Dr PAOLO BARON
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Dr PAOLO BARON
Dr PAOLO BARON MEDICO CHIRURGO PALMANOVA (UDINE) PRESIDENTE ASSOCIAZIONE BELENOS SOCIO FONDATORE DELL’ASSOCAZIONE MEDICINA e COMPLESSITA’ (AMeC ) MEDICO ORIENTATORE PREMIO TERZANI SULLA UMANIZZAZIONE DELLA MEDICINA RADICALI LIBERI E ANTIOSSIDANTI CHE COSA SONO E COME VENGONO PRODOTTI Nel 1956 Denham Harman creò la teoria dei radicali liberi, scorie prodotte dal catabolismo metabolico, secondo la quale con il passare degli anni essi si accumulerebbero svolgendo una potente azione ossidante e quindi causa dell’invecchiamento. I radicali liberi sono prodotti di “scarto” che si formano naturalmente all’interno delle cellule del corpo quando l’ossigeno viene utilizzato nei processi metabolici per produrre energia (ossidazione). Dal punto di vista biochimico, i radicali liberi sono molecole particolarmente instabili in quanto possiedono un solo elettrone anziché due (anione superossido O2-, idrossile OH-, diossido di azoto NO2, ossido nitrico NO-, idrogeno H-, ossigeno O+, ossigeno singoletto O2+, ecc.). Questo li porta a ricercare un equilibrio appropriandosi dell’elettrone delle altre molecole con le quali vengono a contatto, molecole che diventano instabili e che a loro volta ricercano un elettrone e così via, innescando un meccanismo di instabilità a “catena”. Questa serie di reazioni può durare da frazioni di secondo ad alcune ore e può essere ridimensionata o arrestata dalla presenza dei vari agenti antiossidanti. Durante il metabolismo cellulare, per azione degli enzimi citoplasmatici o mitocondriali, come l’enzima superossido dismutasi (SOD, zinco dipendente), i radicali liberi prodotti vengono trasformati in perossido di idrogeno (acqua ossigenata), tossico e dannoso per le strutture cellulari. A sua volta il perossido di idrogeno, grazie all’enzima catalasi (CAT) e glutatione perossidasi (GSAPx, selenio dipendente), viene ridotto in ossigeno e acqua. L’ossigeno e l’acqua possono ora essere escreti dal corpo attraverso l’urina, il sudore e la respirazione. Gli ulteriori radicali liberi presenti possono essere resi meno attivi grazie all’azione degli agenti antiossidanti che, interagendo con l’elettrone mancante, permettono ai sistemi enzimatici della cellula di neutralizzarli. E’ da ricordare che se sono in quantità minima aiutano il sistema immunitario nell'eliminazione dei germi e nella difesa dai batteri. COME AGISCONO SULL’ORGANISMO L’azione distruttiva dei radicali liberi è indirizzata soprattutto sulle cellule, in particolare sui grassi che ne formano le membrane (liperossidazione), sugli zuccheri e sui fosfati, sulle proteine del loro nucleo centrale, specialmente sul DNA (acido desossiribonucleico) dove alterano le informazioni genetiche e sugli enzimi. L’azione continua dei radicali liberi si evidenzia soprattutto nel precoce invecchiamento delle cellule e nell’insorgere di varie patologie, anche severe, e, recentemente, è stato ipotizzato un meccanismo legato allo stress ossidativo anche per spiegare le complicanze del diabete. GLI AGENTI ANTIOSSIDANTI ANTIDOTI DEI RADICALI LIBERI Gli agenti antiossidanti riportano l’equilibrio chimico nei radicali liberi grazie alla possibilità di fornire loro gli elettroni di cui sono privi. L’organismo umano si difende naturalmente dai radicali liberi producendo degli antiossidanti endogeni come la superossido dismutasi, la catalasi e il glutatione. Superata una certa soglia è però necessario integrare la carenza di produzione interna con un apporto/integrazione dall’esterno. I principali sono: • Pigmenti vegetali: polifenoli, bioflavonoidi • Vitamine: vitamina C, vitamina E, betacaroteni (provitamina A) • Micronutrienti ed enzimi: selenio, rame, zinco, glutatione, coenzima Q10, melatonina, acido urico, ecc.). I composti fitochimici sono un insieme estremamente disomogeneo di sostanze accomunati comunque dalle seguenti caratteristiche: • • • • sono peculiari del regno vegetale non sono sintetizzate dall’uomo hanno spesso un’azione protettiva sulla salute umana se assunte a livelli significativi hanno meccanismi di azione complementari e sovrapponibili. Tali sostanze esercitano diverse funzioni biologiche quali l’attività antiossidante, la modulazione degli enzimi detossificanti , la stimolazione del sistema immunitario, la riduzione dell’aggregazione piastrinica, la modulazione del metabolismo ormonale , la riduzione della pressione sanguigna, l’attività antibatterica e antivirale. Polifenoli Nel mondo vegetale i polifenoli sono composti ubiquitari e fondamentali nella fisiologia della pianta,contribuendo alla resistenza nei confronti di microrganismi e insetti, alla pigmentazione e alle caratteristiche organolettiche. È noto infatti che frutta e vegetali necessitano di una molteplicità di composti per preservare la loro integrità dovuta alla continua esposizione a tensioni ambientali, compresi i raggi UV e le alte temperature. Questi fattori stimolano la sintesi di composti protettivi come le antocianine; proprio per la particolare combinazione di calore e luce ne sono ad esempio particolarmente ricchi vegetali e frutta tipici dell’area mediterranea Il termine polifenoli include parecchie classi di composti con una struttura chimica comune: sono derivati del benzene con uno o più gruppi idrossiliciassociati all’anello . Questa struttura consente a tali composti di funzionare attivamente da: scavenger per stabilizzare i radicali liberi, agenti riducenti, chelanti di metalli pro-ossidanti e la formazione di ossigeno singoletto. I polifenoli costituiscono i principi attivi di molte piante medicinali e i meccanismi d’azione responsabili della loro attività farmacologica non sono ancora completamente conosciuti. Generalmente influenzano la qualità, l’accettabilità e la stabilità dell’alimento agendo come aromatizzanti, coloranti e antiossidanti. Si stima che l’assunzione media giornaliera della popolazione occidentale con la dieta sia di circa 1 g. Tuttavia questo dato è influenzato sia