1.leucemie acute 2.leucemie croniche 3.linfomi a) di Hodgkin b) non

Transcript

MALATTIE ONCOEMATOLOGICHE
1.leucemie acute
2.leucemie croniche
3.linfomi
a) di Hodgkin
b) non-Hodgkin
4.mielomi
MALATTIE EMATOLOGICHE
CLONALI
NEOPLASTICHE
MALATTIE
LINFOPROLIFERATIVE
FORME
APLASTICHE
FORME
DISPLASTICHE
PATOLOGIE
MIELOIDI
FORME
MIELOPROLIFERATIVE
1
Normale morfologia del sangue midollare
INCIDENZA DI LLA E LMA
PER CLASSI DI ETA'
20
15
LMA
LLA
10
5
<0
5
510 9
-1
20 5
-2
25 5
-3
30 0
-3
35 5
-4
40 0
-4
45 5
-5
50 0
-5
55 5
-6
60 0
-6
65 5
-7
70 0
-7
75 5
-8
80 0
-8
5
85
+
0
2
Sindromi mielodisplastiche
Leucemie acute
Che cosa sono?
Le sindromi mielodisplastiche sono malattie clonali
della cellula staminale emopoietica caratterizzate
clinicamente e morfologicamente dalla incapacità di
produrre le normali serie emopoietiche.
Queste alterazioni determinano caratteristicamente
un quadro morfologico caratterizzato da iperplasia
cellulare midollare a fronte di pancitopenia a livello di
sangue periferico di vario grado.
Sono caratterizzate da presenza di anemia tendenza
alle infezioni e sanguinamento, e dalla elevata possibilità
di evolvere in leucemia acuta
3
Normale morfologia del sangue midollare
Sindromi mielodisplastiche
4
MIELODISPLASIE – NUOVI
CASI/100.000/ANNO
PERIODO
DI STUDIO
DUESSELDORF (D)
JOENIKOEPPING
(S)
EAST DORSET
(GB)
1986-90
1988-92
1981-90
0,2
0,7
0,5
CLASSI DI
ETA’
<49
50-59
60-69
5,3
4,9
1,6
22,8
15
4,1
13,5
70-79
70<80
>80
GLOBALE
12,6
Classificazione FAB delle sindromi mielodisplastiche
MDS a basso rischio
Anemia refrattaria (AR)
• citopenia periferica (di solito anemia)
• Midollo normale o iperplastico, con alterazioni displastiche
• < 1% di blasti in periferia e meno di 5% nel midollo V
Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello
(ARSA)
• Stesse caratteristiche della anemia refrattaria
• > 15% delle cellule nucleate del midollo sono sideroblasti ad
anello
5
Sideroblasto ad anello
Classificazione FAB delle sindromi mielodisplastiche
MDS alto rischio
Anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB)
• citopenia periferica di 2 o più linee
• Alterazioni displastiche midollari
• < 5% di blasti in periferia e tra 5% e 20% di blasti nel midollo
Leucemia mielomonocitica cronica (LMMC)
• monocitosi periferica (>1000 monociti/mm3)
•< 5% di blasti in periferia e fino a 20% di blasti nel midollo
AR con eccesso di blasti in trasformazione
(AREB-T)
• Quadro simile alla anemia refrattaria con eccesso di blasti
•> 5% di blasti in periferia e tra 21 e 30% di blasti nel midollo
6
Classificazione WHO delle MDS
Malattie mielodisplastiche/mieloproliferative
• Leucemia mielomonocitica cronica
• Leucemia mieloide cronica atipica
• Leucemia mielomonocitica cronica giovanile
Malattie mielodisplastiche
• Anemia refrattaria
con sideroblasti ad anello
senza sideroblasti as anello
• Citopenia refrattaria con displasia multilinea
• Anemia refrattaria con eccesso di blasti
• 5q- sindrome
• Sdr mielodisplastica non classificabile
Prognosi delle sindromi MDS secondo FAB
Tipo FAB
% evoluzione in Sopravvivenza
LAM
(anni)
MDS a basso rischio
AR
ARSA
10
5
4
4
MDS a alto rischio
AREB
AREB-T
LMMC
45
60
15
1.5
0.5
2
7
Tab. 65 – SISTEMA INTERNAZIONALE DI SCORE PROGNOSTICO PER LE SINDROMI
MIELODISPLASTICHE (IPSS)
Valore di score per sopravvivenza ed evoluzione leucemica
Variabile
prognostica
Blasti midollari
0
0,5
1,0
1,5
2,0
<5
Cariotipo*
Citopenia**
Buono
0-1
5-10
---
11-15
15- 20
Intermedio
2-3
Cattivo
Categoria di
rischio
Basso
Score combinato
0
Intermedio 1
Intermedio 2
Elevato
0,5-1
1,5-2,0
>2,5
Buono = normale, del(5q), del(20q), -Y; cattivo = complesso (≥ 3 anomalie) o
anomalie del cromosoma 7; intermedio = altre anomalie.
** Neutrofili < 1.800 l3, emoglobina <10 gr/dl, piastrine < 100.000 l3.
International prognostic score system nelle MDS
Punteggio
Sopravvivenza
(anni)
Basso(0)
5.7
Intermedio
1
2
3.5
1.2
Alto (> 2.5)
0.4
Blasti :<5% score 0; 5-10% score 0,5; 11-20% score 1,5; 21-30% score 2
Cromosomi: favorevole (normale, Y-, 5q-, 20q-) score 0; sfavorevole (alt.7 o
tre o più alterazioni) score 1; tutto il resto score 0.5
Citopenia: assenza o solo una linea score 0; 2 o 3 tipi di citopenia score 0.5
8
Tabella 74 – CLASSIFICAZIONE DELLE MDS RISPETTO ALLA PROGNOSI E ALLA SOPRAVVIVENZA SECONDOo FAB, WHO, E
IPSS.
