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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Gestione dell’ASC-US:
quali aggiornamenti?
P. Scirpa, M.L.Scarciglia, M.R.Primieri
Dipartimento per la tutela della salute della donna e della vita nascente
Università Cattolica del Sacro Cuore
Policlinico A. Gemelli, Roma
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 2 pagg. 16-19
Introduzione
I
l Cervicocarcinoma è tuttora la seconda neoplasia
femminile in ordine di frequenza. Ogni anno, vengono diagnosticati oltre 500.000 casi di cervicocarcinoma, l’80% dei quali nei Paesi in via di sviluppo,
e circa 10 milioni di H-SIL (8, 10). In Italia si verificano
circa 3.500 nuovi casi/anno di carcinoma della cervice
uterina e 1.500 decessi (2).
Nei paesi industrializzati lo screening organizzato con pap
test in questi ultimi 50 anni ha ridotto la mortalità per cervicocarcinoma dal 50 al 70% e rappresenta attualmente il
principale strumento per la prevenzione di questa malattia (19, 20). Nonostante la morbilità e la mortalità per
questo tumore si siano ridotte, sono ancora purtroppo
elevate.
Il sistema di classificazione Bethesda, standardizzato
nel 1991 ed aggiornato nel 2001, è il sistema di refertazione citologica attualmente in uso a livello mondiale
e riconosce come anormali le seguenti categorie: ASCUS, ASC-H, AGC, LSIL, HSIL, AIS, carcinoma squamoso, adenocarcinoma.
ASC-US: definizione
Per ASC-US (cellule squamose atipiche di significato non determinato) si intende la presenza di cellule
squamose anormali, le cui caratteristiche non rientrano nell’ambito dei parametri usati per definire le lesioni preneoplastiche e le espressioni di modificazioni
benigne. L’ASC-US è, per sua natura, diversamente riproducibile nei vari laboratori, in quanto non esiste un
accordo tra i citopatologi circa i criteri da adottare per
fare tale diagnosi. Secondo il sistema Bethesda, la categoria ASC-US rappresenta l’1,3-5% di tutti i pap-test
nell’ambito di uno screening per il cervicocarcinoma,
non deve superare il 5% ed il rapporto ASC-US/SIL non
deve essere superiore a 2 :1. Attualmente viene inoltre
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identificata e distinta la categoria ASC-H che si differenzia dall’ASC-US per il maggior rischio di lesioni preneoplastiche di alto grado.
Il valore predittivo positivo (VPP) cioè il rischio che una
citologia ASC-US sottenda un carcinoma invasivo è
molto basso (0,1-0,2%), tuttavia le categorie associate a
basso VPP, come è tipicamente l’ASC-US, non possono essere trascurate in quanto esse rendono ragione di
circa un terzo dei CIN2+ diagnosticati istologicamente:
infatti nel 5-17% dei casi di ASC-US è presente una lesione preneoplastica di alto grado alla biopsia (mentre
tale percentuale sale fino al 24-94% nel caso di ASC-H).
Perciò il gold standard della gestione dell’ASC-US sarebbe l’individuazione delle CIN2+ e la stratificazione
degli ASCUS sulla base della presenza di fattori di rischio di progressione verso il carcinoma.
Gestione della paziente con ASC-US
Il managment ottimale dell’ASC-US ha subito dei radicali cambiamenti nell’ultimo decennio ma rimane profondamente influenzato dal substrato clinico specialistico (colposcopisti adeguatamente addestrati) e dalla
disponibilità di nuovi metodi microbiologici, citologici
e istologici.
Attualmente esistono perlomeno tre opzioni di gestione dell’ASC-US (26):
1.invio diretto al II livello rappresentato dalla colposcopia: molto frequente in Italia, è una scelta
poco efficiente, associata a un grande dispendio di risorse e alla saturazione dell’offerta colposcopica con lunghe liste di attesa, rispetto ad
un modesto beneficio diagnostico ed ad una
potenziale sovrastima dei trattamenti necessari
(vantaggi: biopsia mirata, riduzione del rischio
di mancata diagnosi, riduzione dell’ansia della
paziente; svantaggi: overdiagnosi ed overtreatment);
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2.ripetizione
del pap-test ogni 4-6 mesi ed esame colposcopico solo nel caso di citologia persistentemente alterata: può essere una scelta
vantaggiosa da un punto di vista economico ma
può comportare un ritardo nella diagnosi di neoplasia preinvasiva e invasiva con possibili problematiche medico legali; tuttavia è sicuramente
la condotta consigliata per adolescenti e under
20 anni in considerazione della storia naturale
dell’infezione, della estrema rarità di lesioni neoplastiche in questa fascia d’età e della possibilità di remissione spontanea anche per le CIN2
(1, 16, 25);
3.eseguire l’HPV-test per selezionare le pazienti
che necessitano di colposcopia e biopsia (HPVtest positivo) dalle donne che, essendo negative
al test, potranno essere seguite in follow-up (3).