dal metodo utilizzato per la loro determinazione sia dalla disponibilità di banche dati attendibili. Suddivisione delle sostanze biologicamente attive presenti negli alimenti di origine vegetale. SOSTANZE FITOCHIMICHE POLIFENOLI FLAVONOIDI > > > > > > ACIDI FENOLICI isoflavoni flavoni flavonoli antocianine flavanoni flavanoli STILBENI LIGNANI FITOESTROGENI GLUCOSILONATI CAROTENOIDI SOSTANZE BIOLOGICAMENTE ATTIVE PRESENTI NEGLI ALIMENTI DI ORIGINE VEGETALE Flavonoidi Costituiscono una categoria di sostanze polifunzionali ad elevata bioattività, che comprende più di 5000 composti. Possiedono proprietà biochimiche di interesse funzionale nel campo nutrizionale e terapeutico; per citare alcuni esempi, rutina, diosmina ed esperidina sono presenti in alcune specialità farmaceutiche; i flavonoidi del ginkgo biloba, biancospino e vite rossa sono invece i componenti principali di molti estratti fitoterapici; la quercetina nel tè, il kaempferolo nei broccoli e cavoli, la mericitina nell’uva e nel mirtillo sono solo alcuni dei numerosi flavonoidi presenti negli alimenti. È stato dimostrato che i flavonoidi hanno un ruolo importante nella cardioprotezione, dal momento che molti studi riportano che diete ricche in flavonoidi riducono il rischio di malattie cardiovascolari. Inoltre, nella neuroprotezione, frutti ricchi di antocianine svolgono un ruolo protettivo contro il declino della funzione cognitiva legata all’invecchiamento e nella chemioprotezione essi aumentano l’attività degli enzimi detossificanti della fase II. Dal punto di vista chimico sono difenilpropani distinti in varie classi a seconda del grado di ossidazione dell’anello eterociclico. Nella Fig.2 vengono rappresentate le strutture chimiche dei principali componenti; il numero e le specifiche posizioni dei gruppi OH o la natura dei gruppi funzionali determinano la funzione dei flavonoidi come agenti antiossidanti, agenti antinfiammatori, agenti citotossici e agenti mutageni in vitro o in vivo, a dimostrazione di come piccole differenze di struttura determinano grandi diversità nelle attività biologiche. La categoria degli isoflavoni ha ricevuto recentemente particolare attenzione per le sue peculiari proprietà; questi composti vengono anche inclusi nel gruppo di sostanze vegetali ad attività estrogenica denominate fitoestrogeni. Fitoestrogeni Sono sostanze ubiquitarie di origine vegetale che hanno proprietà ormonali di tipo estrogenico e sono state identificate in oltre 300 piante delle quali solo poche sono commestibili. Si trovano in concentrazioni elevate nella soia e in quantità inferiori in molti tipi di frutta, verdure e cereali integrali. Negli alimenti di origine vegetale sono presenti i fitoestrogeni precursori delle forme attive che, dopo la loro ingestione, devono essere metabolizzati ed attivati da parte della flora batterica intestinale per essere assorbiti ed essere biologicamente attivi [24]. Oltre agli isoflavoni tra i fitoestrogeni sono compresi altre due categorie di composti: i lignani e i cumestani; i primi costituiscono la principale fonte di fitoestrogeni per la popolazione occidentale. Sono presenti in quasi tutti i cereali (integrali) e in gran parte delle sostanze vegetali, con più alte concentrazioni nei semi di sesamo e di lino. I cumestani invece si formano prevalentemente durante i processi di germinazione. Il c u m e s t r o l o è il principale composto presente nei germogli di fagioli, nei cavoletti di Bruxelles e nei semi di girasole. Isoflavoni Le evidenze epidemiologiche e sperimentali sugli effetti benefici degli isoflavoni si riferiscono soprattutto alle seguenti condizioni:patologie cardiovascolari, ipercolestorolemia, sindrome premestruale, menopausa, osteoporosi e neoplasie [24-34]. La daidzeina e la genisteina sono i composti più attivi e sono particolarmente rappresentati nella soia e in tutti i suoi derivati quali farina, salse, olio, latte e formaggio. Si trovano anche in altre leguminose quali lenticchie, fagioli, piselli, fave, ceci e nei cereali integrali come grano, riso, orzo, segale e avena; nella Tab. 2 viene riportato il contenuto di isoflavoni totali in alcuni alimenti e il loro apporto con la dieta. La genisteina mostra un’attività 5-6 volte maggiore della daidzeina, ma quest’ultima è il principale isoflavone introdotto con la dieta; entrambi esistono principalmente come beta-glucosidi che vengono rapidamente assorbiti previa idrolisi nel tratto gastrointestinale nei corrispondenti agliconi. Nell’intestino essi subiscono ad opera della microflora una biotrasformazione in numerosi metaboliti, ad esempio la daidzeina è ridotta a diidrodaidzeina che può essere metabolizzata ulteriormente a odesmetilangolesina e/o ad equolo, un isoflavone . Flavonoli: es. quercetina > cipolla, mirtillo, vino rosso, molti frutti e vegetali Flavanoli es. epicatechina > vino rosso, tè verde come procianidina nelle mele e nel cioccolato Antocianine : es. claridina > maggiori costituenti delle bacche dei frutti rosa (es lamponi) Flavanoni : es. esperidina > limone e arancia Suddivisione dei flavonoidi in classi e relativa indicazione delle sostanze più rappresentative Classe Sostanza Alimento Isoflavoni Genisteina Daidzeina Soia Soia Flavoni Rutina Luteolina Crisina Apigenina Esperedina Tangeretina Cipolla, mela, uva, broccoli e tè Limone, olive e sedano Buccia della frutta Sedano e prezzemolo Arance Agrumi Flavonoli Antocianine Miricetina Kemferolo Enina Cianidina Delfinidina Tè, cipolle, broccoli, fagioli, cereali, mele e uva Uva Indivia, broccoli e tè Uva nera e vino rosso Uva, lamponi e fragole Melanzane Flavanoli Catechine Mele, tè, vino e cioccolata Epicatechina Uva nera e vino rosso Epigallocatechine Mele, tè, vino e cioccolata Naringinina Taxifolina Buccia degli agrumi Agrumi Flavanoni Quercetina È stata riscontrata una variabilità individuale considerevole nel tipo di risposta metabolica all’intervento dietetico con soia o daidzeina.Tale variabilità è da correlarsi alla capacità individuale di conversione in equolo; è stato