Evra e NuvaRing: nuove vie di somministrazione, vecchi

Foglio di
informazione
professionale
Nr. 180
28/07/2008
Evra e NuvaRing: nuove vie di somministrazione, vecchi anticoncezionali
La contraccezione ormonale rappresenta il metodo più efficace per il controllo della fertilità. I meccanismi
d’azione delle associazioni estro-progestiniche orali, i loro benefici anche al di fuori della contraccezione, e i loro
possibili effetti indesiderati sono ampiamente noti. Negli ultimi tempi, sono state introdotte in commercio due
nuove formulazioni ormonali: i cerotti transdermici e l’anello vaginale. La somministrazione per via transdermica
e transvaginale evita l’effetto di primo passaggio epatico (un vantaggio in termini di prevedibilità dei livelli
ematici ormonali) e consente applicazioni meno frequenti rispetto all’assunzione quotidiana delle preparazioni
orali, ma per entrambe le formulazioni, oltre alla esperienza relativamente scarsa, esistono alcuni problemi.
Evra è un cerotto transdermico a tre strati con una superficie di circa 20 cm2 (cm 4,5 x cm 4,5) e contiene 600mcg
di etinilestradiolo (l’estrogeno di tutte le “pillole” anticoncezionali) e 6mg di norelgestromin (il principale
metabolita attivo del norgestimato, un progestinico non presente in alcuna preparazione in commercio in Italia). Il
cerotto rilascia in circolo 20mcg di etinilestradiolo e 150mcg di norelgestromin ogni 24 ore. Le concentrazioni di
estrogeno e progestinico raggiungono il plateau dopo circa 48 ore dall’applicazione e si mantengono costanti per i
7 giorni d’impiego. Nel caso dei contraccettivi orali, i livelli ematici degli ormoni variano nell’arco delle 24 ore.
Il cerotto va applicato sull’addome, le natiche, nella parte superiore delle braccia dal lato esterno o nella parte
superiore del tronco, ma non sul seno. Ogni cerotto deve essere applicato per 7 giorni e quindi rimosso e
sostituito con uno nuovo. Lo schema posologico ricalca quello a 28 giorni dei contraccettivi orali, che prevede la
somministrazione degli ormoni per 21 giorni (3 cerotti consecutivi) e 7 giorni di sospensione (senza cerotto). Per
ridurre al minimo il rischio di irritazione locale, il nuovo cerotto deve essere applicato su un’area cutanea diversa
dalla precedente. L’applicazione va fatta con cura, con una pressione protratta della mano; nonostante questo
accorgimento, vengono descritti distacchi parziali nel 3% e totali nel 2% delle donne. Se il cerotto si è staccato da
meno di 24 ore, si può riapplicare o sostituire immediatamente con un altro senza necessità di adottare metodi
contraccettivi aggiuntivi. Se il cerotto si è staccato da più di 24 ore o la donna non sa con esattezza quando si è
staccato bisogna interrompere il ciclo e iniziarne uno nuovo senza sospensioni applicando il nuovo cerotto e
indicando un nuovo giorno 1; per i primi 7 giorni del nuovo ciclo è necessario usare un metodo contraccettivo di
barriera. Circa l’80% del contenuto ormonale non viene liberato nei 7 giorni d’uso; pertanto, se i cerotti non
vengono smaltiti in modo appropriato vi è il rischio di inquinamento ambientale. Il consiglio da dare alle
utilizzatrici è quello di sigillare il cerotto utilizzato con il supporto adesivo accluso alla confezione e introdurlo
nei cassonetti di raccolta presso le farmacie.
Il cerotto Evra impiegato negli studi pubblicati e inizialmente autorizzato nell’Unione Europea, conteneva
750mcg di etinilestradiolo e non 600mcg come quello attualmente disponibile. Questa variazione limita la
trasferibilità dei dati di efficacia ottenuti col dosaggio più alto sia in termini assoluti [l’indice di Pearl (numero di
gravidanze ogni 100 donne/anno) inferiore a 1], che in termini relativi, rispetto alle preparazioni orali. Nelle
donne con peso ≥90kg l’efficacia è ridotta. Gli effetti indesiderati sono simili a quelli delle associazioni estroprogestiniche orali, anche se con Evra vengono descritti più frequentemente tensione mammaria (18% vs. 6%) e
dismenorrea (13% vs. 10%). Coi cerotti, il sanguinamento vaginale è più frequente e quello da sospensione inizia
un giorno dopo rispetto ai contraccettivi orali e dura 5-6 giorni (un giorno in più rispetto ai contraccettivi orali).
Uno studio caso-controllo non ha rilevato differenze nel rischio di trombosi venosa profonda tra le donne che
utilizzavano la formulazione di Evra con 750mcg di etinilestradiolo e donne che assumevano una “pillola” a base
di etinilestradiolo (35 mcg) e norgestimato. Non è noto se il rischio oncogeno (piccolo incremento del rischio di
tumore al seno) associato all’uso di Evra sia diverso rispetto ai contraccettivi orali. La comparsa di una reazione
eritematoso-pruriginosa nel sito di applicazione (20% delle donne) rappresenta la causa principale di sospensione
del cerotto (2,6%). Uno studio indica un maggiore indice di adesione del cerotto rispetto ai preparati orali, ma
presenta diversi punti deboli che mettono in dubbio la validità del risultato. Lo studio non era disegnato per
rilevare una differenza nell’adesione ai due trattamenti, si trattava di uno studio in aperto e i dati erano ottenuti da
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registrazioni soggettive delle partecipanti. Inoltre i valori di adesione non hanno tenuto conto della effettiva
permanenza delle donne nello studio, risultata più bassa: un numero maggiore di donne nel gruppo Evra ha,
infatti, abbandonato lo studio per la comparsa di eventi avversi (13% vs. 5%). Le interazioni con altri farmaci (es.
induttori degli enzimi epatici come carbamazepina, fenitoina) sono analoghe a quelle dei contraccettivi orali.