La ripetizione del pap-test, riservando la colposcopia
solo ai casi di ASC-US persistente o a quadri più severi,
trova una logica spiegazione nel fatto che parte della
categoria ASC-US sottende una infezione transiente
da HPV che solo in una minoranza di casi, persisterà al
controllo a 6 mesi.
Comunque il triage mediante ripetizione della citologia, seppur migliorando il VPP, comporta una flessione
della sensibilità, con mancata diagnosi di circa un 20%
di CIN2+.
Le linee guida 2006 della SICPCV raccomandano, in
caso di ASC-US, di fare sempre la colposcopia con
eventuale biopsia mirata (4). Tuttavia è ritenuta ugualmente valido, per il solo ASC-US, l’invio immediato al
test per l’HPV con esecuzione dell’esame colposcopico
alle sole pazienti HPV test positive.
Un significativo numero di studi controllati indicano
che l’utilizzo dell’HPV-DNA test risulta essere l’opzione
più vantaggiosa per il triage della citologia ASC-US.
• Lo studio ALTS ha confermato la eccellente sensibilità
dell’HPV test (HC2) per la identificazione delle lesioni
di alto grado nelle pazienti con citologia ASC-US (5).
• Questa sensibilità associata ad una soddisfacente
specificità identifica l’HPV test (HC2) come l’opzione
raccomandata per il triage della citologia ASC-US.
Il triage immediato mediante HPV test risulta più costo-efficiente della ripetizione a 6 mesi anche perché,
quest’ultima si associa in genere ad una bassa compliance, mentre la compliance al test HPV immediato è
decisamente superiore.
Sulla base dei risultati dello studio ALTS, possiamo
quindi affermare che l’HCII sia l’opzione raccomandata
per il managment dell’ASC-US: le pazienti con citologia
ASC-US, negative all’HCII possono essere inviate ad
un follow-up citologico annuale, quelle positive (circa il
50%) dovrebbero essere gestite come le LSIL ed inviate
a colposcopia (15, 17).
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mRNA
Al momento sono disponibili alcuni nuovi kit in grado di
rivelare gli mRNA codificanti per le proteine oncogene
E6 ed E7, la cui iperespressione è necessaria per l’iniziazione e la progressione della trasformazione oncogenica.
L’identificazione di tali trascritti potrebbe essere un indice funzionale di rischio di progressione neoplastica
più efficace rispetto all’HPV DNA test (9, 11).
L’ mRNA test (NucliSENS EasyQ HPV) ha dimostrato
una maggiore specificità, rispetto agli HPV DNA test,
nell’identificazione delle CIN2+ tra i pap test alterati
(ASCUS+): specificità NucliSENS 63% vs 49% di HCII.
La sensibilità è invece significativamente minore (76%
vs 95% di HCII), pur rimanendo PPV e NPV paragonabili (14, 9).
Nel nostro Policlinico è stato condotto uno studio in associazione tra gli Istituti di Microbiologia, di Anatomia
Patologica e di Ginecologia sulla specificità dell’mRNA
test in confronto all’HCII nella gestione della citologia
anormale. Le 400 pazienti con citologia sia normale sia
alterata, sono state testate con l’HCII che è risultato positivo nel 54,7% degli ASC-US in accordo con i dati della
letteratura.
Il gruppo ASC-US HR HPV+, screenato mediante NucliSens,
è risultato positivo solo nel 20% dei casi.
Quindi, paragonato all’HCII, l’mRNA test sembrerebbe
un più precoce marker di infezione persistente e progressione displastica nella popolazione con citologia
ASCUS ma anche normale ed LSIL (6, 7). Tuttavia non è
chiaro se la maggiore specificità del NucliSENS sia dovuta davvero alla identificazione dei trascritti o al ridotto range di HPV identificati rispetto agli altri kit.
Bisogna infatti tener presente che il NucliSense riconosce solo 5 HR HPV contro i 14 dell’HCII, ed i 14
dell’’Aptima test, un mRNA test che ha dimostrato una
sensibilità del 92,4% nella individuazione delle CIN2+, a
svantaggio di una minore specificità nell’identificazione delle HSIL tra i pap test anormali (13).
Finora l’accuratezza diagnostica dei DNA test versus gli
mRNA test nella gestione clinica della citologia alterata
è stata messa a confronto da pochi studi, dai quali è comunque emerso che gli mRNA test sembrerebbero possedere una maggiore specificità ed una minore sensibilità
nell’identificazione delle lesioni ad alto potenziale oncogeno (22). È auspicabile un uso coordinato ed armonico
dei DNA e degli RNA test nello screening, allo scopo di
trarre vantaggio dalla combinazione di maggior sensibilità con maggior specificità: in caso di HPV DNA test+
ma HPV RNA-, la paziente potrà ripetere l’HPV DNA
dopo 12 mesi ed essere inviata al II livello colposcopico
solo in caso di persistenza, mentre dovrà afferire alla
colposcopia con eventuale biopsia in caso di positività
di ambedue i test.