Caratteristiche dei pazienti
Classificazione
Sangue periferico
Midollo
FAB
WHO
Score IPSS
Anemia, blasti pochi o assenti, corpi di
Auer assenti
Sola displasia eritroide, blasti <5%;
sideroblasti <15%; non corpi di Auer
Anemia
refrattaria a
basso grado
Anemia refrattaria
0
Anemia, non blasti, non corpi di Auer
Come sopra ma ≥15% di sideroblasti
ad anello
RARS
RARS
Citopenia di 2-3 filiere, blasti non rari, non
corpi di Auer, <1.000 monociti l3
Displasia in ≥10% delle cellule e in
≥2 filiere o similealla RA
RA
RCMD
Citopenia in 2-3 filiere, blasti non rari, non
corpi di Auer, < 1.000 monicti l3
Come nella RMCD eccetto che per
≥15% sideroblasti ad anello
RA
RCMD e sideroblasti ad
anello
Citopenia, <5% di blasti, non corpi di Auer,
< 1.000 monociti l3
Displasia mono- o plurilineare, 5-9%
di blasti, non corpi di Auer
RAEB
RA con eccesso di blasti
1
Citopenia, 5-19% di blasti, corpi di Auer, ±
1.000 monociti l3
Displasia mono o multilineare, 1019% di blasti, ± corpi di Auer
RAEB
RA con eccesso di blasti
2
Citopenia di 2-3 filiere, non rari blasti, non
corpi di Auer, <1.000 monociti l3
Displasia unilneare, <5% di blasti,
non corpi di Auer
-
Mielodisplasia non
classificabile
Anemia, piastrine normali o alte, <5% di
blasti
Megacariociti displastici normali o
alti, <5% di blasti, non corpi di Auer
-
Mielodisplasia con
del(5q)
Citopenia con <10 gr Hb/dl., neutrofili
<1.500 l3, piastrine <100.000 l3
Citopenia, <5% di blasti
0,5
2.0
Displasia mono- o multilineare,
<10% blasti
1
Patogenesi delle sdr mielodisplastiche
Eritropoiesi inefficace (elevata mortalità intramidollare)
tipo
Alterazioni cromosomiche
D5
D7
Trisomia 8
Del17
Del20
X- o Y-
Incidenza
%
13
5
5
1
2
2
Alterazione nella maturazione del clone neoplastico
• alterata risposta a stimoli fisiologici
• mutazioni di oncogeni (ras, bcl-2, ipermetilazione, p15)
9
Casualità, ereditarietà, mutazioni di geni master (AML1, NF1),
anomalie del DNA repair, anomalie del metabolismo di
carcinogeni, instabilità genica
Delezioni di:
-7/7q-, -5/5q-,
-3/3p-/3q-,
12p-, +8,
-17/17p-, -18,
+9, +11, +21,
13q-
Traslocazioni di:
t(11q23),
t(8;21),
t(1;21)
t(3;21)
Mutazioni di:
Ras, p53, FNS,
FLT3, p15INK4a
Possibile
evoluzione
leucemica
MUTAZIONI CITOGENETICHE
IMPORTANTI IN MDS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ras (CMML)
Neurofibromina (aumenta di 500 volte il rischio di MDS)
p53
t(15;17), t(7;17), -17
p15 e p16
Rb: l’inattivazione è rara.
t(5;12)(q31;p13) : CMML con eosinofilia
t(3;21)(q26;q22) : dopo chemioterapia
FMS: mutato nel 10% di CMML
5q-: RA in donne anziane. Deleto anche EGR1
Monosomia 7
20q17p-
10
CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ED EVOLUTIVE
DELLE MIELODISPLASIE
• Mutazione della cellula staminale
o Da radiazioni
o Da virus
o Da agenti chimici
• Aberrazioni rispetto allo sviluppo normale
o Morfologiche
o Funzionali
o Citopenie
o Citogenetiche
• Evoluzione
o Morte per sepsi o emorragia
o Emocromatosi
o Leucemia acuta
DISFUNZIONI CELLULARI NELLE
MIELODISPLASIE
• EMAZIE
– Morfologia
• Inclusioni
– Funzioni
• Difetti enzimatici
(PK)
• Variazione degli
antigeni di
superficie (A,B,H,I)
• Alterazioni similPNH
• Aumento HbF
• NEUTROFILI
– Morfologia
• Ipogranulazioni,
Pelger
– Funzione
• Difetti enzimatici
(MPO, LAP)
• PIASTRINE
– Morfologia
• Ipogranulate,
anomalie di volume
– Funzione
• Anomalie
dell’adesione e
aggregazione
11
SINTOMI INIZIALI DI
MIELODISPLASIA
80
60
40
20
0
ANEMIA
INFEZIONI
FEBBRE EMORRAGIA
EPATOMEGALIA SPLENOMEGALIA LINFOMI
Diagnosi delle sdr mielodisplastiche
Striscio di sangue periferico
Aspirato midollare
Immunofenotipo su midollo
Cariotipo
Biopsia ossea
12
Clinica delle sdr mielodisplastiche
La malattia interessa prevalentemente gli anziani (7 o 8
decade di vita), prevalentemente i maschi (60% dei casi)
L’incidenza generale è di 3.5-12.6 casi per 100000, che
raddoppia sopra i 70 anni.
Sintomi legati al deficit midollare: infezioni, sanguinamento
astenia, dispnea da sforzo.
Una percentuale variabile dei pazienti si presenta con sole
alterazioni degli esami di laboratorio: anemia macrocitica,
piastrinopenia, leucopenia o una combinazione di queste
Terapia delle sdr mielodisplastiche
Il trattamento va comunque individualizzato, visto che il
decorso della malattia e la risposta alla terapia sono molto
influenzati dall’età, dalla presenza di patologie concomitanti
e dal grado di citopenia.
Attualmente le strategie terapeutiche nelle MDS non
danno risultati soddisfacienti.
La terapia si differenzia a seconda del rischio (IPSS):
Le MDS ad alto rischio sono considerate come LAM e
trattate aggressivamente.
La conta dei blasti è comunque importante: se sono < al 5%
la terapia è meno aggressiva. In questi casi la scarsa spinta
proliferativa rende la malattia un bersaglio ideale per agenti
differenzianti
13
Terapia delle sdr mielodisplastiche
Il trapianto di midollo da familiare o da registro rappresenta
l’unica terapia curativa. Presenta una sopravvivenza a 15 a
del 40%, con TRM di circa il 25-40%, proponibile solo a
pazienti più giovani.
I pazienti non candidati a questa procedura, sono trattati
con terapia di supporto trasfusionale (GRF o CP), eritropoietina
Fattori di crescita dei neutrofili.
