n.1

Farmaci del
Sistema Nervoso Centrale
FARMACI DEL
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
FARMACI CHE
DEPRIMONO S.N.C.
FARMACI CHE
STIMOLANO S.N.C.
- Analettici centrali
DEPRIMENTI
NON SELETTIVI
- Anestetici generali
- Ipnotici e sedativi
- Analgesici narcotici
e non-narcotici
Centrali della
funzione motoria
- Anticonvulsivanti
(Antiepilettici)
- Antiparkinson
- Rilassanti muscolatura
scheletrica
- Analettici ad
azione periferica
- Psicoanalettici
(Timolettici, Timeretici,
Stimolanti psicomotori)
DEPRIMENTI
SELETTIVI
Sedativi della
tosse
- Antitussivi
(Antibechici)
- Ansiolitici
(Muscolo-rilassanti
centrali e
Benzodiazepine)
- Neurolettici
- Psicolettici
Principali neurotrasmettitori
nel Sistema Nervoso Centrale
NO
Ac. Arachidonico
FARMACI CONTRO IL DOLORE
(ANTI-NOCICETTIVI)
PUNTI DI ATTACCO DEI MEDICAMENTI CHE
SONO IN GRADO DI ELIMINARE IL DOLORE
Corteccia cerebrale
Anestetici generali
Sopprimono la sensibilità
al dolore e la coscienza
Talamo
Midollo spinale
Nervi periferici
Analgesici
lombari
di induzione
Eliminano o attenuano
la sensibilità al dolore
senza eliminare la
coscienza
Anestetici locali
Inibiscono la conduzione
del dolore o bloccano i
recettori del dolore
Recettore
di infiltrazione
di superficie
STIMOLO
ANESTETICI GENERALI
Farmaci che producono nel paziente perdita della sensibilità e
della coscienza e che provocano un rilassamento muscolare
tale da consentire l'esecuzione di interventi chirurgici.
Si distinguono in:
- ANESTETICI VOLATILI (Anestetici Polmonari):
assunti per inalazione.
- PREANESTETICI (Anestetici Parapolmonari):
assunti per via endovenosa, predispongono il paziente alla
successiva assunzione dell'anestetico generale per inalazione.
Margine anestetico: margine terapeutico fra lo stadio di
anestesia chirurgica desiderato e la fase letale (IV) dovuta ad
attenuazione delle funzioni vegetative.
Possibilità di controllo dell'anestesia: influenza sulla
profondità e sulla durata dell'anestesia.
ANESTESIA GENERALE (NARCOSI)
Gas inspirati
ed espirati
Alveoli
Sangue
Tessuti
(encefalo)
La concentrazione di anestetico nel cervello è controllata da :
1 - Ventilazione polmonare
2 - Velocità dei flussi ematici polmonare e cerebrale
3 - Solubilità del farmaco nel sangue e nei tessuti
La solubilità dell'anestetico nel sangue determina il tempo di
induzione dell'anestesia e di risveglio.
Anestetici praticamente insolubili, quali il ciclopropano, danno
induzione e risveglio estremamente rapidi, a differenza
dell' etere etilico che dà induzione e risveglio lenti e spiacevoli
(Fase 2 prolungata!).
Velocità della remissione dell'anestesia
da protossido di azoto, da ciclopropano e da etere.
ASCISSE: Tempo trascorso dopo l'interruzione della
somministrazione dell'anestetico.
ORDINATE: Concentrazione relativa nel sangue riferita allo
stato di equilibrio esistente nello stadio di
anestesia chirurgica.
Il paziente si risveglia quando la concentrazione arriva a valori
compresi tra il 60 e l'80% (secondo G. Kuschinsky e H.
Lullmann).
TEORIE DELL'ANESTESIA
Per spiegare la perdita di coscienza sono state avanzate molte
teorie, purtuttavia il meccanismo rimane ancora da precisare.
Sono state evidenziate correlazioni fra alcune proprietà
chimico-fisiche e le caratteristiche dell'anestetico.
- Teoria della liposolubilità
- Teorie biochimiche
- Teorie della perturbazione di membrana
TEORIA DELLA LIPOSOLUBILITA'
Avanzata da Meyer e Overton (~1900) sostiene l'esistenza di una
relazione fra liposolubilità e potenza anestetica. Secondo questa
teoria i composti dotati di maggior liposolubilità dovrebbero
essere dei potenti anestetici.