riscontrato che la conversione della daidzeina ad equolo avviene solo nel 35% della popolazione. L’entità della trasformazione è legata al tipo di microflora, al tempo di transito intestinale e al pH, fattori che possono essere influenzati dalla dieta, dai farmaci assunti, da malattie intestinali e da interventi chirurgici. E’ ormai evidente che esistono due distinti gruppi di persone e che i soggetti “batteriotipi”, per la loro capacità di produrre equolo, forniscono la chiave per comprendere l’efficacia delle diete a base di proteine di soia nel trattamento o nella prevenzione delle patologie ormono-dipendenti. Il non aver distinto i soggetti produttori di equolo da quelli non produttori potrebbe spiegare in modo plausibile la variabilità dei dati ottenuti in studi clinici sui benefici salutistici della soia [37]. Comunque dai risultati di alcuni studi su donne in premenopausa si evince che gli effetti fisiologici non dipendono esclusivamente dalla conversione dell’aglicone ad equolo, ma suggeriscono che altri metaboliti non identificati sono anche biologicamente attivi. Rimane controverso l’utilizzo degli isoflavoni nella prevenzione dei tumori ormoni-dipendenti o come alternativa “naturale” alla terapia ormonale classica durante la menopausa. Sono inoltre anche carenti dati sugli effetti endocrini della daidzeina e genisteina della soia nell’infanzia. La sicurezza degli isoflavoni negli infant formula a base di soia è stata studiata recentemente in relazione ai possibili effetti ormonali, ad una eventuale riduzione della fertilità e all’incremento delle disfunzione sessuali, ma sono necessari comunque ulteriori studi in proposito [38, 39]. E’ stata anche ipotizzato un aumento di tumori al seno e all’apparato riproduttivo in relazione ad una elevata assunzione di isoflavoni. Glucosinolati I glucosinolati sono un gruppo di sostanze fitochimiche che comprendono una miscela di più di 130 differenti composti largamente distribuiti soprattutto nella famiglia delle Crocifere (B r a s s i c a c a e come cavolfiori, cavoletti di Bruxells, broccoli). Negli ultimi anni sono stati oggetto di speciale interesse sia per gli effetti fisiologici che esercitano sia per la potenziale attività come p l a n t food protection agent ( P F PA). Da un punto di vista chimico sono costituiti da un glicone comune, caratterizzato da un tioglucosio e da una ossima sulfonata, e da un glicone derivato da aminoacidi, in particolare metionina, fenilalanina, tirosina e triptofano. In seguito alla rottura del tessuto i glucosinolati, contenuti nella cellula, sono rapidamente idrolizzati da mirosinasi (tioglucosidasi) a intermediari instabili che si riarrangiano spontaneamente in isotiocianati, tiocianati o nitrili. Questi prodotti di idrolisi sembra svolgano una funzione nei meccanismi di difesa delle piante contro erbivori, parassiti e batteri patogeni e sicuramente contribuiscono all’aroma. L’interesse per i glucosinolati è dovuto alla correlazione riscontrata in recenti studi fra consumo di Brassicacae e ridotto rischio di cancro. Essi da soli esibiscono bassa bioattività, ma la protezione da carcinogenesi e dalla progressione dei tumori appare essere correlata ad una serie di prodotti di degradazione, volatili e non, ottenuti da sistemi enzimatici in particolare dalle mirosinasi esogene. Gli isotiocianati derivati da glucosinolati aromatici e alifatici hanno mostrato in modelli animali una attività chemioprotettiva, in quanto agenti bloccanti la carcinogenesi chimica. In particolare il meccanismo di azione si esplica attraverso una induzione nella fase II degli enzimi detossicanti, quale chinone riduttasi, NADPH-riduttasi, glutationesulfotrasferasieglucoriniltrasferasi,einibizionedeglienzimi della fase I che attivano la carcinogenesi. Biodisponibilità Si intende con questo termine la velocità e l’entità con la quale una sostanza attiva viene assorbita e diventa disponibile nel sito di azione. La determinazione del composto attivo nel sito di azione non è generalmente possibile, ma poiché esistono relazioni predeterminate fra la concentrazione nel sito d’azione e nel circolo sistemico, la biodisponibilità può essere intesa come disponibilità sistemica ottenuta misurando la concentrazione nel circolo sanguigno per un tempo determinato dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità può essere influenzata da fattori intrinseci all’alimento e all’organismo umano quali l’efficienza del processo digestivo, la composizione della microflora intestinale, l’assorbimento intestinale e il metabolismo postassorbitivo durante il quale si possono formare degli analoghi con attività biologica diversa dai composti di partenza. La letteratura recente è particolarmente ricca di studi meccanicistici concernenti l’assorbimento e il metabolismo, soprattutto dei polifenoli, dal momento che essi appartengono alla categoria di composti più rappresentativa comprendente un gran numero di sostanze fitochimiche biologicamente attive. I polifenoli generalmente sono poco assorbiti, largamente metabolizzati e rapidamente eliminati; il loro metabolismo avviene attraverso un pathway comune. La maggior parte dei composti è Presente negli alimenti come esteri, glucosidi o polimeri che non possono essere assorbiti nella loro forma originaria, ma devono essere idrolizzati dagli enzimi intestinali e/o dalla microflora del colon. Questa microflora possiede una grande capacità di deglicosilazione che avviene molto rapidamente. L’ assorbimento a livello gastrico è invece limitato sia per la ridotta area di scambio, confrontata con quella dell’intestino, sia per la resistenza all’idrolisi dovuta al pH e agli enzimi gastrici. Quando è coinvolta la flora intestinale l’efficienza dell’assorbimento è spesso ridotta in quanto la flora può degradare anche gli agliconi e produrre acidi aromatici semplici. Ha inoltre in questa fase una funzione importante anche lo stato fisiologico dell’organismo quando ad esempio vengono assunti farmaci. L’aglicone libero può passare nella cellula