Utilizzati sono stati farmaci differenzianti, sulla scorta di
studi in vitro, quali AraC, 5-Azacitidina e Decitabina,
che agiscono come ipometilanti; e amifosfina, che stimola
l’emopoiesi.
Vi sono alcune buone risposte con ormoni (danatrolo), e in
casi selezionati con ciclosporina A
Sindromi mielodisplastiche ipoplasiche
Pazienti caratterizzati da una ipoplasia midollare, con
aspetti talora difficili da distinguere dalla aplasia
midollare
14
Leucemie acute
LA CONTA DEI LEUCOCITI
PERIFERICI NELLE LEUCEME
Numero
dei
leucociti
Formula leucocitaria
Leucemie
acute
Bassa,
normale,
alta
Se elevata predominano i
blasti. Se normae o bassa, i
blasti possono essere pochi.
Leucemie
croniche
Alta
Prevalgono le cellule
mature e con maturità
intermedia. Blasti sotto il
10%
15
LEUCEMIE ACUTE
Mutazioni che
aumentano la
sopravvivenza
Inibitori di
farnesil
trasferasi
Imatinib
Mutazioni che
frenano la
differenziazione
RAS
FLT3.itd
AML1-ETO
CBFbSMMHC
TEL-AML1
Inibitori
HDAC
Fusioni
MLL,
trisomie,
delezioni
BCR-ABL
Imatinib
ATRA,
arsenico,
inibitori
HDAC
C-kit
Chemioterapia
intensiva
Inibitori di
FLT3
PMLRARα
Non terapie
molecolari
9q+
9
Ph
22q-
22
Traslocazione
BCR
ABL
BCR
-ABL
ABLBCR
16
GENI DI FUSIONE MLL.
• Le proteine di fusione MLL
(mixed lineage leukemia)
sono più di 40 e possono
causare leucemia con
meccanismo diversi.
Quando il fattore di
trascrizione MLL funziona
fisiologicamente, senza
partners fusi, si lega e
controlla i geni Hox, che a
loro volta regolano crescita
e differenziazione.
17
18
A
B
MYH11
MYH11
CBFβ
inv(16)(p13;q22)
e
M4Eo
CBFβ
CBF
(PEBP2β)
TA
Normale
AML1
geni bersaglio
sito legante il CBF
GM-CSF
Mieloperossidasi
Elastasi dei neutrofili
T-cell receptor
MYH11
t(8;21)
Proteine AML1
mutanti
Blocco della
trascrizione
ETO
AML1
inv16
TA
AML1
Proteine CBFβ mutanti
Trascrizione alterata
19
CLASSIFICAZIONE DELLE
LEUCEMIE ACUTE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Leucemie acute linfatiche
Leucemia linfatica acuta pre-B precoce
Leucemia linfatica acuta pre-B
Leucemia linfatica acuta B
Leucemia linfatica acuta T
Leucemie acute mieloidi
Leucemia acuta mieloide con minima differenziazione (M0)
Leucemia mieloide acuta senza maturazione (M1)
Leucemia mieloide acuta con maturazione (M2)
Leucemia mieloide acuta promielocitica (M3)
Leucemia mieloide acuta mielomonocitica (M4)
Leucemia mieloide acuta monoblastica-monocitica (M5)
Eritroleucemia acuta (M6)
Leucemia megacarioblastica (M7)
20
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
LINFATICHE ACUTE E LORO FREQUENZA
Sottotipo
Frequenza
adulti
Frequenza
bambini
Pre-B precoce
50-60
57-65
Pre-B
15-25
20-25
Cellule B
4-6
2-3
Cellule T
20-25
13-15
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE LINFATICHE
ACUTE, FENOTIPO ED EVENTI MOLECOLARI.
Sottotipo
Fenotipo
Eventi genetici
frequenti
Pre-B precoce
CD19, CD20,
CD24, CD10, TdT
t(12;21) (2530%); t(9;22)
Pre-B
CD19, CD20,
CD24, CD10(+/-),
TdT, cIg
t(1;19)
Cellule B
SIg, CD19, CD20,
CD24
t(8;14), t(2;8),
t(8;22)
Cellule T
CD2, CD5, CD7,
cCD3, CD3, TdT
t(1;14)
21
CORRELAZIONI CLINICO-CITOGENETICHE
NELLE L.L.A.
ANOMALIA
CITOLOGIA
t(9;22)(Q34,Q11) c-ABL-BCR
15-25%
L.L.A ,B immatura, spesso
ibrida
t(4;11)(q21;q23) MLL/ALL,
10%
L.L.A. spesso bifenotipica
(linfoide e monocitaria)
del (6q), 8%
L.L.A., linfomi
t(8;14)(q24;q32), c-MYC-IgH,
6-7%
L.L.A., Burkitt
t(1;19)(q23;p13) PBX-E2A,
5%
L.L.A. L1, pre-B
t(11;14)(q13;q11), RCK locus,
1-2%
L.L.A. L2, T
t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1
LLA Pre-B precoce
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE
TIPO
F.A.B
Immunofenotipo
M0
HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+,
CD7+/-, TdT+/-
Blasti > 90%Talora marcatori
linfoidi
M1
Simile a M0 eccetto che per
CD15+/-
Blasti >90%
M2
HLA-DR+, CD13+, CD33+, più
CD15 e meno CD34 rispetto a M1
Blasti <90% Isolatamente CD19 in
forme con maturazione
M3
M4
HLA DR-, CD33+, CD15+
M5
HLA-DR+, CD15+, CD14+/-, CD33
> CD13, CD34+/-, CD4 debole
M6
HLA-DR-, CD13+/-, CD33+/-,
CD34+, CD45 debole
M7
COMMENTI
HLA-DR+, CD15+, CD14+/-, CD33
> CD13, CD34+/-, CD4 debole
HLA-DR+/-, CD33+/-,
CD34+, CD41+, CD61+
Le forme mature esprimono la
glicoforina Frequenti su base
displastica
Fenotipo critico per adesione di
piastrine ai blasti
22
CORRELAZIONI CLINICO-CITOGENETICHE
NELLE AML
ANOMALIA
CITOLOGIA
t(8 ;21)(q22 ;q22) AML-1/ETO, 1012%
L.M.A. M2 CD19+, talvolta TdT+
t(15;17)(q22;q12), PML-RAR alfa, 1012%
L.M.A. M3
Inv (16)(p12;q22)
L.M.A. M4 eosinofila
t(6 ;9)(p23 ;q34), DEK-CAN, 1-2%
L.M.A. M2, L.M.A. 4 con displasia.
