Diagnosi dell`allergia al nichel

Diagnosi dell’allergia al nichel
Massimo Gola
Docente di Dermatologia Allergologica
Università degli Studi di Firenze
[email protected]
Diagnosi dell’allergia al nichel
•
•
•
•
•
•
Il nichel come agente sensibilizzante
Quando e come ci si sensibilizza
Fonti di esposizione
Diagnosi di allergia al nichel
Aspetti cutanei e mucosi
L’importanza dei test genetici
Aspetti cutanei
dell’allergia alimentare
• Forme IgE mediate
(orticaria/angioedema, sindrome allergica
orale, manif. esantematiche ..)
• Forme cellulo-mediate o non IgE associate
(dermatite da contatto, protein contact
dermatitis, dermatite erpetiforme ..)
• Forme miste o IgE associate
(dermatite atopica, SNAS)
Nichel (Ni)
• quarto metallo più usato al mondo
(dopo ferro, cromo e piombo)
•
•
•
•
bianco-argenteo
plastico
duttile
lucidabile
Transition metals
WORLD MINE PRODUCTION OF NICKEL:
1,1 MILL TON IN 1998
THE HIGHEST OUTPUT EVER RECORDED
NICKEL CONSUMPTION IS FORECAST TO
GROW AT ANNUAL AVERAGE RATE OF
2.7% AND 3.7%, WITH THE PRINCIPAL
END-USE MARKETS BEING BATTERIES AND
STAINLESS STEEL
Roskill analysis
• Buona reattività chimica
• Idrofobicità
• Basso peso molecolare
Facilitano la penetrazione del
Ni attraverso
la cute e le mucose
Agente sensibilizzante ideale
Il nichel è responsabile
della più alta incidenza di
sensibilizzazione
in tutto il mondo
industrializzato
anche in età pediatrica
Prevalenza di allergia al NICHEL
Prevalenza nella popolazione generale:
Donne 8-15%
Uomini 1-3%
Prevalenza in soggetti selezionati:
Donne 10-30%
Uomini 2-8%
La prevalenza in età pediatrica oscilla
tra 1% e 15%
NICHEL in età pediatrica
In passato si riteneva che l’allergia da contatto non fosse
frequente in età pediatrica
In gruppi di pazienti selezionati in età pediatrica affetti da
allergia da contatto la percentuale di reazioni positive nei
confronti del nichel può raggiungere anche il 40%
Quando ci si sensibilizza?
25
20
500
400
15
300
200
10
100
5
0
F
M
0
1°
2°
3°
4°
5°
6°
7°
8°
Uno studio austriaco rileva percentuali di sensibilizzazione al
nichel più alte proprio nella prima decade di vita
In altre esperienze la percentuale dei soggetti allergici è
comunque massima tra i 12 e 20 anni
Il sesso femminile prevale
in maniera assoluta
Worl K et al 2003
Come ci si sensibilizza?
Contatto cutaneo o mucoso diretto
Ambiente extraprofessionale
Ambiente occupazionale
Contatto cutaneo aeromediato
Ambiente professionale
Contatto sistemico
Via inalatoria
Via gastroenterica
Via ematica
Via parenterale
Fonti di esposizione
Gli oggetti e i materiali fonte di
esposizione
al
nichel
sono
numerosissimi e le occasioni di
contatto estremamente varie e
molteplici
ALLERGENE UBIQUITARIO
Fonti di esposizione
Nella pratica clinica quotidiana fra tutte
emergono la bigiotteria e gli accessori
metallici dell’abbigliamento
Il più importante fattore di rischio per la
sensibilizzazione al nichel è la foratura del lobo o
praticare il piercing
Foratura del lobo
Dermatite da orecchini
T
E
M 8 anni
P
O
Sesso femminile più colpito
Piercing più tardivo nei maschi
Il rischio aumenta con il numero
dei fori praticati o dei piercing
SENSITIZATION IS PRIMARILY, CAUSED DURING
THE PERIOD OF EPITHELIZATION (HEALING)
SUBSEQUENTLY TO SENSITIZATION, CONTACT
WITH NICKEL CAN CAUSE AN ALLERGIC REACTION
(DAC)
The European Nickel
Working Group
DIRETTIVA 94/27 EEC
• INSERISCE IL NICHEL TRA “LE SOSTANZE ED I
PREPARATI PERICOLOSI”
• NE
LIMITA
L’IMPIEGO
NEGLI
OGGETTI
DESTINATI AD ENTRARE “ IN CONTATTO DIRETTO
E PROLUNGATO CON LA CUTE”
• RIDURRE LA SENSIBILIZZAZIONE
• RIDURRE LE REAZIONI IN SOGGETTI GIA’
SENSIBILIZZATI
La Direttiva UE è stata recepita in Italia nel 2000
Official Journal of the European Communities, 188 del 22.07.1994
La normativa UE recepisce normative e studi Danesi del
1992 in cui si dimostra che NON praticare il foro riduce
drasticamente la percentuale dei soggetti sensibilizzati
Ni +
Ni +
Pierced ante 1992
19 %
Pierced post 1992
5,7 %
No pierced ante 1992
5,3 %
No pierced post 1992
0%
Un commento alla Direttiva UE
• Persistono comunque oggetti con
basse concentrazioni di nichel
• Fonti
di
esposizione
di
origine
professionale
• Altre fonti con cui il contatto non
sarebbe
diretto
e
prolungato
(monete, protesi, disp.tivi medici,
telefoni cell. ecc.)