epiteliale passivamente o per diffusione facilitata; comunque, la forma glucosidica può essere trasportata anche intatta all’interno della cellula attraverso un c a rr i e r e poi essere idrolizzata dalle beta-glucosidasi presente nel citosol. Nelle cellule dell’intestino tenue avviene la coniugazione glucoronide e in minor misura a forme solfate metilate; le antocianine rappresentano una eccezione perché è stata riscontrata la presenza nel plasma e nelle urine della forma glicosilata immodificata, fatto che implicherebbe il coinvolgimento di recettori di trasporto. Alcuni flavonoidi, come ad esempio la rutina, non vengono deglicosilati e raggiungono l’ileo terminale e l’intestino crasso. Gli isoflavoni invece vengono assorbiti nel colon perché genisteina e daidzeina sono relativamente resistenti alla degradazione, anche se la daidzeina in alcuni individui viene convertita dagli enzimi batterici in equolo. La quercitina è rapidamente idrolizzata dalla flora del colon in composti fenolici a basso peso molecolare pertanto viene assorbita meno efficientemente rispetto all’intestino tenue; in uno studio dove venivano utilizzati soggetti ileostomizzati si è riscontrato un assorbimento della quercitina aglicone, somministrata oralmente, pari al 24%. Nel fegato i flavonoidi coniugati vengono deglucoronidati dalle beta-glucoronidasi e poi solfate, mentre i glucuronidi intatti sono metilati; invece gli agliconi che raggiungono il fegato come tali vengono ivi coniugati. I coniugati sono secreti via biliare nel duodeno dove sono soggetti all’azione degli enzimi batterici betaglucoridasi e poi riassorbiti (circolo enteropatico). Tra le varie e innumerevoli sostanze a disposizione sicuramente quelle che possiedono una maggiore ed ampia attività sono il thè verde, il resveratrolo, la curcuma e la curcumina. Vediamole ora in particolare. Camellia Sinensis Le foglie di Tè verde sono conosciute da almeno 4000 anni come portatrici di salute . Il thé verde si ricava dai germogli delle foglie e dalle foglie giovani della pianta conosciuta come "camellia sinensis".Le sue origini si perdono nel tempo; in Cina si narra che l'imperatore Shen Nung fu il primo bevitore di té verso il 2700 a.C., mettendo le foglie della pianta dentro una brocca di acqua bollente dando così inizio a questa usanza . Dal secondo secolo d.C. alcuni testi medici cinesi riportano i benefici ottenibili dal thé, mentre un monaco giapponese, Eisai, nel 1211 d.C. scrisse un libro intitolato "mantenere la salute bevendo thé" dove scrisse:" Il thé è una medicina miracolosa per mantenere la salute, ha lo straordinario potere di prolungare la vita." Nel sedicesimo secolo, gli esploratori europei che per primi provarono il té dichiararono di averlo usato per combattere febbre, mal di testa, dolori articolari e mal di stomaco. Che si creda oppure no a queste storie, dobbiamo sapere che le foglie di questa pianta sono utilizzate da almeno 4000 anni e che sono sempre state conosciute come portatrici di salute. Tecnicamente, per esser chiamato thé, il prodotto deve essere ricavato dalle foglie della"camellia sinensis", la sempreverde pianta del thé. Ci sono solo tre tipi di thé: nero, oolong e verde, così classificati secondo il metodo di lavorazione. Essi differiscono dalla durata della fermentazione delle foglie: quello nero viene essicato e fermentato, l'oolong parzialmente fermentato, mentre quello verde viene solamente lavato e riscaldato per prevenire la fermentazione. I vari nomi con i quali di solito è identificato si riferiscono alla regione dove cresce la pianta (Ceylon, Darjeeling, Souchong, ecc), comunque tutti i tipi provengono dalla camellia sinensis. Thè verde e cancro. Uno dei più interessanti sviluppi della ricerca degli ultimi anni è stato lo scoprire le straordinarie proprietà di anti-invecchiamento e anti-cancro del té verde. Si è riscontrato che i paesi con alto consumo (principalmente Cina e Giappone) hanno una bassa percentuale di ammalati di cancro. In Giappone, le donne che insegnano la cerimonia del té (perciò assumono molto più té rispetto la media), sono note per la loro longevità; casi di morte per cancro in questo gruppo sono molto rari.Le pecentuali di cancro al seno, colon, pelle, pancreas, esofago e stomaco sono estremamente basse fra i bevitori di té verde. Nello stesso modo, è stato notato che i fumatori giapponesi che consumano té verde sembrano godere di una protezione contro il cancro al polmone. Difatti, nel mondo industrializzato i giapponesi hanno sia il più alto tasso di fumatori che quello più basso di cancro al polmone. Ricerche in vitro e su animali hanno indicato che può essere efficace anche contro una più ampia varietà di tumori, inclusi leucemia e glioma. Ciò è dovuto al potere dei suoi componenti che includono carotenoidi, clorofilla, polisaccaridi, grassi, vitamina C ed E, manganese, potassio e zinco. Comunque, gli esperti sono d'accordo che c'è un tipo di costituenti in particolare che fornisce i maggiori benefìci per la salute: essi sono i polifenoli. Questi sono delle catechine con potenti proprietà antiossidanti. Sono un sottogruppo dei flavonoidi, composti fitoestrogeni che possiamo trovare in molti vegetali, frutta, thé, caffé, cioccolato e vino rosso.Tutti i tre tipi di thé contegono polifenoli; nel té verde l'ossidazione delle catechine è minima, così da lasciare inalterate le proprietà antiossidanti, mentre la fermentazione necessaria alla produzione degli altri tipi di thé riduce il contenuto di catechine perdendo specialmente quelle più fortemente bioattive: le epigallocatechine -gallato (EGCG). Le EGCG sono indicate dagli esperti come le più importanti per la prevenzione dei tumori. Esse hanno anche dimostrato di avere un potere antiossidante 20 volte più forte della vitamina E nel proteggere i lipidi del cervello, che sono molto sensibili agli stress ossidativi (Chem Pharm, Bulletin 38-1990). Recentemente uno studio eseguito al Karolinska Institute di Stoccolma, un gruppo di ricercatori diretto dal dr. Yihai Cao ha