Eosinofila
t(1 ;7)(p11 ;p11) <1%
L.M.A., M.D.S.
t(9;2219)(q34;q11), C-ABL/BCL
L.M.A. M0, L.M.A. M1, Ibrida L.L.A.
T(1 ;3)(p36 ;q21) e inv(3)(q21;q26),
<1%
L.M.A. e M.D.S. con
dismegacariopoiesi
T(8;16)(p11;p13), <1%
L.M.A. M5 con eritrofagocitosi
8+ , 5-6%
L.M.A., M.D.S., M. mieloproliferative
Diagnosi di leucemia acuta
Presente di regola leucocitosi, più raramente leucopenia, a
livello periferico
Presente >30% di blasti midollari
Fondamentale l’analisi cariotipica, che ha significato
prognostico
La diagnosi accurata prevede la combinazione di analisi
morfologica, citogenetica, immunologica e molecolare
23
Leucemia
mieloblastica acuta
AML: caratteristiche essenziali
• Definizione: AML = un blocco maturativo
• Epidemiologia: una malattia dell’anziano
• Diagnosi: un processo integrato
• Classificazione: AML, una malattia eterogenea
• Prognosi: riflette diversità biologiche
• Terapia: verso la stratificazione per rischio
• Futuro: bersagli terapeutici molecolari
24
• Espansione clonale di blasti mieloidi nel midollo,
sangue periferico a altri tessuti
Blocco proliferazione + differenziazione / arresto
maturativo
• Soglia di blasti per definre una AML (BM):
– >30% blasti (FAB classification)
– >20% blasti (OMS, 2001)
25
AML: epidemiologia
• incidenza: 2 - 3 pts /100.000 abitanti - anno
• Overall: 1.2% (US)
• Aumento con età:
<35: < 1 /100.000 abit - year
>65: >10 /100.000 abit - year
• Età media: 60 - 70 anni
26
LEUCEMIE ACUTE NON LINFOIDI
Sintomi di esordio
1. astenia
2. cardiopalmo, dispnea
3. febbre
4. febbricola
5. emorragie
6. dolori ossei o muscolari
7. sudorazioni
8. splenomegalia
9. epatomegalia
10. linfoadenomegalia
11. ipertrofia gengivale
12. interessamento cutaneo
13. sintomi neurologici
93%
55%
62%
25%
61%
23%
8%
18%
11%
9%
11%
5%
1%
27
AML - diagnosi: metodi di analisi
• citologia
– PB
– BM (BM aspirato ± BM biopsia)
• Citochimica
– MPO (myeloperossidasi) & Sudan nero B (SBB) – origine mieloide
– (NSE): α-naphthyl acetate (ANA), α-naphthyl butyrate (ANB) – origine
monocitica
• Inmunofenotipo
– Precursori emopoietici: CD34, HLA-DR, CD45
– Ag mieloidi: CD13, CD33, CD15, MPO, CD117
– Ag megacariocitici Ag: CD41, CD61
• Citogenetica
• Biologia molecolare
– trascritti (RT-PCR): PML/RAR-α, AML1/ETO, CBF-β/MYH11, MLL/...,
BCR/ABL, DEK/CAN)
– Nuove mutazioni con impatto pgn: flt-3-ITD, CEBPalfa, NPM, …
M1
M3
M2
M4
28
M5
M6
M7
Normal BM
Citogenetica in corso di LAM
(% dei casi)
12
19
12 2
7
7
nessuno
random
PM/RARa
t(9;11)
inv (16)
t(8;21)
36
29
100
101
CD2 FITC
102
103
104
104
103
102
CD1410PE
1
100
100
100
101
101
CD56 PE
NG2 PE
102
102
103
103
104
104
AML - diagnosi: citofluorimetria
100
101
102
CD34 FITC
103
104
100
101
102
103
104
CD123 FITC
AML - diagnosi: citogenetica
30
Classificazione FAB delle AML:
• Minimally differentiated (M0)
• AML w/o maturation (M1)
Granulocytic diff
• AML with maturation (M2)
• Promyelocytic (M3)
• Myelomonocytic (M4)
• Monoblastic (M5a)
Monocytic diff
• Monocytic (M5b)
• Erythroleukemia (M6)
• Acute megakaryoblastic (M7)
31
WHO classification (AML): towards
molecularly-based categories
I. AML with recurring genetic abnormalities
– AML with t(8;21)(q22;q22) & (AML1/ETO) rearrangement
– AML with abn BM eosinophils & inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q11) CBFβ/MYH11 rearrangement
– Acute promyelocytic leukemia associated to t(15;17)(q22;q11-12) &
PML/RAR-α rearr
– AML with 11q23 (MLL) abn
II. AML with multilineage dysplasia
III. Therapy-related AML
IV. AML not otherwise categorized
WHO, 2001
32
AML: prognosi in pazienti giovani
1,0
Probability
,8
,6
38 + 4%
,4
,2
n= 292
0,0
0
10
20
30
40
50
60
Months
AML: anomalie citogenetiche
– favorevoli: t(15;17), t(8;21), inv(16)
– Rischio intermedio: normal karyotype
– sfavorevoli: abn 5 (del/-5), abn 7 (del/-7),
inv(3q)/t(3;3), cariotipo complesso (≥5 abn),
abn 11q, t(6;9), del(17p)
33
AML a rischio intermedio: gruppo eterogeneo
Sottogruppi che appartengono al gruppo a rischio intermedio:
– AML with duplicazione del gene flt-3 gene
• Categoria ad alto rischio, alto rischio di relapse dopo autotrapianto
• Frequentemente associato a cariotipo normale
– AML con mutazioni del gene della nucleophosmina
(NPM1)
• If non associato a flt-3 ITD, sottogruppo a prognosi buona
AML con cariotipo normale
Flt-3 ITD AML
30%
20%
NPMwt Flt-3neg AML
20%
30%
NPM+ / FLT3+
NPM+ / FLT3NPM- / FLT3+
NPM- / FLT3-
NPM-mutated AML
34
Nucleophosmin (NPM1) mutations in AML
• Most frequent mutation in AML: 35% of patients. Less prevalent in
children
• Exon 12 mutations (4 bp-insert) result in a truncated protein, with an
aberrant cytoplasmatic sublocalization/dislocation
• Strong association with normal karyotype (50% of pts harbor
