(2)Pd-Cross coupling 2015

Le reazioni di crosscoupling catalizzate dal
palladio
1
Heck – Negishi – Suzuki
Premi Nobel per la Chimica 2010
Pd0
X
+
R
base
-HX
R
Richard F. Heck
University of Delaware, USA
0
P
d
L
n
+
R
X
R
'
Z
n
X
R
R
'
Ei-ichi Negishi
Purdue University, USA
0
Pd
X +
R
Akira Suzuki
University of Okkaido, Japan
B(OH)2
R'
OH-
R
R'
2
Heck, Negishi, & Suzuki: applicazioni Industriali
Heck coupling
Naproxen (analgesic)
(Albermarle, Hoechst AG, 1994)
(antiviral)
Heck reaction
Heck coupling
Suzuki coupling
(chemotherapeutic agent)
Singulair (asthma treatment)
(Merck, 1993)
Valsartan
(antihyperthensive drug)
Heck reaction
(herbicide)
Agonist receptor
of serotonine3
Until the mid-1970s, the three metals that had proven to be most useful in
coupling chemistry — copper, nickel, and palladium —appeared to show
unique strengths.
• Copper dominated the landscape of acetylene chemistry,
• nickel had proven a robust solution to the problems of Grignard
coupling selectivity,
• palladium seemed to be confined to the role of an “alkenophile”—
happy to hydrogenate a double bond or to catalyze the mechanistically
distinct Mizoroki–Heck reaction.
Over the next five years, the scope of palladium catalysis in coupling
reactions would grow, demonstrating palladium as a “jack of all trades”
and often offering improved selectivity over the other two metals of the
triumvirate.
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Generalità sulle reazioni di cross coupling
Nella stragrande maggioranza dei casi le reazioni di formazione del legame C-C sono di tipo "ionico", ovvero comportano
l'interazione di un elettrofilo con un nucleofilo. Molti composti organici sono elettrofili al carbonio, ma pochi hanno marcata
reattività di nucleofili al carbonio. Pertanto si devono molto spesso utilizzare specie reattive di tipo organometallico o
carbanioni stabilizzati (ad es. enolati, ione cianuro, etc.). Questi ultimi necessitano della presenza di opportune funzionalità.
Quando i due frammenti che si devono unire non hanno gruppi funzionali in grado di indurre comportamento elettrofilo (es.
alogenoareni o alogenuri vinilici) o nucleofilo si parla di reazioni di "cross-coupling" (o "homo-coupling" se i due frammenti
sono uguali).
X= alogeno o pseudoalogeno (solfonato, OCOR)
R1 ed R2 sono gruppi organici
cuprati
Li
Mg
reazioni catalizzate da TM
5
AoB
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Le reazioni di cross-coupling catalizzate dal palladio(0)
RX
+
elettrofilo
MR
nucleofilo
R = arile
vinile
R1= alchile
vinile
alchinile
arile
X = Br
I
OTf
ArX
1
+
M= B
Sn
Cu
Si
Zn
Mg
R2NH
R
cat. Pd0
(additivi)
RR1
Suzuki
Stille
Sonogashira
Hiyama
Negishi
Kumada
Buchwald-Hartwig
cat. Pd0
base
Ar
R
Reazione di Heck
7
Meccanismo generale
eliminazione
riduttiva
base
b-eliminazione
addizione
ossidativa
transmetallazione
di idruro (sin)
Inserzione
migratoria (sin)
8
9
publications and patents
Config. Elettr. [Kr] 4d10 5s0
10
Tetrakistrifenilfosfina-Pd(0)
Bis-dibenzilideneacetone-Pd(0)
11
E’ lo stadio nel quale il Pd(0) si inserisce nel legame carbonio-alogeno formando una specie a 16
elettroni con un legame s Palladio-Carbonio
(non alchile)
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l’ordine di reattività di R-X è:
Mentre per quanto riguarda l’effetto del sostituente sull’anello aromatico:
EWG > neutral > EDG
13
Importante:
14
Meccanismo della carbonilazione
15
nucleofilo esterno
(intermolecolare)
oltre che come nucleofilo
CO
nucleofilo interno
(intramolecolare)
CO
16
Pd0
base
Pd0
base
• E’ uno dei metodi più importanti per realizzare «cross-couplings» tra carboni sp2 e permette di
sintetizzare arilalcheni e dieni.
•
• La reazione viene solitamente condotta a caldo con Pd(OAc)2 in presenza di 2-3 equivalenti di
una fosfina [meglio se stericamente ingombrata (o-toli)3P è meglio di Ph3P] e di un eccesso di
Et3N.
• A differenza delle altre reazioni catalizzate da Pd(0) la reazione di Heck è molto sensibile alle
varianti sperimentali e quindi va ottimizzata con cura per ogni substrato, trovando
empiricamente la migliore combinazione di catalizzatore, ligando base solvente temperatura.
17
Meccanismo della reazione di Heck
La STEREOSPECIFICITÀ è la proprietà di una reazione di generare stereoisomeri diversi
partendo da stereoisomeri diversi, o di prediligere come reagente un ben determinato
stereoisomero.