scoperto che il té verde può bloccare l'angiogenesi -lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni che servono ai tumori per crescere e formare metastasi.Il dr. Cao ha sottolineato comunque che può essere necessario un forte consumo di té per molto tempo per ottenere quei benefìci. Un altro studio (University of Shizuoka, Giappone) ha dimostrato che il thé verde può prevenire la formazione di metastasi. Le cellule del cancro secernono un particolare enzima per penetrare e colonizzare vari tessuti dell'organismo. E' il processo di metastasi che è letale, non il tumore principale. Quindi, trovare sostanze che impediscano la metastasi è di primaria importanza per sconfiggere il cancro. Questo studio ha trovato che le EGCG inibiscono la secrezione dell'enzima che provoca la metastasi da parte delle cellule tumorali, così bloccando la loro capacità di invadere altri tessuti. Risultati simili sono stati presentati al 38.mo congresso dell' American Society for Cell Biology a San Francisco da un gruppo di ricercatori della Purdue University. Le loro scoperte hanno indicato che bere quattro o più tazze di té verde al giorno potrebbero fornire sufficienti composti attivi per rallentare o prevenire la crescita delle cellule tumorali.Forse il risultato più sorprendente delle recenti ricerche è stata la scoperta che il té verde può proteggere contro i tumori della pelle (melanomi).In uno studio un gruppo di ricercatori ha scoperto che bere té verde può inibire la formazione di tumori associati all'esposizione a raggi solari UVB.In alcuni casi con tumori già formati dovuti agli UVB, la sua assunzione ha rallentato la loro crescita e in qualche caso ne ha ridotto le dimensioni. In un ulteriore studio i ricercatori hanno applicato i componenti del thé direttamente sulla pelle e quindi l'hanno esposta ai raggi UVB.La pelle protetta ha sofferto meno danni rispetto a quella non protetta. Alcuni produttori di creme solari hanno così cominciato a usare il thé verde nei loro prodotti. Altri studi eseguiti principalmente in Giappone e Stati Uniti hanno dimostrato le sue proprietà anche con altri tipi di tumore, quali leucemia (inibizione della proliferazione delle cellule tumorali), cancro al seno, all'ovaio, allo stomaco, al fegato, alla prostata, all'esofago, ecc. Uno di questi studi all'università di Shizuoka ha scoperto che il té verde può lavorare in sinergia con i farmaci chemioterapici, aumentandone l'efficacia e può proteggere le cellule dai danni provocati dall'esposizione a radiazioni. Le scoperte più recenti. Le più interessanti scoperte sono indirizzate al trattamento e prevenzione dell'artrite reumatoide, ma forse la più eccitante è quella che ha riportato uno studio eseguito dal Cancer Chemotherapy Center a Tokyo in Giappone e che dimostra che il thé verde va molto oltre al suo semplice, ma comunque forte potere antiossidante. Se gli studi saranno confermati, catapulteranno di diritto questa antica bevanda al centro della scienza del 21.mo secolo. E' stato dimostrato che le EGCG inibiscono fortemente e direttamente la telomerasi. Telomerasi è l'enzima che rende "immortali" le cellule tumorali mantenendone la parte finale dei loro cromosomi (telomeri). La capacità delle cellule tumorali di mantenere i loro telomeri nel DNA, può essere il segreto della loro "immortalità". Di conseguenza, riuscire a eliminare i telomeri così da provocare la morte della cellula tumorale, potrebbe essere una delle strade per sconfiggere questa malattia. Il primo inibitore naturale della telomerasi ad essere stato scoperto sono appunto le EGCG del thé verde. Malattie cardiovascolari. Le malattie cardiovascolari sono associate a diversi fattori di rischio. Sorprendentemente sembra che il thé verde attenui molti di questi rischi. Riduce i livelli di colesterolo LDL e di trigliceridi. Il potente effetto antiossidante del thé verde inibisce l'ossidazione del colesterolo LDL nelle arterie, causa principale nella formazione dell'arteriosclerosi. La formazione di coaguli di sangue (trombosi) è la causa principale di infarti e colpi apoplettici, il thé verde ha dimostrato di inibire la formazione di questi grumi con la stessa efficacia dell'aspirina. Può inoltre aumentare i livelli di HDL, il colesterolo buono, che aiuta a rimuovere le placche dell'arteriosclerosi dalle pareti delle arterie. Pressione sanguigna. Una delle cause della pressione alta è la perdita di elasticità delle arterie. Il thé verde è ipotensivo, abbassando la pressione sanguigna. Zuccheri nel sangue. Quando si assumono amidi con l'alimentazione, l'enzima amilasi è necessario per trasformarli in zuccheri semplici che possono essere assorbiti nel sangue. Da studi eseguiti: i polifenoli del thé verde inibiscono l' attività dell'amilasi dell'87%; estratti di thé verde riducono il normale aumento di glucosio e di insulina quando si ingeriscono 50 grammi di amidi.Alti livelli di glucosio e di insulina nel sangue predispongono a diabete e malattie cardiovascolri e sono associati con un'accelerazione dell'invecchiamento. Per molte persone, gli zuccheri sono i maggiori responsabili di accumulo di grassi. Uno studio su animali ha mostrato una riduzione di grassi nel corpo conseguenza di integrazioni con lecatechine del thé verde. Meccanismo d’azione Attività lipolitica, dovuta alle basi xantiniche, capaci di inibire la fosfodiesterasi con un aumento dell’AMPc intracellulare, responsabile dell’attivazione della lipasi intracellulare, e ai flavonoidi, in grado di inibire la catecol O-metiltranferasi (COMT), potenziando così l’attività delle catecolamine. Si ha così un consumo di lipidi (effetto dimagrante, accentuato dalle catechine che aumentano la termogenesi, il corpo produce più calore, quindi “brucia” più “grassi”). Azione ipocolesterolemizzante dovuta alle saponine, che si legano al colesterolo esogeno, bloccandone l’ingresso nel torrente ematico, le catechine inibiscono la perossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL), (Studio condotto dal Medical College of