NPMmut), mutually exclusive with typical AML translocations
• Typical profile: de novo AML, female, high WBC, M1 & M4-M5
subtypes, cuplike nuclei, CD34-negative precursors
• High prevalence of flt-3 ITD (up to 50%)
• NPMmut flt-3 ITD negative defines a good-prognosis subset
• Specific genomic profile
FLT-3 mutations in AML
• Frequent in certain karyotypes: normal, APL, t(6;9)
• Different types of mutations:
•Internal tandem duplication (ITD)
•Point mutations
• Mutations lead to constitutive activation of receptor & proliferative
advantage
• Flt-3 mutations are associated with high WBC count at diagnosis
• Presence of flt-3 mutations in NK-AML
•Higher risk of relapse
•Adverse prognosis
• FLT-3, a potential therapeutic target
35
Impact of molecular lesions among patients with
intermediate-risk cytogenetics receiving an autoSCT
NPMmut
NPMwt FLT3neg
FLT3-ITD
36
Definizione di alto rischio in corso di LAM
citogenetica
altro
Complessa
LA secondaria
-5,5q-, 11q-,-7, 7q-, +8 Localizzazione extramidollare
11q23
Organomegalie
Resistenza alla prima linea
Terapia della LAM
Induzione
(antraciclina, araC, Vepesid o Tioguanina
Consolidamento (x 2)
(antraciclina, araC, Vepesid o Tioguanina
Allotrapianto
Da familiare o MUD
Consolidamento
(HD araC e antraciclina)
37
Leucemia linfoblastica
acuta
ALL
38
ACUTE LYMPHOBLASTIC
LEUKEMIA (L1)
LAL 1
39
ACUTE LYMPHOBLASTIC
LEUKEMIA (L2)
LAL2
40
LAL3
Citogenetica in corso di LAL
6
5
2
30
20
4
nessuna
random
BCR/ABL
t(12;21)
t(4;11)
t (1;19)
MYC
ALTRE
25
41
Traslocazione t(4;11) in corso di LAL
LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI
Sintomi di esordio
1. febbre
2. astenia
3. artralgie
4. emorragie
5. epatomegalia
6. splenomegalia
7. adenomegalia
8. segni neurologici
70%
90%
70%
50%
50%
65%
50%
3%
42
LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
1.
età < 1 e > 9 anni
2.
sesso maschile
3.
localizzazione al SNC
4.
localizzazione mediastinica
5.
leucocitosi > 35.000/mmc
6.
istotipo L3
7.
fenotipo B
8.
cromosoma philadelphia
9.
LDH aumentato
10. Forma bifenotipica
Definizione di alto rischio in corso di LAL
citogenetica
t(9;22) o t(4;11)
Cariotipo complesso
altro
LA secondaria
Localizzazione extramidollare
Età >50a
Resistenza alla prima linea
WBC>50.000 mm3
43
Terapia della LAL
Induzione
Steroidi, vincristina, daunomicina,
L-asparaginasi, rachicentesi medicate
Consolidamento
ARA-C , Vepesid, ciclofosfamide
Profilassi della meningosi
RT cranica (1500 cGy)
MTX endorachide
Mantenimento
6MPe MTX
Terapia della LAL
Reinduzioni cicliche
Ciclo A
Vincristina, Daunomicina e Prednisone
Ciclo B
Vincristina, Ciclofosfamide e Prednisone
44
Terapia della LAL ad alto rischio
BCR/ABL+, o t(4;11) o t(1;19)
Induzione
Steroidi, vincristina,
daunomicina,
Induzione
L-asparaginasi, rachicentesi medicate
Intensificazione
HD AraC e Novantrone
Allotrapianto
Consolidamento
HD AraC e Idarubicina
Terapia di supporto nei pazienti con LA
La terapia di supporto ha lo scopo di proteggere e curare il
paziente durante le fasi della sua malattia, preservandolo
dagli effetti di anemia, infezioni ed emorragie
Tanto più intensa la terapia per la leucemia (compreso
il trapianto), tanto più il supporto deve essere intensivo e
sofisticato.
45
Terapia di supporto della anemia: si utilizzano trasfusioni di
globuli rossi concentrati filtrati, per mantenere i valori di HB
>8 gr%
Terapia di supporto delle infezioni: isolamento del paziente,
associato a provvedimenti igienici e ambientali
che lo proteggano dalle infezioni: riduzione della carica
batterica e micotica del tubo digerente con chemioterapici,
disinfezione etrattamento delle aree periorifiziali e del cavo
orale. Sorveglianza microbiologica.
Polichemioterapia antibiotica o antimicotica guidata dal
Laboratorio (emocolture) in caso di infezioni o febbre.
Terapia di supporto delle emorragie: trasfusioni di piastrine
ottenute da aferesi da un singolo donatore. Nei casi con
CID, il supporto trasfusionale con piastrine e plasma deve
essere intensivo.
Altra terapia di supporto: prevenzione insufficienza renale
acuta da distruzione massiva di cellule durante chemioterapia,
Per mezzo di iperidratazione controllata, alcalinizzazione delle
urine con bicarbonati, uso di farmaci uricosurici
Per la complessità della terapia antiblastica e di supporto
è opportuno il posizionamento di un CVC
46
Leucemie croniche
Leucemia linfatica cronica
Leucemia più frequente nel mondo
occidentale: 1,8/100.000.
Età di incidenza:
80-84 anni: 30/100.000
<40 anni:
10% sogg. ammalati di llc.
Aspetti clinici
sintomi: legati ad infiltrazione midollare e organi linfoidi
decorso clinico: stabile,non progressivo;
aggressivo, scarsa aspettanza di vita.