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Inoltre bisogna tener presente che l’epidemiologia
dell’infezione da HPV è già in corso di cambiamento
grazie alla diffusione dei vaccini e di questo fattore si
dovrà tener conto per meglio “calibrare” gli HPV test
in futuro.
p16
La p16 è una proteina indotta da una espressione aberrante degli oncogeni degli HR HPV nelle cellule cervicali basali e parabasali ed, attualmente viene utilizzato
come biomarker per identificare, in campioni citologici, la presenza di cellule trasformate da HR HPV (9).
Nieh et al. hanno confrontato la performance della
p16 con l’uso dell’HPV test nel triage dell’ASCUS: la
sensibilità della p16 è risultata pari al 95% contro quella dell’86% dell’HPV (differenza non significativa), e la
specificità 96% versu 31% dell’HPV (p<0,001) (18).
Wentzensen et al, in un recente lavoro, hanno tentato
di mettere a punto uno score che permetta di identificare la piccola percentuale di HSIL presente tra le pazienti con pap test ASC-US ed LSIL. Su 137 ASC-US, la
sensibilità e la specificità della p16 sono state rispettivamente 95% e 84%, nonostante una modica variabilità
intra-osservatore (24).
Quindi la sensibilità della p16 sarebbe leggermente superiore a quella dell’HPV test nel triage delle anomalie
di tipo ASC; invece la specificità nell’identificare lesioni di alto grado sembrerebbe essere sensibilmente migliore (12).
Tsoumpou et al, in una review del 2009, hanno condotto
una meta-analisi sui lavori pubblicati riguardanti la p16,
evidenziando che ben pochi studi hanno asserito il reale
ruolo della p16 nel triage dell’ASC-US e della LSIL, rispetto all’utilità ampiamente dimostrata dell’HCII (23).
A marzo 2010 è stato lanciato sul mercato europeo un
nuovo test, il CINtec® PLUS , che associa la p16 alla ki-67,
un biomarcatore per la proliferazione attiva delle cellule: questo unico test accosta un’alta sensibilità ad un’alta
specificità per l’individuazione delle lesioni di alto grado.
La duplice rilevazione di p16 e Ki-67 nella stessa cellula indicherebbe un ciclo cellulare compromesso, la
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presenza di HR-HPV e la conseguente trasformazione
oncogenica, fornendo un criterio obiettivo per l’identificazione delle donne che con più probabilità sono
affette da una lesione CIN2+.
Dagli studi PALMS (Primary, ASC-US, LSIL Marker Study: uno studio multinazionale, multicentrico, prospettico e diagnostico in una coorte di più di 27.000 donne) e
EEMAPS (European Equivocal or Mildly Abnormal Pap
Cytology Study: più di 200 casi di displasia di alto grado confermati istologicamente a partire dalla diagnosi
di 776 casi di ASC-US e LSIL), la sensibilità del CINtec®
PLUS sarebbe equivalente a quella del test HR-HPV con
una specificità significativamente incrementata in tutti
i gruppi di età (Sensibilità 92-94%, Specificità 78-81%),
anche nella fascia d’età < 30 anni, nella quale verrebbe
meno l’utilità dell’HCII (27).
Con l’utilizzo di questo test, il possibile algoritmo invierebbe a colposcopia i soli pap test alterati (ASCUS e
LSIL) positivi al CINtec plus, mentre quelli borderline e
moderatamente alterati ma negativi a p16 e ki-67 rientrerebbero nei programmi di screening.
Sicuramente un maggiore approfondimento clinico
sarà necessario per standardizzare ulteriormente l’utilizzo di questo test, la cui specificità e sensibilità sono
così elevate da promettere un miglioramento del managment della citologia alterata.
Conclusioni
Attualmente l’HPV test HCII rappresenta l’opzione più
vantaggiosa per il triage dell’ASC-US e la prossima revisione delle Linee Guida della SICPCV dovrà recepire
questo dato.
L’mRNA test e la combinazione p16-ki-67 potrebbero
essere dei nuovi biomarker di progressione del cervicocarcinoma, grazie alla loro maggiore specificità,
utilizzabili nel triage del pap test anormale, borderline
(ASC-US) e di basso grado (LSIL).
I nuovi test, seppur promettenti, necessitano comunque di convalidazione clinica prima di essere inseriti
ufficialmente in programmi routinari di screening e di
essere proposti nelle linee guida.
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