La STEREOSELETTIVITA’ è la proprietà di una reazione di prediligere sempre la produzione di
un dato stereoisomero, indifferentemente dall’isomero di partenza.
La CHEMOSELETTIVITA’ è la proprietà di una reazione di modificare selettivamente un gruppo
funzionale della molecola, lasciando inalterati gli altri.
La REGIOSELETTIVITA’ è la proprietà di una reazione di produrre selettivamente uno solo dei
possibili prodotti ottenibili dall’attacco di un reattivo su siti differenti.
La DIASTEROSELETTIVITA’ è la stereoselettività riferita a 2 prodotti diastereoisomeri.
La ENANTIOSELETTIVITA’ è la stereoselettività riferita a 2 prodotti enantiomeri
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Problemi di regio e stereoselettività.
A dispetto del suo enorme potenziale sintetico, e differentemente dalle altre reazioni di cross-coupling (Suzuki, Stille, Sonogashira etc.)
la reazione di Heck soffre di problemi di regio- e stereoisomeria che ne limitano l’applicazione.
d+
d-
d-
d+
20
1) Sulle olefine monosostituite, la reazione è stereoselettiva e predomina sempre l’isomero (E). L’isomero (Z) è difficilissimo da
ottenere.
(Z)
(E)
2) Se l’elettrofilo R1-X è un alogenuro vinilico con una stereochimica definita (E) o (Z), la sua configurazione viene mantenuta mentre
quella dell’olefina finale risulta sempre (E).
(E)
(E)
(E)
(Z)
(E)
(Z)
3) Sulle olefine disostituite, la reazione è perde di stereoselettività e si formano miscele di isomeri geometrici di olefine trisostituite
R
1
X
+
R
2
(E)
R
R
2
R
3
R
3
1
miscele (E)/(Z)
21
Esempi di reazioni di Heck
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Nella reazione di Suzuki un alogenuro arilico o alcheniico reagisce con un acido boronico (oppure un
estere boronico o un semplice borano) in presenza di una base.
(N.B. l’alchile è poco usato perché poco reattivo)
(Z)
(Z)
(E)
(E)
23
Il passaggio chiave della reazione di Suzuki è la transmetallazione. Negli acido boronici (o nei boronati), il
gruppo R2 è un nucleofilo troppo debole. Perciò, affinchè avvenga la transmetallazione è necessaria
un’attivazione mediante trasformazione dell’acido boronico in un complesso ‘’ato’’ in cui il boro porta una
carica negativa. Per questo la reazione di Suzuki necessita della presenza di un nucleofilo ossigenato (in
genere HO-, MeO-, EtO- etc.).
transmetallazione
complesso ‘’ato’’
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La classe più importante è senza dubbio rappresentata dagli acidi arilboronici, molto usati in chimica
farmaceutica per la preparazione di biarili tramite la reazione di Suzuki. Essi sono in genere preparati su larga
scala dai corrispondenti reattivi di Grignard o di organolitio.
25
26
(feromone sessuale del baco da seta)
27
28
(o Ni)
R
R’
arile, alchenile, alchinile, benzile, allile ed alchile
(N.B. qui è possibile usare anche l’alchile)
La reazione è più generale rispetto agli altri metodi di accoppiamento, come quello di Suzuki o di Stille,
perché l'organozinco è più reattivo. Possono quindi reagire anche atomi di carbonio ibridizzati sp3.
Questo è infatti l’unico coupling che ha successo anche con il gruppo R dell’organometallo (R’-M) uguale
ad alchile
Un altro punto di forza della Negishi è che i derivati
30
Meccanismo della Negishi
31
1)
2)
Reazione di cross-coupling tra un alogenuro arilico (o vinilico) ed un organostannano
catalizzata da Pd(0).
R1 può essere arile alchenile, alichinile, allile ma non alchile. La reazione tollera una gran
varietà di gruppi funzionali.
33
Meccanismo della reazione di Stille
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Gli alchenilstannani vengono preparati per idrostannilazione degli alchini
35
36
Esempio di applicazione della Stille
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Meccanismo della reazione di Sonogashira
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40
X= alogeno o pseudoalogeno (solfonato)
R1 ed R2 sono gruppi organici
Cross-couplings catalizzati da TM
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Esempio di tre reazioni DOMINO di Carbonilazione / Heck / Carbonilazione
Esempio di doppia Heck DOMINO su triplo e doppio legame
In questo caso si sfrutta il fatto che l’inserzione su un alchino è più veloce di quella di un alchene
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Esempio di doppia Heck DOMINO su due doppi legami in cui è impedita la beta eliminazione intermedia
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La complessazione rende l’olefina più elettrofila attivandola all’attacco dei nucleofili. Perciò, i complessi p-olefinici
danno luogo all’ ADDIZIONE DI NUCLEOFILI.
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Analogie è differenze tra Pd(0) e Pd(II)
1) Le principali differenze tra Pd(0) e Pd(II) si vedono nelle reazioni di addizione al doppio legame.
Il Pd(0) somma un elettrofilo (Ar-X) al doppio legame (reazione di Heck), mentre il Pd(II) somma un nucleofilo
(addizione nucleofila di Nu).
2)
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3)
omocoupling
4)
6)
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49
50
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