47
B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia
DIAGNOSIS
STAGING
PROGNOSIS
THERAPY
morphology
DIAGNOSIS
PLL
SLVL
STAGING
PROGNOSIS
HCL-v
LPL
THERAPY
MCL
HCL
48
DIAGNOSIS
STAGING
PROGNOSIS
THERAPY
morphology
SmIg
CD19
CD5
phenotype
CLL
HLA-DR
CD25
CD23
DIAGNOSIS
STAGING
PROGNOSIS
B-cell chronic lymphocytic leukemia
Hairy Cell Leukemia
SmIg
CD19
SmIg
CD5
CD19
CLL
CD23
Mantle Cell Lymphoma
SmIg
CD5
CD19
CD103
HCL
HLA-DR
CD25
THERAPY
MCL
CD25
HLA-DR
CD11c
Hairy Cell Leukemia-variant
SmIg
CD19
CD103
HCL-v
HLA-DR
HLA-DR
CD11c
49
DIAGNOSIS
STAGING
Blood
exams
PROGNOSIS
THERAPY
Bone marrow total body TC
biopsy
Rai system
Binet system
DIAGNOSIS
STAGING
PROGNOSIS
Survival in untreated patients
THERAPY
Proportion of surviving
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
years
50
DIAGNOSIS
STAGING
THERAPY
Survival in untreated patients
1.0
Proportion of surviving
PROGNOSIS
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8 9 10 11 12 13 14 15 16
years
DIAGNOSIS
STAGING
PROGNOSIS
THERAPY
Riarrangiamento dei geni per le immunoglobuline
O
S
S
E
O
NEW PROGNOSTIC FACTORS
A) Conformazione germline del gene IgH
A
V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 Vn D1 D2 D3 D4 Dn
Linfocita
pre-B
Ricombinazione
somatica
% surviving
M
I
D
O
L
L
O
Cδ
Cγ
Cα
Cε
mutated
B) Ricombinazione VDJ nel midollo osseo
V1 V2
B
Linfocita B
naive
V3 V4
V5 D2 J3 C μ
Cδ
Cγ
Cα
Cε
Linfocita
B naive
plasmacellule
CD38-
C) Ipermutazioni somatiche nel centro germinativo
LIGHT ZONE
L
I
N
F
O
N
O
D
O
J1 J2 J3 J4 Jn Cμ
Linfociti T
ag
D
SWITCH
Selezione dei
linfociti B ad
alta affinità
affinità
DARK ZONE
V1 V2
V3 V4 V5 D2 J3 C μ
Cδ
Cγ
Cα
Cε
CD38+
SHM
C
D) Switch isotipico nel centro germinativo
unmutated
V1 V2
V3
V4
V5 D2 J3 C γ
Cα
Cε
linfocita B
di memoria
months
Hamblin T.J., Blood 2002, 99:1023
51
DIAGNOSIS
STAGING
PROGNOSIS
THERAPY
Correlation between
ZAP70 and IgVH mutational status
Crespo M. et al., N ENGL J MED 2003;348:1764
Leucemia Linfatica Cronica di Tipo B
DIAGNOSI
STADIAZIONE
PROGNOSI
TERAPIA
delezione locus 11q
17p13.1 LSI p53
SpectrumOrange
11q22.3 LSI ATM
SpectrumGreen
Survival
13q del
+12
delezione locus 13q14
12q11.1-q11
13q14.3 D13S319
SpectrumOrange
11q
17p del
1
2
3
4
5
6
7
8
13q34 LSI
9 10 11
SpectrumAqua
del
normal
CEP 12
SpectrumGreen
12 13 14 15years
52
La delezione 11q identifica
pazienti con elevato rischio
di persistenza della
delezione dopo terapia ad
alte dosi e trapianto
autologo
Mutazioni o delezione del
gene p53 predicono scarsa
risposta al trattamento con
alchilanti o analoghi
purinici
53
INCIDENZA DEI PRINCIPALI
REPERTI CITOGENETICI
Riscontro
Oncogene
interessato
Delezione 17p p53
Frequenza
(%)
7
Delezione 11p ATM
17
Trisomia12
14
Normale
18
Delezione 13q Rb
36
Varie
8
DIAGNOSIS
STAGING
PROGNOSIS
THERAPY
p<0.00001
IgVH>2 hTERT-FL<40
p=0.0325
IgVH>2 hTERT-FL>40
IgVH>2%
IgVH<2%
IgVH<2 hTERT-FL<40
p<0.00001
p=0.0018
IgVH<2 hTERT-FL>40
0
50
100
150
200
hTERT-FL<40 copies
hTERT-FL>40 copies
54
DIAGNOSI
STADIAZIONE
FATTORI CLASSICI
PROGNOSI
TERAPIA
età, sesso, stadio secondo Rai o
Binet, LDH, globuli bianchi, Hb
sfavorevole
favorevole
Stato non mutato IgVH
Stato mutato IgVH
ZAP-70 pos.
ZAP-70 neg.
CD38 pos.
CD38 neg.
Telomerasi aumentata
Telomerasi normale
11q-
13q-
17q-
+12
DIAGNOSI
STADIAZIONE
PROGNOSI
TERAPIA
Indicazioni terapeutiche
¾ eligibilità per trial clinici
¾ complicanze autoimmuni
¾ infezioni ricorrenti
¾ presenza di sintomi
¾ malattia bulky
¾ trasformazione istologica
¾ preferenza del paziente
55
DIAGNOSI
STADIAZIONE
PROGNOSI
TERAPIA
Prima linea
¾ Chlorambucil + prednisone
¾ Ciclofosfamide + prednisone
¾ CVP (ciclofosfamide, VCR, prednisone)
¾ Fludarabina + ciclofosfamide + Rituximab
Seconda linea
¾ Alentuzumab
¾ Pentostatina, CTX, Rituximab
¾ Trapianto
DIAGNOSI
STADIAZIONE
Passato
• Osservazione
• Chlorambucil
• Terapia
conservativa
PROGNOSI
TERAPIA
Presente
• Fludarabine
• Chemioterapia combinata
(Fluda +CTX)
• MoAbs (Rituximab ; Campath)
• Chemioterapia + MoAb
(Flu+CTX+Rit, FCR, +/- Campath)
• Analoghi delle purine (2CdA)
• Trapianto di midollo
Alta tossicità + immunodepressione
56
DIAGNOSIS
STAGING
PROGNOSIS
THERAPY
SCT in CLL: overall survival
1.0
International Group CLL/transplants
0.9
Probability
0.8
0.7
Allogeneic (HLA(HLA-id. sibling) n=46 (20 deaths)
0.6
0.5
0.4
Autologous n=137 (44 deaths)
0.3
0.2
0.1
0.0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108 120 132 144 156 168 180 192 204
Months
E. Montserrat, EBMT, 2004
COMPLICANZE DELLA L.L.C.