Calcutta). Azione antiipertensiva, le catechine inibiscono l’attività dell’ACE, Angiotensin Converting Enzyme, che interviene nella conversione dell’Angiotensina I (forma inattiva) in Angiotensina II, attiva, che ha un’azione vasocostrittiva sui vasi arteriosi. Azione antiaggregante piastrinica, svolta dalle catechine. Azione broncodilatatoria, basi xantiniche, a livello dei bronchioli polmonari. Effetto venocostrittivo, flavonoidi, con diminuzione della permeabilità venosa. Mantenimento della densità ossea, (specie nelle donne anziane) flavonoidi, attraverso un’azione estrogeno simile (studio scientifico condotto dall’University of Western Australia di Perth, pubblicato sull’American J.of Clinical Nutrition). Aumento della diuresi, per le basi xantiniche. Azione antiinfiammatoria, i polifenoli bloccano la migrazione dei neutrofili e la risposta infiammatoria. Azione anticarie dentale, svolta dalle catechine, che hanno potere battericida diretto contro lo streptococco mutans, impediscono l’adesione batterica ai denti, inibiscono la glucosil-transferasi, limitano la biosintesi del lucano “appiccicoso”, inibiscono le amilasi umane e batteriche. Azione antiossidante, rallentano o prevengono l’ossidazione di molecole. L’ossidazione è una reazione chimica che trasferisce elettroni da una sostanza ad un ossidante, si producono radicali liberi, responsabili dell’innesco di una reazione a catena che danneggia le cellule. Gli antiossidanti terminano le reazioni a catena, intervenendo sui radicali intermedi o inibendo altre reazioni di ossidazione, facendo ossidare se stessi. Spesso gli antiossidanti sono agenti riducenti (formano ioni positivi) come i polifenoli. Tra questi i gallati di epicatecolo e di epigallocatecolo (EGCG) si comportano come disattivatori di numerosi mutageni chimici: • per interazione col citocromo P-450 microsomiale epatico (responsabile dell’attivazione dei precarcinogeni); • reagendo direttamente con mutageni, formando addotti atossici, facilmente eliminabili, con agenti cancerogeni, (nitrosammine, idrocarburi policiclici, aflatossine); • potenziando l’attività dei sistemi antiossidanti di difesa dell’organismo (glutatione perossidasi e catalasi). Azione anticarcinogenica • EGCG blocca l’angiogenesi, fondamentale per lo sviluppo tumorale. • Interagendo con le proteasi, enzimi deputati alla distruzione delle proteine, i gallati controllano le cellule cancerose, perché alcune di queste in fase metastatica, producono proteasi. Bloccano, inoltre, la distruzione di proteine fondamentali per il Sistema Nervoso Centrale. • Inibisce la crescita delle cellule tumorali, L’EGCG si lega all’enzima DHFR (diidrofolato reduttasi), noto target per i farmaci anti cancro, coinvolto anche nelle anomalie congenite e impedisce alle cellule tumorali di produrre DNA (Studio condotto dall’Università di Murcia, Spagna in collaborazione con John Innes Centre of Norwich, Gran Bretagna) • Uno studio italiano condotto su 62 maschi, con lesioni pre-maligne alla prostata, ha dimostrato che estratti di the verde, assunti quotidianamente sono efficaci fino al 90% nel prevenire il cancro alla prostata; inoltre una ricerca policentrica, effettuata dalle Università di Modena, Parma, Reggio Emilia, coordinata dal Prof. Saverio Bettuzzi ha identificato il possibile target di azione dell’EGCG, il gene della clusterina, che induce il suicidio cellulare (apoptosi). Le catechine riducono la secrezione di testosterone, l’estradiolo abbassa il rischio di sviluppare il cancro della prostata, della mammella e dell’utero. Tra le indicazioni all’utilizzo del the’ verde vi sono: • Prevenzione e cura, in associazione i a terapie farmacologiche, radioterapiche e Chirurgiche, in alcune patologie tumorali e loro metastasi. • Prevenzione di aterosclerosi vascolare, specie a livello aortico. • Stati infiammatori. • Stress ossidativi, base patogenetica di molte malattie degenerative e neurodegenerative , complicanze della malattia diabetica, osteoatrosi, malattie cardiovascolari. Resveratrolo Il resveratrolo (3,5,4’-triidrossistilbene) è un fenolo, non flavonoide, presente nella buccia dell’acino d’uva, nel vino, in alcune bacche e semi oleosi (arachidi) ed in particolari piante. In Asia si utilizza la pianta Polygonum cuspidatum, ricca in resveratrolo per la cura di patologie epatiche e cardiache. La concentrazione di resveratrolo presente nel vino, dipende dalla pianta di vite, dalla sede geografica di coltivazione e dal tempo di fermentazione, il contenuto di resveratrolo è maggiore nel vino rosso che in quello bianco. Meccanismo d’azione Azione cardioprotettiva. Per le proprietà antiossidante ed antiaggregantepiastrinica, che si esplica attraverso l’inibizione della sintesi degli eicosanoidi e la modulazione della sintesi dell’acido arachidonico. Azione ipocolesterolemizzante e ipolipidemizzante. Il resveratrolo protegge le LDL, (trasportatrici del colesterolo verso le cellule) dall’ossidazione, riduce la concentrazione di colesterolo, dei trigliceridi e delle lipoproteine VLDL, che hanno un ruolo nell’insorgenza dell’aterosclerosi. Attività ormono-simile. Il resveratrolo ha una struttura chimica simile al dietilstilbestrolo, estrogeno sintetico, ciò spiega la sua azione ormonosimile, in grado di legarsi competitivamente ai recettori per gli estrogeni. Poiché l’azione degli estrogeni influisce sui livelli di colesterolo e sul flusso sanguigno, alcuni studiosi ritengono che l’azione del resveratrolo sulla prevenzione di malattie cardio-vascolari sia legata anche a tale meccanismo d’azione alternativo. Azione ipotensiva. Mediata dall’ossido nitrico (fattore di rilascio endotelioderivato EDRF), che agisce sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni, provocando vasodilatazione, con conseguente aumento del flusso ematico e funzione omeostatica. Attività antitumorale. Il resveratrolo ha un’azione preventiva grazie alle proprietà antiossidanti, antimutagene ed antiinfiammatorie. Inibisce la tirosinchinasi, enzima coinvolto nella trasduzione del