Conclusioni. Evra non offre alcun vantaggio clinicamente significativo rispetto ai contraccettivi orali ed è peggio
tollerato. Mancano dati convincenti riguardo ad una maggior adesione al trattamento e alla maggiore o minore
efficacia rispetto alle associazioni estro-progestiniche orali. Le donne che utilizzano il cerotto lamentano più
spesso sintomi mammari, sanguinamento vaginale, dismenorrea ed hanno il doppio di probabilità di sospenderlo
per la comparsa di effetti indesiderati.
NuvaRing è un anello in materiale polimerico inerte, flessibile, in grado di rilasciare nell’arco delle 24 ore 15mcg
di etinilestradiolo e 120mcg di etonogestrel (la forma attiva del desogestrel). L’anello viene inserito in vagina
dalla donna stessa entro il 5° giorno di un ciclo mestruale, lasciato in sede per 3 settimane e quindi rimosso; un
nuovo anello viene inserito dopo una settimana di sospensione. La cessione di ormoni avviene rapidamente ed
entro 2 ore dall’inserimento viene registrato il picco delle concentrazioni plasmatiche; la liberazione avviene in
seguito in modo uniforme, indipendentemente dalla sede in cui viene posizionato l’anello. Nei confronti diretti,
l’efficacia contraccettiva del dispositivo è risultata sovrapponibile a quella dei contraccettivi orali, con un indice
di Pearl tra 1 e 2. L’uso concomitante di tamponi non compromette l’efficacia dell’anello. La tollerabilità appare
buona, con una incidenza di sanguinamenti tra 2,6% e 6,4%; in uno studio, i sanginamenti sono risultati meno
frequenti nelle donne che utilizzavano NuvaRing rispetto a quelle che assumevano un contraccettivo orale
contenente 30mcg di etinilestradiolo e 150mcg di levonorgestrel (3,3% vs. 8%). Altri effetti indesiderati
riscontrati con una certa frequenza sono stati cefalea (6%), leucorrea (5%), nausea (3%) e aumento di peso (3%).
Le reazioni avverse a livello locale riguardano la vaginite (5%); non vengono segnalate interferenze con la
citologia vaginale o la flora microbica. L’anello induce sensazione di corpo estraneo e problemi legati ai rapporti
sessuali nel 4% dei casi, costituendo la principale causa di sospensione del trattamento (2,5% delle donne). Per
evitare questo disturbo, l’anello può essere momentaneamente rimosso, ma per non più di 2 ore; se la sospensione
avviene per un periodo più lungo è necessario utilizzare un metodo contraccettivo addizionale per i 7 giorni
successivi. In uno studio, le donne trattate con NuvaRing hanno dichiarato un desiderio e una soddisfazione
sessuale migliori rispetto alle donne che assumevano un contraccettivo orale contenente gestodene o
levonorgestrel. Le interazioni a livello sistemico sono poco note, ma non sono diverse da quelle dei preparati
orali; la contemporanea somministrazione di antimicotici per via vaginale non sembra influire sulla efficacia e
tollerabilità del dispositivo.
Conclusioni. La contraccezione mediante anello intravaginale, nonostante la modalità inconsueta, appare bene
accetta e possiede una efficacia e tollerabilità analoghe a quelle delle preparazioni orali. Fino a che non saranno
disponibili dati a lungo termine, le controindicazioni (es. fumo, età >35 anni, storia di trombosi venosa o
arteriosa, emicrania con aura, epatopatia), le interazioni e i possibili problemi (esclusi quelli locali) vanno
considerati gli stessi dei contraccettivi orali.
A cura del dott. Mauro Miselli
Bibliografia
Audet MC et al. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive. A randomized
controlled trial. JAMA 2001; 285:2347-54. Hedon B et al. Comparison of efficacy, cycle control, compliance and safety in users of a contraceptive patch vs
an oral contraceptive. Int J Gynecol Obstet 2000; 70:4. Zieman M et al. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal
system: the analysis of the pooled data. Fert Steril 2002; 77 (suppl 2):S13-8. Archer DF et al. Assessment of compliance with the Ortho Evra/Evra among
North American women. Fertil Steril 2002; 77:13-8. La voie transdermique pour un contraceptive: pas de progres tangible. Rev Prescrire 2004 ; 24 :5-9.
Gallo MF et al. Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptive for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1.
Diebon T et al. Efficacy, cycle control, and users acceptability of a novel combined contraceptive vaginal ring. Obstet Gynecol 2002; 100:585-93. Oddsson
K et al Efficacy and safety of a contraceptive vaginal ring (NuvaRing) compared with a combined oral contraceptive: a 1-year randomized trial.
Contraception 2005; 71:176-82. Oddsson K et al. Superior cycle control with a contraceptive vaginal ring compared with an oral contraceptive containing
30 mcg ethinylestradiol and 150mcg levonorgestrel: a randomized trial. Human Reprod 2005; 20:557-62. Sabatini R et al. Comparison profiles of cycle
control, side effects and sexual satisfaction of three hormonal contraceptives. Contraception 2006; 74:220-3. Verhoeven GH. The combined contraceptive
vaginal ring, NuvaRing, and tampon co-usage. Contraception 2004; 69:197-9.
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