IMMUNI
CONDIZIONI
FREQUENZA %
TEST DI COOMBS +
ANEMIA EMOLITICA
PIASTRINOPENIA
10-25
2
NEUTROPENIA
0,5
PURE RED-CELL APLASIA
0,5
IPOGAMMAGLOBULINEMIA
20-60
57
INFETTIVE
AGENTI PIU' FREQUENTI SONO:

Streptococcus pneumoniae,
Staphilococcus,
Haemophilus Influenzae,
Candida, Aspergillus,
Varicella-zoster
AGENTI PIU' RARI SONO:
Legionella,
Pneumocystis,
Listeria,
Toxoplasma,
Cytomegalovirus
TRASFORMAZIONE DELLA MALATTIA
CONDIZIONE
FREQUENZA (%)
LEUCEMIA
PROLINFOCITICA
10
SINDROME DI RICHTER
3-5
LEUCEMIA LINFOBLASTICA
<1
MIELOMA MULTIPLO
<1
SECONDA NEOPLASIA
5-15
58
CRITERI VALIDI PER INIZIARE LA
CHEMIOTERAPIA NELLA L.L.C.-B
• Citopenie non autoimmuni
• Linfadenopatia o epatosplenomegalia
sintomatiche
• Sintomo di malattia “B”
• Linfocitosi > 150.000 /l3
• Anemia o piastrinopenia autoimmune non
controllabili da glucocorticoidi
ALGORITMO TERAPEUTICO NELLA L.L.C.
<60 ANNI
INDICAZIONI ALLA TERAPIA
ALTE DOSI E B.M.T.
CHLORAMBUCIL +/- STEROIDI
PROGRESSIONE
>60 ANNI
>12 MESI
<12 MESI
CHLORAMBUCIL
RESISTENZA AL CHLORAMBUCIL
FLUDARABINA,
O CHOP O CAP
59
CML: A MODEL FOR CANCER
PATHOGENESIS
The first neoplasms treatable
with a smart drug
Chronic Myeloid Leukemia
Hematopoietic disorder characterized by the malignant expansion of bone
marrow stem cells. Its cytogenetic hallmark is a reciprocal t(9;22)(q34;q11)
chromosomal translocation that creates a derivative 9q+ and a small 22q–,
known as the Philadelphia (Ph) chromosome.
Chronic Phase
Median duration
4-6 years
Advanced Phase
Accelerated
Blastic phase
Median duration
1 year
Median survival
3-6 months
60
Pathogenesys of CML
actin
cytoplasm
FAK
SOS
paxillin
talin
Transformation
Adhesion
RAS
JACK-STAT
MAPK
p85
PI-3-Kinase
p110
nucleus
c-JUN
c-Fos
Cyclin D
BCL-2
c-MYC
SREs
Proliferation
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
PATOGENESI
-Nel 90 % dei casi presente traslocazione
cromosomica
t (9;22): cromosoma
Filadelfia (Ph1), con scambio tra i geni BCR
e ABL.
- Sul cromosoma 22 formazione di gene
ibrido BCR/ABL, che codifica per proteina di
fusione BCR/ABL con spiccata attività
tirosino-chinasica.
61
PATOGENESI
- In 5% dei casi fusione genica BCR/ABL
senza
riscontro
citogenetico
del
cromosoma
Ph1
(casi
Ph1ma
BCR/ABL+): stessa malattia, prognosi e
risposta terapeutica.
- Solo 5% dei casi è BCR/ABL negativo:
LMC atipiche, molto rare e a prognosi
peggiore.
PATOGENESI
-La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila
diversi substrati, riproducendo gli effetti di
una stimolazione continua con fattori di
crescita
-vantaggio proliferativo della cellula
staminale mutata e della sua progenie e
instabilità genetica che predispone a
ulteriori mutazioni.
-L’ acquisizione di ulteriori mutazioni porta
all’ evoluzione a leucemia acuta.
62
The Ph Chromosome and the bcr-abl
Gene: The t(9;22) Translocation*
Chromosome 9 q+
Chromosome 9
Philadelphia Chromosome
(or 22q-)
Chromosome 22
bcr-abl
bcr
FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE
TYROSINE KINASE ACTIVITY
abl
Melo. Blood. 1996;88:2375.
Pasternak et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643.
PATOGENESI LMC
Chinasi BCR/ABL
fosforilazione
Attivazione ras
stimolo
proliferativo
Effetto
antiapoptotico
Ridotta
adesività a
stroma
Instabilità
genetica
Perdita
sensibilità a
inibitori
proliferazione
63
Characteristics of bcr-abl
•Only cytoplasmic
•permanently activated
•several targets
•it mimics some TK receptors, inducing
constitutive activation of several pathways
•bypass of regulatory mechanisms
64
Proliferative stimulus
Apoptosis inhibition
Malattie mieloproliferative croniche
Alterazione
genetica
Cellule staminali
espansione
Ulteriore
alterazione
genetica
Emopoiesi monoclonale,
espansione dei progenitori,
iperproduzione cellule mature,
instabilità genetica
Leucemia acuta mieloide
65
MALATTIA TRIFASICA
FASE CRONICA
FASE ACCELERATA
FASE BLASTICA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase cronica: 4 anni (1 - >10).
-Leucocitosi: 20 - 100.000 / μl nei casi a
diagnosi occasionale, 100 - > 400.000 nei
casi sintomatici, con neutrofilia;
-frequente basofilia e costante presenza di
precursori granulocitari (promielociti –
metamielociti, blasti 1 –5% nei casi con
iperleucocitosi).
-Frequente piastrinosi moderata (400.000 –
1.000.000/ μl), raramente iperpiastrinosi (>
1.000.000/ μl) e leucocitosi minima.
66
STORIA NATURALE
Fase cronica
- Eritrociti nella norma o lieve anemia.
- Splenomegalia frequente, che correla con l’ entità
della leucocitosi.
-Midollo osseo ipercellulare, con spiccata iperplasia
granulocitopoietica, normale maturazione (blasti <
5%), aumento dei megacariociti; fibrosi assente o
scarsa.