• Altre vie di assorbimento (alimenti)
Lavorazioni e prodotti industriali che possono esporre
al contatto con nichel in ambito professionale
(da Rietschel RL & Fowler JF 2001, modificata)
Additivi di combustibili
Lavorazioni galvaniche
Cablaggio elettrico
Mordenti in tinto-stamperie
Fluidi per lavorazione di
metalli
Produzione di accumulatori
elettrici
Industria della plastica
(reagenti,catalizzatori)
Produzione e lavorazione
della ceramica
Industria elettronica
Produzione di gioielli
Industria metallurgica
Produzione di inchiostri
Insetticidi
Produzione di magneti
Lavorazione del vetro
Smaltatura
Attività professionali
Lavori “umidi”:
Casalinghe
Personale sanitario
Alimentaristi
Parrucchieri (17- 42%)
Meccanici
Musicisti
€ e Allergia da Contatto
Lega più comune: Ni-Cu
8 monete: 6 senza e 2 con Ni (da 1 e 2 €)
Ni da € dopo 1 min. in sudore artificiale
€ in tasca causa di dermatite cosce
Patch test con monete
Altre fonti di nichel:
APPARECCHI ORTODONTICI
La maggior parte degli apparecchi
ortodontici contengono l’8% di
nichel e il 18% di cromo.
Contact Dermatitis, 1997
J Orthod, 2003
Apparecchi ortodontici
Nella maggior parte dei casi si tratta di
cheiliti, di dermatiti periorali e di lesioni
localizzate alla mucosa orale
EFFETTI SISTEMICI DA ALLERGIA A NICKEL
ALLERGIA A NICKEL IN SOGGETTO ATOPICO
PEMFIGO ORALE e ALLERGIA a NICKEL
CORROSIONE SALIVARE
delle LEGHE METALLICHE
Microtomografia
elemento protesico
con difetto
elemento protesico
senza difetto
Il nichel è in
grado di
determinare
lesioni anche a
livello delle
mucose (orale,
intestinale..)
Mark BJ et al, 2006
Altre fonti di nichel:
PROTESI ORTOPEDICHE
Reazioni cutanee
allergiche conseguenti
al rilascio di nichel
dalle protesi
ortopediche sono rare,
ma possibili in
soggetti già
precedentemente
sesibilizzati
E’ stato documentato il rilascio di
nichel da leghe impiegate nelle
protesi di anca e ginocchio. E’
stato anche osservato che protesi
in acciaio inossidabile diffondono i
costituenti metallici della lega nei
tessuti adiacenti (e quindi a livello
ematico) in circa un quarto dei casi
PROTESI CARDIACHE
Pacemakers
Stent coronarici
TELEFONI CELLULARI
La DAC da cellulare
interessa solitamente il
volto (guance) e le
orecchie cioè le sedi di
contatto
con
parti
metalliche del telefonino
talora anche con carattere
acuto.
L’uso
prolungato,
la
frizione e la sudorazione
sono fattori favorenti la
comparsa della dermatite.
