Angioedema ereditario diagnosi e terapia

Angioedema ereditario diagnosi e terapia
L’angioedema ereditario (HAE) è una rara malattia genetica, che colpisce presumibilmente un
numero di persone compreso tra 1:10.000 e 1:50.000.
La patologia è dovuta al deficit o malfunzionamento della proteina C1 esterasi inibitore
(C1-INH), che regola il rilascio di bradichinina nell’organismo.
La malattia è caratterizzata da crisi di gonfiore della mucosa e/o sottomucosa spontanee e
ricorrenti, con possibili disturbi della respirazione e potenziale pericolo di vita in caso di
attacchi che coinvolgono la laringe.
La malattia può coinvolgere diverse regioni del corpo e l’edema può essere migrante.
Poiché è relativamente raro, l’HAE spesso non viene riconosciuto, oppure la diagnosi
formulata è errata, in quanto i sintomi ricordano malattie più comuni come allergie, coliche o
appendicite.
È stato dimostrato che la bradichinina è il mediatore centrale in tre delle cinque forme di
angioedema non allergico, comprendenti l’angioedema ereditario (HAE), l’angioedema
acquisito (AAE) e l’angioedema indotto dagli inibitori RAAS (RAE).
Le conseguenze dell’angioedema possono comportare pericolo di vita e sono spesso
sottovalutate.
La bradichinina è considerata un punto di partenza cruciale per lo sviluppo di nuove terapie
efficaci.
La bradichinina è un peptide fisiologicamente attivo, appartenente al gruppo delle proteine
dette chinine. I suoi effetti comprendono vasodilatazione, aumento della permeabilità
vascolare, contrazione delle cellule muscolari lisce non vascolari e dolore.
Finora sono stati identificati due tipi di recettori della bradichinina (B1 e B2); nella patogenesi
dell’angioedema è di rilievo solo il recettore B2 della bradichinina.
Quando il recettore B2 della bradichinina è attivato, i vasi sanguigni locali si dilatano e i
legami normalmente saldi tra le cellule endoteliali si allentano; ciò consente al plasma di
fuoriuscire dai vasi nei tessuti circostanti. L’importante funzione di barriera dell’endotelio
viene neutralizzata, e i tessuti inondati di liquido si rigonfiano.
Pertanto, se si previene il legame della bradichinina al recettore B2, si previene il gonfiore;
questo approccio è alla base di una terapia innovativa sviluppata recentemente per il
trattamento dell’angioedema ereditario (HAE).
Diagnosi dell’ HAE
I livelli quantitativi plasmatici di C1inh e di C4 possono essere usati per diagnosticare HAE di
tipo I e II
Criteri di laboratorio per diagnosi di HAE
Livello antigenici di C1-INH <50% del normale in 2 separate determinazioni in paziente in
condizioni basali e >1 anno d’età
Livello di attività funzionale di C1-INH <50% del normale in 2 separate determinazioni in
paziente in condizioni basali e >1 anno d’età
Presenza di mutazione nel gene del C1-INH che alteri la sintesi e/o la funzionalità della
proteina.
HAE
HAE
HAE
tipo I
tipo II
tipo III (?)
C1 inibitore
<30%
concentratione
Normale o
alta
Normale
C1 inibitore
Attività
<30%
Normale
C4
Bassa
concentrazione
Bassa
Normale
C1q
Normale
concentrazione
Normale
Normale
<30%
A Agostoni et al. J Allergy Clin Immunol 2004;114(3): S51-S131.
AP Kaplan, MW Greaves. J Am Acad Dermatol 2005; 53(3): 373-388
Normale
Tecnica analitica *
immunodiffusione radiale
nefelometria
ELISA
Cromatografia enzyme-based
(substrati: EtCO-R/MeCO-R)
C1-INH
>69%
Perdita di immunologicamente
attività**
del normale
reattivo C1r
formazione di C1-INH-C1r/C1s
complessi misurati con ELISA
• immunodiffusione radiale
C4
15-55 mg/L
• nefelometria
concentrazione
• Anticorpi policlonali
C1q
• immunodiffusione radiale
60-180 mg/L
concentrazione
• ELISA
*I risultati dipendono dalla tecnica utilizzata.