- Sintomi assenti o aspecifici: astenia, dimagrimento,
sudorazioni, tensione o dolori addominali da
splenomegalia, nei casi con iperleucocitosi.
STORIA NATURALE
Fase accelerata
-Durata 6 – 12 mesi; può anche mancare nei casi a
trasformazione acuta.
-Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del cariotipo.
-Iniziali segni di alterata maturazione emopoietica: aumento
cellule immature nel sangue e nel midollo, spesso anemia,
piastrinopenia o piastrinosi, incremento della basofilia.
-Frequente incremento della splenomegalia, indipendente dalla
leucocitosi.
-Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori: astenia,
sudorazioni, febbre, dolori ossei.
67
STORIA NATURALE
Fase blastica
-Sopravvivenza di pochi mesi.
-Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (due cromosomi
Ph1, +8, inversione del 17).
-Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide nel 70%,
linfoide nel 30% dei casi): leucocitosi con blasti midollari o
periferici > 20%, anemia, piastrinopenia, granulocitopenia.
Frequente epato-splenomegalia, a volte adenopatie.
- Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali per
splenomegalia, febbre, dimagrimento, infezioni e diatesi
emorragica. Morte di solito per infezioni o emorragia.
CML EVOLUTION
P53 INCTIVATION
EPIGENETIC
SILENCING
TELOMERE SHORTENING
AND TELOMERASE
ACTIVATION
ADDITIONAL
TRANSLOCATIONS
68
DIAGNOSI
-Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto se GB >
20.000 / μl) e presenza di cellule immature circolanti ±
piastrinosi.
- Conferma mediante esame citogenetico su sangue
midollare e/o ricerca dell’ RNA del gene ibrido BCR/ABL
su cellule midollari o sangue periferico.
- Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma Ph1 ma il
quadro ematologico è sospetto per LMC, eseguire ricerca
BCR/ABL.
PROGNOSI
Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza mediana ERA
DI 4 anni; con ampie variazioni individuali (< 2 - > 10),
secondo fattori prognostici. La valutazione più usata (“score”
di Sokal) considera fattori negativi:
splenomegalia, piastrinosi, % di blasti circolanti, età.
3 gruppi: basso rischio (50%, sopravviv. mediana 5 – 6 anni),
rischio intermedio (25-30%, sopravviv. mediana 3 – 4 anni),
alto rischio (20 – 25%, sopravviv. mediana 2 anni).
Basso rischio ha anche più probabilità di risposta citogenetica
alle moderne terapie.
69
PROGNOSI
- Con moderne terapie (trapianto di midollo allogenico,
interferone α, inibitore della tirosino-chinasi BCR/ABL)
fondamentale la risposta citogenetica maggiore:
riduzione > del 65% o scomparsa delle cellule con
cromosoma Ph1 dal midollo osseo.
- Se scomparsa del cromosoma Ph1, sopravvivenza a 10
anni del 70 – 90%.
- Importante monitorare la risposta alle terapie con esami
citogenetici periodici (ogni 6-12 mesi).
TERAPIA
Chemioterapia tradizionale
(idrossiurea, busulfano)
- effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB e
piastrine, ma non induce regressione del clone
neoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni;
Indicazioni attuali:
- trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi;
- terapia per pazienti molto anziani;
- palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.
70
TERAPIA
Interferone α ± citosina arabinoside
- Risposte citogenetiche maggiori: 20 – 50 %,
risposte complete 10 – 30 % ;
- risposte complete durature solo nei casi a basso
rischio. Possibili guarigioni ?
- Non tollerato dal 20% dei pazienti, soprattutto
dagli anziani: astenia, mialgie, depressione, febbre,
complicanze autoimmuni.
- Inefficace in fase accelerata o blastica.
TERAPIA
Trapianto di midollo allogenico
- Può guarire circa il 60% dei pazienti in fase cronica
(scomparsa permanente del cromosoma Ph1 e dell’ RNA di
BCR/ABL) se < 45 anni e con donatore famigliare HLA
compatibile.
- Mortalità da trapianto circa 20%.
- Recidive circa 20% (in parte recuperabili con infusione di
linfociti del donatore).
71
TERAPIA
Trapianto di midollo allogenico
- Aumento mortalità se età > 45 anni o donatore non
famigliare o malattia in fase accelerata o cronica da più di 12 anni.
- Mortalità < 10% se età < 30 anni, donatore consanguineo
HLA identico e durata malattia < 1 anno.
- Guarigioni più rare (30%) in fase accelerata; quasi sempre
inefficace in fase blastica.
TERAPIA LMC IN FASE BLASTICA
-Terapia come per leucemie acute, ma scarsi
risultati:
- se blasti di tipo linfoide (30% dei casi), 70% di
risposte complete a chemioterapia (2a fase
cronica) ma durata di pochi mesi;
- se trasformazione in leucemia acuta mieloide
30% risposte complete e di breve durata con
chemioterapia intensiva o con STI571;
- qualche possibilità di lunga sopravvivenza solo
se trapianto allogenico in 2a fase cronica.
72
Preimatinib era: therapeutic options
Hydroxiurea
9Haematologic response
in 90% of cases
9Rare cytogenetic
Interferon-alfa (IFNα) ± citarabine
9Survival advantage in low
Sokal risk pts
Allogeneic stem cell
transplantation
Only curative option
Actuable for 1/3 of <55
9Poorly tolerated
years patients
9No impact in natural
9No impact in natural
Transplant related
history of disease
history of disease
response
mortality 20-73%
Overall survival at 5
years 38-80%
TERAPIA
STI 571 (imatinib)
- Inibisce l’ attività tirosino-chinasi della
proteina di fusione BCR/ABL, bloccando sito
di legame con ATP.
- Arresto proliferativo e induzione
apoptosi nelle cellule di LMC.
di
73
TERAPIA
STI 571 (imatinib)
-Altamente efficace in fase cronica: 50-70%
risposte citogenetiche complete. Non noti effetti
a lungo termine, perché esperienza ancora
recente (PIU’ PASSA IL TEMPO PIU’SONO
BUONI).
- Efficacia moderata in fase accelerata (30 –
40% risposte citogenetiche maggiori).
- Beneficio solo temporaneo (2-3 mesi) in fase
blastica
Molecular targeted therapy….
Changing the history of
Chronic Myeloid Leukemia
74
Imatinib: mechanism of action?
75