Il nichel è presente in componenti metalliche di
numerosi modelli di telefoni cellulari. E’ stato
documentato con lo spot test alla dimetilgliossima in
circa il 20% dei modelli di grandi ditte
SPOT TEST alla dimetilgliossima
Un test relativamente
semplice per evidenziare
la presenza di nichel in
oggetti e manufatti
I reagenti sono disponibili commercialmente ma possono anche
essere reperiti facilmente con la collaborazione di un servizio
farmaceutico
SPOT TEST per NICHEL
REAGENTI
Dimetilgliossima (DMG) o diacetildiossima 1% in alcol assoluto
Idrossido di ammonio 10% in acqua
METODO
Si imbeve una bacchetta cotonata con i reagenti e si strofina sulla
superficie del manufatto
RISULTATO
Il test è positivo quando compare un colore rosso-violetto
MINIMA QUANTITA’ RILEVATA dal test
10 µg di nichel rilasciato o 10 ppm di nichel in soluzione
Diagnosi e terapia
dell’allergia al nichel
•
•
•
•
•
•
Il nichel come agente sensibilizzante
Quando e come ci si sensibilizza
Fonti di esposizione
Diagnosi di allergia al nichel
Aspetti cutanei e mucosi
Test genetici
PATCH
TEST
metodica
Dermatite Allergica da Contatto
con nichel
Nickel Dermatitis
La DAC con nichel si presenta spesso con
localizzazione e quadri morfologici tipici che
permettono agevolmente di formulare la diagnosi e
di sospettare l'agente responsabile
Talora la dermatite si presenta con lesioni a
distanza dalle sedi di contatto
• fosse antecubitali e cavi poplitei
• palmo e dita mani con aspetto
disidrosiforme
• lesioni orticarioidi diffuse
Risale agli anni ’70
l’osservazione
che
pazienti sensibilizzati
al nichel potevano
manifestare
lesioni
cutanee
in
sedi
diverse da quelle di
contatto
Gola M et al
“Effetto della somministrazione orale
di nichel in soggetti sensibilizzati
affetti da dermatite allergica da
contatto”
Giorn It Derm Vener 1985
20 pazienti
10 mg di solfato di nichel
pari a 2,24 mg di NI
Conclusioni della ricerca:
“ …… Il nichel arrivato per via ematica
dopo assorbimento intestinale è in
grado di interferire sul decorso della
dermatite determinando riaccensioni e
peggioramenti, e può anche provocare
reazioni cutanee di morfologia e sede
diversa
e
forse
anche
non
perfettamente
correlabili
ad
una
patogenesi linfocito-mediata”
1985
Kaaber K et al
“Low nickel diet in the treatment of
patients with chronic nickel dermatitis”
Br J Dermatol, 1978
Christensen O.B. e Möller H.
“External and internal exposure to the
antigen in the hand eczema of nickel allergy”
Contact Dermatitis, 1975
Nichel per via orale
• Il nichel ingerito con una normale dieta
è in grado di scatenare o esacerbare
una DAC
• Una alimentazione ricca di nichel è in
grado di determinare la comparsa di
quadri cutanei insoliti ma anche di
come
sintomatologia
intestinale
diarrea,
meteorismo
e
crampi
addominali
Di Gioacchino M. et al, Contact Dermatitis 2000
Systemic Nickel Allergy Syndrome
I
pazienti
con
sensibilità sistemica al
nichel rappresentano un
subset
distinto
di
pazienti
allergici
al
nichel in cui un ruolo
fondamentale
nella
reazione
allergica
è
ricoperto da reazioni
immunitarie
anticorpo
mediate (IgE mediate)
Question marks on nickel
Helicobacter pylori uses a NikR homologue to
modulate expression of its urease genes.
Is there a correlation between nickel intake, growth
of H. pylori and development of peptic ulcers,
nickel skin intolerance and gastric cancer?
Is it conceivable that nickel, not being essential in
the body of humans and animal, is needed for
the normal development of the gut’s
microflora?
