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Diapositiva 1

SOCIETA’ LOMBARDA DI OSTETRICIA E GINECOLOGIA
La storia naturale della malattia: clinica ed
evoluzione dell’infezione da HPV
L. Frigerio, D.Rossetti, F. Tomao
Ostetricia e Ginecologia Ospedali Riuniti di Bergamo
Corso di Laurea in Ostetricia – Università Milano Bicocca
1. HPV DNA evidenziato nel 93%
carcinomi collo dell’utero e 80%
CIN3
2. Infezione persistente da HPV
aumenta 150 volte il rischio
relativo di sviluppare CIN
3. Il 15 - 25% donne con citologia
negativa e HPV DNA positivo
svilupperà CIN entro 2 anni
contro 1%-3% delle donne con
HPV DNA negativo
F.X.Bosch et al, J Clin Pathol 2002
Lorincz and Richart 2003
EPIDEMIOLOGIA HPV E SIL IN BASE ALL’ ETA’
HPV
LSIL
HSIL
Lau S. JAMC 2005
EPIDEMIOLOGIA HPV E CANCRO CERVICALE
HPV
RISCHIO DI CANCRO
6, 11, 42 - 44
Basso
16, 18, 33
Alto
31,35,39,45,51,53,55,5
6,58,59,63,66,68
Associato alla maggior parte
dei tumori cervicali e
anogenitali
Morrow 2002
HPV TYPES AND ASSOCIATED LESIONS
MOST COMMON
HPV’S
LESIONS ASSOCIATED
2, 4
Hand Warts
1, 2, 4
Plantar Warts
3, 10
Flat cutaneous Warts
6, 11
Genital Warts / RRP
16, 18 (15 types)
Cervical Cancer
16, 18 (other)
Other ano-genital
cancers
HPV INFECTION-ATTRIBUTABLE CANCER IN 2002:
DEVELOPED & DEVELOPING COUNTRIES
DEVELOPED COUNTRIES
% all
canc
er
TOTAL
cancers
Attributable to
HPV
% all
cancer
SITE
Attributable to
HPV (%)
CERVIX
100
83,400
83,400
1.7%
409,400
409,400
7.0%
PENIS
40
5,200
2,100
0.0%
21,100
8,400
0.1%
VULVA,
VAGINA
40
18,300
7,300
0.1%
21,700
8,700
0.1%
ANUS
90
14,500
13,100
0.3%
15,900
14,300
0.2%
MOUTH
3
91,200
2,700
0.1%
183,100
5,500
0.1%
ORO
PHARYNX
12
24,400
2,900
0.1%
27,700
3,300
0.1%
5,016,10 111,50
0
0
2.2%
5,827,50
0
449,600
7.7%
ALL SITES
TOTAL Attributable
cancers to HPV
DEVELOPING COUNTRIES
Parkin Int J Cancer. 2006 118;3030-44
FATTORI RISCHIO PER CA CERVICALE
•
•
•
•
•
•
•
•
Inizio precoce attività sessuale
Partners multipli
Non uso contraccettivi barriera
Giovane età prima gravidanza
Elevato numero parti
Immunodepressione (trapianti, dialisi, CT, HIV)
Fumo sigaretta
Non avere MAI fatto un pap test o non
sottoporsi a pap test per molto tempo
STORIA NATURALE
INFEZIONE DA HPV
NEOPLASIA INTRAEPITELIALE
NEOPLASIA INVASIVA
Natural Course of a Tumor Virus Infection
Stealth principle of tumor viruses:
sustained
clinical
remission
The better the virus can hide, the higher the risk
of cancer !
90 %
incubation
1 to 6 months
active growth
3 to 6 months
Host immune
response
10 %
infection
first lesion
Immune response regression ?
persistent
or
recurrent
disease
Prevenction and Tumor Virus Infection
Primary prevention:
•Sexual education
•No Smoke
•Condom
•No Oral contraception
•No Alcool
•HPV Vaccination
Secondary prevention
•Pap Test
•HPV DNA test
Third prevention
Early diagnosis
Treatment of lesions
STORIA NATURALE
INFEZIONE HPV
NEOPLASIA INVASIVE
Infezione HPV: regressione
spontanea
HPV basso
rischio
HPV alto
rischio
90%
• 50-80% adulti
• > 90% adolescenti
70%
Entro 3 anni
Entro 3 anni
Ho GY et al, NEJM 1998; 338:423-428
Moscicki AB et al, J Infect Dis 1994; 169:235-240
CERVICAL INTRAEPITHELIAL
NEOPLASIA
L-SIL
NORMAL
CIN I
H-SIL (ca in situ)
CIN II
CIN III
TIPO HPV E PROGRESSIONE
TIPO HPV
PROGRESSIONE
%
6/11
25,6
16
33,3
18
22,2
Berkhof et al CEBM 2006 in press
Storia naturale della L-SIL
Regressione
Persistenza
Progressione
(CIN 3 o ca invasivo)
Giovani
90%
7%
3%
Giovani
Alto Rischio
81%
13%
6%
Adulte
50-80%
Moscicki AB et al, Pediatric Academic Society Annual Meeting; Baltimore: 5/4/02
SIL E PROGRESSIONE
SIL
High SIL Carcinoma
Low grade
11%
High grade
-
1%
> 12%
Ferency, Sydney, 1996
Tempo medio progressione Basso - Alto rischio
progressione LSIL
HSIL in donne 16–30 a
progressione LSIL HSIL
in donne 31–65 a
Virus oncogeni
progressione ASCUS HSIL
in donne 16–30 a
progressione ASCUS HSIL
in donne 31–65 a
Virus oncogeni
Virus non oncogeni
Progressione LSIL - HSIL 73.3 HPV oncogeni e 83.5 HPV non oncogeni
ASCUS – HSIL 67.0 mesi contro 88.0 mesi. Differenza = 21.0 mesi
Nicolas F. J Natl Cancer Inst 2003;95:1336–43
STORIA NATURALE
INFEZIONE DA HPV
NEOPLASIA INVASIVE
Storia naturale CIN
Regressione
Persistenza
Progressione
(CIN 3)
Progressione
(ca invasivo)
HPV⊕ (senza CIN)
80%
15%
5%
0%
CIN 1
57%
32%
11%
1%
CIN 2
43%
35%
22%
5%
CIN 3
32%
<55%
>12%
*Syrjanen K, Clinical and Basic Science, CRC Press, 1997
Oster AG, Int J Gynecol Pathol, 1993; 12:186-192
Incidenza H-SIL, CIS o Ca invasivo
entro 3 anni da un PAP test normale
PAP test
Incidenza
Θ entro 1 anno
25: 1000