C1-INH
20 g/L
concentrazione
•
•
•
•
•
•
Criteri clinici per fare diagnosi di HAE
Maggiori:
• Angioedema auto-limitante, non-infiammatorio senza orticaria maggiore; spesso
ricorrente e della durata >12 ore
• Dolore addominale auto remittente senza chiara eziologia; spesso ricorrente e con una
durata >6 ore
• Ricorrenti edemi laringei
Minori:
• Storia familiare di angioedema ricorrente e/o dolore addominale e/o edema larigeo.
Anamnesi
•
Descrizione personale degli attacchi
o Ricorrenza; periodicità degli attacchi
o Presenza di dolore/crampi addominali
o Auto-risoluzione in circa 2-3 giorni
•
Storia familiare
o Parenti che soffrono di sintomi simili
o Parenti morti per asfissia
o ~25% de pazienti non ha una storia familiare positiva per HAE
•
Uso di medicinali
o ACE inibitori
o Altri: acido acetilsalicilico, oppiacei, etc.
Esame obiettivo e strumentale
Caratterizzazione dell’edema: ricorrente, prurito assente, edema circoscritto
Interessamento mucosale
Sintomi prodromici
Presenza di sintomatologia addominale: dolore addominale; nausea; vomito
(L’endoscopia rivela rossore diffuso ed edema su una vasta area della mucosa addominale)
Un esame laringoscopico mostra edema laringeo.
.
Per la diagnosi è sufficiente la presenza di 1 segno clinico maggiore e 1 dato di laboratorio.
FIRAZYR ®
Firazyr è il primo inibitore competitivo selettivo per i recettori B2 della bradichinina
indicato per il trattamento sintomatico degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE)
negli adulti con carenza di C1-esterasi inibitore
(C1-INH).
Firazyr (Icatibant) è un antagonista altamente specifico e potente del recettore B2 della
bradichinina, che viene somministrato per via sottocutanea.
È la prima sostanza che agisce direttamente sul fattore centrale di sviluppo dell’angioedema.
L’efficacia e la sicurezza di Firazyr (Icatibant) sono state confermate in due studi di fase III,
randomizzati, in doppio cieco, portati a termine recentemente: FAST-1 e FAST-2 (FAST: For
Angioedema Subcutaneous Treatment).
In FAST-1, a 56 pazienti è stata somministrata una singola dose sottocutanea di 30 mg di
Icatibant o placebo, mentre, in FAST-2, 74 soggetti sono stati trattati con Icatibant o acido
tranexamico, a confronto.
L’endpoint primario in FAST-2 (tempo medio di inizio dell'alleviamento dei sintomi
clinicamente rilevante) è stato di 2,0 ore con Icatibant e 12,0 ore con acido tranexamico.
In FAST-1, l’endpoint primario è stato di 2,5 ore con Icatibant e 4,6 ore con placebo.
Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al farmaco. Gli eventi avversi più frequenti
sono state reazioni della sede di iniezione, come eritema, gonfiore e, occasionalmente, prurito
e dolore.
Tali sintomi sono stati transitori e si sono risolti spontaneamente, senza alcun intervento.
Formulazione
Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita di 3 ml contenente icatibant acetato pari a 30 mg
di icatibant
Proprietà farmacocinetiche
Dopo una somministrazione sottocutanea la biodisponibilità assoluta di icatibant è del 97%.
Il tempo per raggiungere la massima concentrazione è di 0,5 ore, con volume di distribuzione
di circa 20-25 L.
L'emivita terminale è di circa 1.2 ore.
Icatibant è ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono in
gran parte eliminati nelle urine.
Gli studi in vitro hanno confermato che icatibant non viene degradato tramite vie metaboliche
ossidative, che non è un inibitore dei principali isoenzimi del citocromo P450 e che non è un
induttore dei citocromi CYP 1A2 e 3A4.
Popolazioni speciali: Le informazioni suggeriscono un declino legato all’età nell’eliminazione e
che il genere e il peso non hanno un influsso rilevante sulla farmacocinetica di Icatibant
Informazioni limitate suggeriscono che l’esposizione a Icatibant non è influenzata da
disfunzioni epatiche o renali.
Posologia
Iniezione sottocutanea di 30 mg, somministrata da un operatore sanitario e ripetibile
eventualmente - in caso di insufficiente controllo dei sintomi o di recidive - ad intervalli di
almeno 6 sei ore sempre per via sc e per un massimo di tre somministrazioni complessive
nell’arco di 24 ore.
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
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