Mechanisms of Nickel carcinogenesis
Nickel carcinogenicity
Increased risks for lung and nasal cancers
is associated with:
• exposures during high temperature oxidation of
nickel matte and nickel-copper matte
• exposures in electrolytic refining
• exposures during leaching of nickel-copper oxides
in acidic solution
• extraction of nickel salts from concentrated
solution (hydrometallurgy)
Systemic Nickel Allergy Syndrome
In presenza di disturbi cutanei e/o
gastrointestinali
imputabili
alla
ingestione di nichel con gli alimenti
la
DIETA
rappresenta
un
provvedimento fondamentale anche
se è complessa da gestire in quanto
il nichel è contenuto in molti
alimenti di uso quotidiano
Alimenti ad elevato contenuto di nichel
(da Rietschel RL & Fowler JF 2001, modificata)
Aragoste e scampi
Pane e biscotti integrali
Gamberi e gamberetti
Liquirizia
Ostriche e cozze
Datteri e fichi
Cioccolato, funghi
Ananas, prugne, lamponi
Fagioli, lenticchie, soia e
piselli
Arachidi e nocciole
Cavolo, porri e carote
Birra
Lattuga e spinaci
Muesli e altri cereali per
colazione
Grano saraceno
Alimenti conservati in scatole
metalliche
Systemic Nickel Allergy Syndrome
Dieta a basso contenuto di nichel
Zinco solfato (200 mg/die) per os
Tempo non inferiore a sei mesi
Alimenti di origine vegetale (legumi, cereali
integrali) e alim. con elevato contenuto lipidico
= oltre 70% di nichel
• Esami ematochimici di controllo mensili
•
•
•
•
Emocromo, azotemia, creatininemia, glicemia, sideremia,
transferrina, ferritina, transaminasi, γGT, amilasi, zinco e rame
DAC da nichel endogeno
ALIMENTI PERMESSI
(a basso contenuto di nichel)
• Carni, pesce (eccetto le aringhe), uova, latte, yogurt,
burro, caffè, formaggi, riso, farina (eccetto quella di
grano integrale e di mais), frutta fresca (tranne le
pere), marmellate (in vetro)
• Una patata di media grandezza
• Piccole quantità di cavolfiore e di cetrioli
ALLERGIA al NICHEL
• Elevata incidenza
• Difficile prevenzione
Correzione abitudini spesso insufficiente
Correzione dieta insufficiente
• Guarigione nel tempo difficile (25%)
• Rilevante problema sanitario e sociale
• Un possibile intervento terapeutico:
Desensibilizzazione orale con nichel
solfato (TIO Nichel)
DESENSIBILIZZAZIONE ORALE AL
NICHEL SOLFATO in pz con DAC e SNAS
Pazienti con PT+ a Nichel solfato 5% pet.
Arruolamento
Dopo 1 mese
Dopo 3 mesi
Valutazione clinica
PT a concentrazioni scalari di nichel solfato
Studio immunologico
Dieta
NiSO4: 50µ
µg/die per os al mattino per 3 mesi
Diagnosi e terapia
dell’allergia al nichel
•
•
•
•
•
•
Il nichel come agente sensibilizzante
Quando e come ci si sensibilizza
Fonti di esposizione
Diagnosi di allergia al nichel
Aspetti cutanei e mucosi
L’importanza dei test genetici
Test GENETICI
Sono stati condotti studi sulle variazioni
genetiche che possono influenzare la
predisposizione alla sensibilizzazione da
contatto in genere e al nichel in particolare
Suscettibilità genetica alla
sensibilizzazione
PROTEINE
Genotipo
TNF-α
TNFA-308 G/A
OR 1.5
OR 2.2
OR 0.4
OR 3.9
Allergene
Bibliografia
Polysensitization
p-Phenylendiamine
Trichloroethylene
Chromate
Westphal 2003
Blomeke 2009
Dai 2004
Wang 2009
IL-1α, IL-1β IL-RA
-
Westphal 2003
IL-6
-
Westphal 2003
IL-16
Il-16-295*C/C
OR 7.7
Polysensitization
Reich, 2003
FILAGGRIN
R501X
2282del4
OR 1.9
Ni (but not to frangrances)
Ni
Novak 2008
-
Lerbaek 2008
GST
GST-T1
OR 5.5
Chromate
Wang 2007
N-acetyl transferase
NAT2*4/*4
NAT2*4
NAT2*4
OR 6
OR 2
OR 1.9
p-Phenylendiamine
Nacak 2004
p-subst. arylamine
Westphal 2000
MnSOD
Val-9Ala
OR 2
p-Phenylendiamine
Brans 2005
MnSOD
Genetics of nickel allergic contact
dermatitis.
Schram SE, Warshaw EM.
University of Minnesota, Minneapolis,
and Veterans Affairs Medical Center,
USA.
Dermatitis. 2007 Sep;18(3):125-33.
Geni interessati da variazione in soggetti
che risultano sensibilizzati al nichel
TNF
SNP
Inflammazione
GSTM1
deletion
Detossificazione
GSTT1
deletion
Detossificazione
NAT2
SNP
Detossificazione
FLG
deletion
Struttura della barriera
cutanea
FLG
SNP
Struttura della barriera
cutanea
NICHEL
Agente sensibilizzante ideale
Difetto della barriera cutanea (FLG-501/FLG-Del)
Più facile penetrazione delle
molecole sensibilizzanti
Allergia al nichel
La genotipizzazione di queste varianti non
diagnostica l’allergia bensì permette di
individuare i soggetti con un rischio
maggiore
di
sviluppare
la
sensibilizzazione
PREVENZIONE