segnale nel citoplasma delle cellule coinvolte nella regolazione della mitogenesi. Un gruppo di scienziati dell’Health System, Univ. della Virginia, ha scoperto che il resveratrolo inibisce l’azione della proteina: fattore kB nucleare (NF-kB), questa si trova nel nucleo ed attiva i geni responsabili della sopravvivenza delle cellule tumorali. Mayo, Prof. di Biochimica molecolare, Univ. della Virginia, ha dimostrato che le cellule del cancro trattate con resveratrolo muoino perché diventano sensibili a un composto “il fattore alfa” della necrosi del tumore (TNFa). Secondo le ricerche il resveratrolo inizierebbe nella molecola NF-kB una reazione che porterebbe le cellule del cancro all’autodistruzione per apoptosi o morte cellulare programmata (Pcd, Programmed cell death). Attività antinfiammatoria. Esplicata attraverso l’inibizione della cicloossigenasi e dell’idroperossidasi. Azione immunostimolante. Mediata dalla interleuchina II e dalla produzione di anticorpi da parte dei linfociti. Azione antivirale. In un studio italiano diretto dal prof. Garaci, presidente dell’Ist. Superiore di Sanità e Ordinario di Microbiologia, Univ. Tor Vergata e dalla dr.ssa Palmara, cattedra di Microbiologia, Univ. La Sapienza di Roma, pubblicato sul Journal of Infectious Disease, si è valutata la capacità del resveratrolo di inibire la replicazione virale del virus influenzale A umano. In vitro il resveratrolo blocca la proteinchinasi, enzima che regola il meccanismo di crescita e di replicazione virale. In vivo il resveratrolo ha ridotto la carica virale nei topi trattati rispetto ai placebo. Carlo Grassi, Professore di Malattie Respiratorie, Univ. di Pavia, afferma che il resveratrolo è un antivirale efficace in diverse forme d’influenza, herpes virus, influenza aviaria e non solo contro un unico ceppo virale. Il resveratrolo agisce potenziando il sistema immunitario e non sul virus singolo. Azione anti-invecchiamento. In vitro su colture di fibroblasti del derma, il resveratrolo stimola la proliferazione cellulare, la produzione di collagene, inibisce l’azione delle proteasi, responsabili della degradazione della matrice collagenica e cattura efficacemente e selettivamente le radiazioni UV-B. Al pari di una dieta ipocalorica che, come si sa, aumenta il tempo di sopravvivenza anche del 30% compresi i mammiferi, il resveratrolo è in grado di stimolare l’attività di un enzima chiamato SIR2. La somministrazione di resveratrolo in vitro aumenta l’attività delle SIR2, in assenza di restrizione calorica, ed estende la durata della replicazione enzimatica del lievito Saccharomyces cerevisiae fino al 70% e, sperimentazioni effettuate sul Nothobranchius furieri, un pesciolino africano la cui vita dura circa dodici giorni, dimostra come un trattamento con resveratrolo riesca quasi a raddoppiare la loro sopravvivenza inibendo ritardando nel contempo l’insorgenza delle disfunzioni correlate all’età in questo pesce. Ancora Il Resveratrolo migliora la salute e la sopravvivenza di ratti in dieta ipercalorica Indicazioni • Per contrastare il processo dell’invecchiamento. • Trattamento preventivo di patologie cardio-vascolari. • Prevenzione di neoplasie. • Ipertensione arteriosa. • Ipercolesterolemia, iperlipemia. • Stati infiammatori-infettivi virali. Radice di Curcuma longa Recentemente la Curcuma Longa è diventata popolare come spezia in Occidente, mentre in India questa radice gialla ha sempre avuto un posto d’onore per le proprietà alimentari-salutistiche. È considerata simbolo di prosperità e rimedio depurativo per tutto il corpo. Insieme allo zenzero e al cardamomo è ingrediente fondamentale del curry, è anche chiamata zafferano delle Indie. La Curcuma è una pianta erbacea perenne, della famiglia delle Zinziberacee, con grandi foglie simili a quelle del giglio, coltivata in Oriente ed in Africa, insieme alle altre due specie simili (Giava e Zedoaria). Dalle radici tuberiformi, di colore arancione, si ottiene la polvere, nota per le proprietà digestive, stimolanti ed epatoprotettive, diuretiche. Si riteneva un tempo che avesse proprietà coleretiche e colagoghe, spasmolitiche delle vie biliari. Attualmente si sono scoperte anche proprietà antiflogistiche, epatoprotettive, antiossidanti, azione antispasmodica sulla muscolatura liscia del tubo digerente, antimicrobiche indirette, per azione stimolante il sistema immunitario. La parte utilizzata a scopo medicinale è il rizoma o radice e contiene: • 4-14% di un olio volatile giallo-arancio composto da turmelone, atlantone e zenzerone; • 0.3-5.4% di curcumina; • 30% di zuccheri; • resine composte da circa 200 varietà di sesquiterpeni; • proteine; • vitamine; • minerali. Meccanismo d’azione Azione antiinfiammatoria. • inibizione della sintesi dei leucotrieni; • inibizione dell’aggregazione piastrinica; • promozione della fibrinolisi; • inibizione della risposta dei neutrofili all’infiammazione; • stabilizzazione della membrana dei lisosomi; • stimolazione dei corticosteroidi surrenalici; • incremento dell’emivita del cortisolo endogeno; • sensibilizzazione dei recettori del cortisolo. Effetti cardiovascolari. • riduzione della colesterolemia; • inibizione dell’aggregabilità piastrinica, per un incremento della prostaciclina e inibizione dei trombossani; • interferenza nell’assorbimento intestinale di colesterolo; • stimolazione del colesterolo -7α- reduttasi epatica, con aumento della conversione del colesterolo in acidi biliari; • protezione delle pareti artero-venose per azione dell’olio volatile contenente turmelone, terpenoidi, sesquiterpeni, zenzerone che agiscono come potenti bioflavonoidi. L’olio volatile è costituito essenzialmente da terpenoidi ed ha 15 atomi di carbonio, risulta molto insaturo e si pensa che possa incrementare la sintesi di olii altamente insaturi simili a quelli dell’olio di pesce, ciò giustificherebbe ulteriormente l’azione antiaggregante piastrinica. Azione epatica. • Epatoprotezione verso fattori tossici come il tetracloruro di carbonio e galattosamina; • azione