Θ entro 2 anni
29: 1000
Θ entro 3 anni
33: 1000
p=N.S.
Sawaya GF et al, Obstet Gynecol 2000; 96:219-233
Incidenza Ca cervicale invasivo dopo
18 mesi da PAP test(s) negativo(i)
PAP test(s) Θ
Incidenza
1
3.09 /100.000/anno
2
2.56 /100.000/anno
≥3
1.43 /100.000/anno
Sawaya GF, ASCCP 2002; oral presentation
TRATTAMENTO CIN
TERAPIA ESCISSIONALE
VANTAGGI
• ESAME ISTOLOGICO TUTTA LA LESIONE
• CASI ENDOCERVICE POSITIVA O
DUBBIA
METODICHE ESCISSIONALI
• CONIZZAZIONE A “LAMA FREDDA”
• CONIZZAZIONE LASER
• CONIZZAZIONE A RADIOFREQUENZA
• ESCISSIONE A RADIOFREQUENZA
TECNICA ESCISSIONALE
• Tecnica ambulatoriale
• Intervento mirato
• Tempi guarigione rapidi
• Buoni esiti anatomo - funzionali
• Ottima compliance
SCELTA DELL’ELETTRODO
• ANSA
• SPATOLA
• AGO
SCELTA ELETTRODO
ANSA
SPATOLA
AGO
- Facile e rapido utilizzo
- Non sempre idonea localizzazazioni
endocervicali profonde
- Permette asportare frammenti di
forma e dimensioni variabili in tutti
i diametri
- Azione visibile in profondità
- Consente emostasi
- Stesse caratteristiche della spatola
- No emostasi
Modificata da:
Singer A & Monaghan JM “Lower genital tract precancer.
Colposcopy, pathology and treatment
ESCISSIONE CON AGO
ESCISSIONE CON AGO
ESCISSIONE CON AGO
ESCISSIONE CON AGO
ESCISSIONE CON AGO
6 mm
REQUISITI PER IL
TRATTAMENTO DISTRUTTIVO
1) Zona di trasformazione interamente visibile
(colposcopia soddisfacente)
2) No sospetto microinvasione o invasione
3) No sospetto malattia ghiandolare
4) Corrispondenza tra citologia ed istologia
The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004
Surgery for cervical intraepithelial neoplasia
TRATTAMENTI DISTRUTTIVI
• DTC
• CRIOTERAPIA
• LASER VAPORIZZAZIONE
• VAPORIZZAZIONE A RF
Laser Therapy of the LGT
Indications
• CIN - VAIN - VIN
• Condylomata acuminata
• Benign lesions
Selection criteria
• Satisfactory
colposcopy (the transformation zone is
fullysualized)
• Lesion limited to the ectocervix and seen in its entirety (no
extension into the endocervical canal)
• Accurate histologic diagnosis / no discrepancy between
cytology, colposcopy and histology
• No microinvasion / invasion or glandular lesion
• The patient has given consent
• Follow up feasibility
Conization
Indications
• Unsatisfactory colposcopy (the transformation zone in
not fully visualized)
• Lesion extending into the endocervical canal
• Lack of correlation between cytology, colposcopy and
histology
• Suspected microinvasion or adenocarcinoma in situ
• Recurrence after an ablative procedure for CIN
Thermal Damage in resection margins
Depends on:
• Surgeons hability
• Right equipment
Laser Vaporization for VAIN
Selection Criteria:
• Systematic colposcopy by an expertician
• Complete visualization of the lesion
• Representative biopsy of the most abnormal lesions
• Cytologic, colposcopic and histological exclusion of invasion
• Treatment by under colposcopic control sedation
and day surgery are better
• Close follow – up is mandatory
Laser vaporization for VIN
Selection Criteria:
Young women with extensive or multifocal lesions
Lesions that can not be managed with a small local
excision or lesions involving the clitoris,
urethra or anus
Lesions in which invasion has been
histologically ruled out
Advanced Laser skills
N.B. Superficial excision after local infiltration
allows pathology evaluation
Knife Cone Biopsy
Still has a place if invasion or glandular disease is suspected
…. Passando da trattamenti distruttivi a trattamenti escissionali
aumentata considerevolmente percentuale diagnosi carcinomi
microinvasivi nell’ambito di lesioni classificate come CIN….
Burton, 1991
Vergote, 1992
…. L’esistenza di AIS riscontrati in seguito a trattamenti
escissionali per CIN è un ulteriore argomento contro
trattamenti distruttivi locali…
Byrne, 1989 - McIndoe, 1989 Luesley, 1990 - Howe, 1991
…. Vi sono molti motivi per preferire metodi escissionali anziché distruttivi nel
trattamento della CIN
M. Anderson, 1993
(TRATTAMENTI ESCISSIONALI NEL BASSO TRATTO GENITALE W. Prendiville)
External Genital Warts
CDC - clinical impact:
500,000 - 1,000,000 new cases per yr.
240,000 initial office visits per year
1% of sexually active U.S. population
between ages of 18 - 49
1/3 of all Sexually Tranmitted Disease
dollars (3.8 million US)
Prevalence (%)
HPV EPIDEMIOLOGY:
EXPOSURE US POPULATION
NO EVIDENCE ANTIBODIES SUBCLINICALCOLPOSCOPY/ GENITAL
WARTS
(DNA/PCR) CYTOLOGY
Approaches of Assessing Prevalence
Koutsky. Am J Med. 1997;102(5A):3-8.
Florid Genital Warts
Treatment of Genital Warts
Rationale for treatment:

Cosmetic and psychosocial reasons
Reduce viral load
Restore anatomy
Relieve symptoms
Restore or improve normal function
Basic concepts of therapy:
There is no universal treatment
Two types of therapy:

Provider applied

Patient applied *
*always demonstrate in office
General classes of therapy:
Surgical excision / destruction
Chemical destruction
Immune stimulation / modulation
Surgical forms of therapy:
Debulking with scissors / scapel
Cryosurgery - N2O or LN
Laser ablation
Electrosurgical excision / ablation
Azoto Liquido
Cryotherapy for Vulvar Condyloma
Electrofulguration of Condyloma
Chemical methods

Desiccant acids - TCA
Crude podophyllin extracts
Podophyllotoxin
5-fluorouracil cream
Immunotherapy for HPV
Immune response modulators:
Interferons - alpha
Imiquimod (Aldara - 3M)
Other cytokine inducers
Edwards et al, Arch Dermatol, 1998
Structure of Imiquimod
1-(2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO-[4,5-c]QUINOLIN-4AMINE
NH 2
N
N
N
CH 3
CH 3
Imiquimod
Mechanism of action:
Immune response modulator

stimulates Natural Killer cells

augments T-cell activity
Induces cytokine production

TNF, INF-α, interleukins
Imiquimoid
Application protocol:

Self-apply by rubbing into lesional tissue
Apply 3 times a week - leave on 6-10 hrs
Can repeat for up to 16 weeks
Avoid sexual contact while on skin
Local reactions - erythema, erosion, edema are
common
Total Clearance
100
77
80
Percent
of patients
with total 60
clearance
40
56
40
28
20
14
0
P<.0001
All patients
6
P<.0001
P<.0001
Females
Males
Imiquimod 5%
Placebo
Clearance by Duration of Warts
100
90
80
70
Percent 60
with total 50
clearance 40
(all patients) 30
20
10
0
P< 0.01
Wart duration
58
<6 months
> 6 months
40
17
4
Imiquimod 5%
Placebo
Time to Complete Clearance
12
12
10
8
8
Median
time to 6
complete
clearance4
(weeks)
2
0
Men
N.S.
Women
Edwards et al, Arch Dermatol 1998
Recurrence of Warts at 12 Weeks
90
80
70
Percent 60
of patients 50
with
recurrence 40
30
20
Imiquimod 5%
Placebo
13
10
0
All patients
10
SENSITIVITY AND SPECIFICITY OF TEST FOR
DETECTION OF CIN2/CIN3
DETECTION CIN2/CIN3
SENSITIVITY
HPV DNA TEST
97,1%
93,3%
CYTOLOGY
76,6%
95,8%
SPECIFICITY
ACOG PRACTICE BULLETIN 2005
Comunicazione
1. Infezione HPV comune in donne
sessualmente attive, anche in assenza di
comportamenti a rischio
2. Positività test HPV non indica infedeltà
3. Presenza HPV alto rischio non significa
sempre esistenza anomalie citologiche
4. Rischio aumentato ma displasia e cancro
non sono conseguenza inevitabile infezione
HPV
Comunicazione
Conoscenza infezione dopo test
HPV può modificare qualità di
vita
Potenziale stimolo incremento
uso risorse sanitarie
Introduzione screening primario
richiede informazione paziente e
operatori salute
Confusione durante prima fase
implementazione
Possibili interpretazioni errate
R L. Fleurence. Review of the economic and quality-of-life burden of cervical
human papillomavirus disease Am J Obstet Gynecol MARCH 2007
Vaccino HPV
Grande entusiasmo operatori salute e pubblico
HPV 16 e 18 sono implicati nel 70% carcinomi
cervicali
Vaccino quadrivalente HPV 6, 11, 16, 18
efficacia 100% in donne non precedentemente
esposte a questi virus
Villa LL. Br J Cancer 2006;95:1459-1466.
Munoz N. N Engl J Med 2003;348:518-527
Villa LL. Lancet Oncol 2005;6:271-278.
Prospettive Vaccino HPV
Consentirà riduzione
z
z
z
z
Cancro cervicale invasivo
Infezioni HPV
Condilomi genitali
Anomalie citologiche
Ault K.A. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006 ;14(1):40470
Barnabas RV, PLoS Med. 2006;3(5):e138
Ipotesi prevenzione futura
z
z
z
Percorso cervicocarcinoma univoco
Prevenzione primaria con
vaccino HPV giovani
donne
Prevenzione secondaria
screening HPV oncogeni
donne più anziane
Mark Schiffman. N Engl J Med . 353:2101-2104 N 20, 2005
Strategie a disposizione
• Prevenzione sistematica include educazione
sessuale e contenimento comportamenti a rischio
• Prevenzione primaria: vaccini anti HPV
• Prevenzione secondaria:
Visita ginecologica, PAP test e HPV test dove
indicato
Lombardia: Prevenzione
secondaria
Situazione organizzativa
Sei ASL hanno attivato programmi
screening mediante pap test che
prevedono invito attivo triennale alle donne
residenti di età compresa tra i 25-64 anni
Si ipotizza sottostima del dato in relazione
alla non rendicontazione di tutte le
prestazioni citologiche che derivano da
attività privata
Dato medio di adesione alla proposta di
screening organizzato pari al 42%
Prospettive per incremento
estensione

Ampliamento fascia accesso età,
consentendo a donne tra 18 e 26 aa
sessualmente attive medesime
condizioni di gratuità previste per donne
in fascia ?
Attivazione, ASL, collaborazione con
strutture private (Carta SIS?)
Predisposizione Direzione Generale
Sanità, report e analisi periodiche
Avvio, ASL, programma invito
individualizzato
Procedura ottimale potrebbe essere un
test altamente sensibile come screening
primario e quindi un test altamente
specifico per valutare i risultati
inizialmente positivi
Il progetto di ricerca doveva essere
definito entro il 30 giugno 2008
HPV test
-
+
Ripetere dopo 5
aa
Citologia
+
-
Colposcopia
Ripetere HPV test e
citologia a 6-12 mesi
SCREENING AND HPV TEST
• Cervical cancer screening: reduction in cervical cancer mortality
• HPV test plus citology in women >30 y has allowed for extension of
the screening interval to 3 years
• Introduction of HPV DNA testing is a more cost-effective approach
Spitzer M Gynecology Oncology 2007
OBIETTIVI
Informazione adeguata: delibera giunta
regionale n° 58/73 del 21/11/2007
Protocolli vaccinazione gara fornitura vaccino
avviso 07/04/2008
Screening mediante PAP-TEST
Rendicontazione: carta SIS