colagoga-coleretica; • normalizzazione degli enzimi epatici nelle epatiti croniche attive. la Azione antiossidante. Molto più efficace delle vitamine C ed E. L’azione si esplica a livello del DNA. Azione antitumorale. In tutte le fasi della cancerogenesi; la radice di curcuma è efficace specie verso i cancerogeni chimici e riduce i mutageni urinari. Può essere associata a farmaci di sintesi in quanto non ha dimostrato interferenze farmacologiche. Uno studio pubblicato da Yang et al. rivela come la curcumina possa disaggregare la beta-amiloide, la curcumina non solo si lega a betaamiloide e ne previene l’aggregazione, ma è in grado di marcare le placche amiloidee in sezioni cerebrali di pazienti Alzheimer e topi TG2576 (topi transgenici usati come modello della malattia di Alzheimer). In vivo la curcumina iniettata in un topo TG anziano, attraversa la barriera emato-encefalica e si lega alle placche. Gli autori sono anche riusciti a dimostrare che i topi transgenici, con avanzata accumulazione amiloidea, se alimentati con curcumina, presentano riduzione dei livelli di amiloide e delle placche. Uno studio condotto dal prof. Tze-Pin Ng et al. dell’Università di Singapore, sottoponendo a un test per le funzioni cognitive un migliaio di asiatici di età compresa tra i 60 e i 93 anni, non ancora colpiti da Alzheimer, ha evidenziato che i soggetti che consumavano piatti a base di curry in modo regolare o occasionale davano risultati nettamente migliori, rispetto a chi ne faceva uso raramente o mai. Ciò, ipotizzano gli scienziati, è da ricondurre all’azione anti-ossidante della curcuma ingerita anche saltuariamente. Curcumina È una sostanza fenolica naturale (diferuloilmetano) contenuta nel rizoma della pianta di Curcuma longa. La Curcuma è una pianta erbacea perenne, che vive nei climi tropicali, originaria dell’Asia meridionale. La curcumina è stabile nello stomaco e nell’intestino tenue, la sua elevata lipofilia le permette un rapido assorbimento gastro-intestinale per diffusione passiva, viene escreta sia per via fecale che urinaria. I principi metabolici della curcumina sono bioattivi. Meccanismo d’azione Attività antinfiammatoria. • Modulazione del metabolismo dell’acido arachidonico, la curcumina inibisce l’attività dell’enzima ciclossigenasi e perossidasi che dà origine alla Prostaglandina H2 (PGH2), trasformata in altre sostanze coinvolte nelle infiammazioni. • Attivazione di enzimi responsabili della detossificazione di prodotti elettrofili della perossidazione lipidica (glutatione tranferasi e glutatione per ossidasi). • Azione antiproliferativa e apoptotica (morte cellulare programmata) sulle cellule muscolari lisce delle arterie, attraverso l’inibizione della proteintirosinkinasi e proteinkinasi C. • Inibizione dell’incorporazione dell’acido arachidonico nelle membrane lipidiche, evitando la liberazione di eicosanoidi, mediatori di infiammazione (PGE2, leucotrieno B4 e C4) e di enzimi idrolitici (collagenasi, elastasi, ialuronidasi) prodotti dai macrofagi. • Inibizione della produzione del fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa) secreto da macrofagi e monociti umani. (Chan 1995). • Inibizione della fosfolipasi D. Azione immunomodulante. Inibizione della produzione dell’interleuchina-12 dei macrofagi. Azione ipolipemizzante. • Stimolazione dell’enzima colesterolo -7α- idrossilasi colesterolo negli acidi biliari. • Riduzione della perossidazione lipidica plasmatica. con escrezione di Azione antiossidante, Verso gli acidi grassi polinsaturi, inibendo la lipossigenasi 1, riduce la perossidazione lipidica, blocca il radicale anione superossido (O2), il radicale idrossile (OH), l’ossigeno singolo, il biossido nitrico (NO2) ed incrementa gli acidi grassi essenziali. Azione anti carcinogenica. Attualmente solo a livello sperimentale in vitro e in vivo. La curcumina ha attività antiproliferativa, antitumorale e anticancerosa. Attività antiproliferativa su colture di cellule tumorali mammarie e polmonari, indotte da agenti estrogenici, come pesticidi chimici. Prevenzione tumorale per un’azione apoptotica sulle cellule tumorali, in cancri del colon e della mammella in ratti. Protezione da metastasi intestinali in melanomi indotti in ratti. Protezione del danno cromosomico prodotto da radiazioni in cellule del midollo spinale e inibizione della mutagenesi da radiazioni UV. La Curcumina attiva i geni difensivi e protegge i ossidative neuroni contro lo stress Indicazioni • Stati infiammatori, specie osteo-articolari. • Stress ossidativi e stati patologici conseguenti. • Epatopatie. • Patologie tumorali, in associazione a terapie di sintesi. • Prevenzione di affezioni cardio-vascolari. • Stati infettivi ed allergici (per azione indiretta immuno modulante). Non somministrare la Curcuma durante la gravidanza, l’allattamento e ai bambini. Interazioni medicamentose Non associare la curcuma: • ad una terapia antiaggregante ed anticoagulante; • a trattamento con farmaci ipocolesterolemizzanti; • farmaci antiinfiammatori non steroidei. Negli animali, la curcuma riduce la glicemia, pertanto potrebbe aumentare l’efficacia dei medicamenti per il diabete. Tossicità: Non nota Da quanto esposto risulta che ciascuna delle sostanze prese in esame e, a maggior ragione la possibilità di averle a disposizione tutte insieme in una originale composizione dal nome OXYCURMA, , ci permette di poter prevenire e trattare un gran numero di malattie ma, in specie, le malattie conseguenti allo stress ossidativi e quindi di prevenire la degenerazione tessutale e quindi l’invecchiamento, oltre ad aumentare le difese immunitarie contro virus e batteri ed associarla, come integrazione ed in associazione alla chirurgia, chemioterapia e radioterapia, nelle malattie neoplastiche. BIBLIOGRAFIA CAMELLIA SINENSIS 1. Geleijnse JM,Launer LJ,Van der Kulp DA, et al.Inverse association of tea and flavonoid intakes with incident myocardial infarction:the Rotterdam Study Am.J.Clin.Nutr. 2002; 75 (5) 880-886 2. 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