Questo è vero per i composti che hanno proprietà anestetiche
(correlazione tra potenza anestetica e coefficiente di partizione
olio/gas), ma molte sostanze lipofile non hanno proprietà
anestetiche.
La correlazione sembra indicare che il sito (o i siti) d'azione
dell'anestetico sia di natura idrofobica.
TEORIE BIOCHIMICHE
Partendo dalla constatazione che durante l'anestesia il
consumo di O 2 diminuisce, è stata avanzata l'ipotes
che gli anestetici agissero sui sistemi enzimatici
ossidativi, o inibendo la sintesi o l'utilizzo dell'ATP.
Ipotesi non suffragate da nessun risultato
sperimentale.
Altre ipotesi attribuiscono l'anestesia all'inibizione dei
processi catabolici del GABA.
TEORIE DELLA PERTURBAZIONE
DI MEMBRANA
Secondo queste teorie il bersaglio dell'anestetico è la
membrana della cellula nervosa. L'anestetico
causerebbe espansione e disorganizzazione del doppio
strato fosfolipidico con alterazione della normale
conduttanza ionica.
Esistono altre evidenze che indicano come sede
d'azione degli anestetici le proteine di membrana.
Pertanto gli anestetici potrebbero attivare le sinapsi inibitorie
e/o inibire le vie eccitatorie.
- In effetti gli anestetici volatili sono in grado di modulare una
serie di canali ROC quali: recettori nicotinici, della glicina,
GABAA, glutammato.
A supporto di questa ipotesi è la stereoselettività mostrata
dagli stereoisomeri dell'Isoflurano: l'isomero S-(+)-Isoflurano
è 60% più potente dell'enantiomero R-(-)-Isoflurano.
Cl
F2HCO
C
CF3
H
Isoflurano
- Molti anestetici non-volatili esercitano la loro azione
attraverso un'attivazione del complesso recettoriale del
GABA A . In questa classe vengono inclusi le Benzodiazepine, i
Barbiturici, l'Etomidato ed i neurosteroidi quali l'Alfaxalone.
La Chetamina esercita la sua azione attraverso un'inibizione
del complesso recettoriale NMDA del glutammato.
R(+)-Etomidato è attivo, mentre S-(-)-Etomidato è inattivo.
O
CH3
CH
COCH2OCOCH3
CH3
N
CH3
N
C2H5OOC
HO
H
Etomidato
Alfaxalone
ANESTETICI GENERALI
DA INALAZIONE
Il farmaco ideale dovrebbe avere i seguenti requisiti:
1 - Non infiammabile
2 - Basso costo
3 - Maneggevole
4 - Buona attività miorilassante
5 - Breve periodo d'induzione
6 - Privo di effetti sul miocardio e sul respiro a dosi
anestetiche
7 - Chimicamente e metabolicamente stabile
8 - Sufficientemente potente da consentire un
adeguato rifornimento di O2
9 - Ampio margine di sicurezza
I primi anestetici sono stati:
N2O
C2H5
CHCl3
Protossido di azoto
O
C2H5
Etere etilico
Cloroformio
Idrocarburi non alogenati
L'attività anestetica è funzione della lunghezza della
catena. Il Ciclopropano
è l'unico impiegato
clinicamente ma, causa la facile esplosività, viene
sostituito con anestetici più sicuri.
Eteri
L'introduzione di una insaturazione ne aumenta la
potenza ed abbrevia l'induzione ed il risveglio. Però
ne riduce la stabilità chimica e ne accresce la
tossicità.
Per queste ragioni solo l'etere etilico conserva una
posizione preminente in anestesiologia.
Composti alogenati
Il Cloroformio è stato il primo composto alogenato
ad essere utilizzato (1847). Purtroppo molti
composti alogenati presentano epatotossicità
causano aritmie (questo è particolarmente vero per i
composti clorurati e bromurati).
Gli anestetici più recenti di questo gruppo sono gli
eteri e gli idrocarburi florurati.
Cl
CHF2O
F
C
CF3
F
CHO
CH
F
H
Cl
Isoflurano
F
CF2
F
H
C
C
F
Cl
Enflurano
F
Br
CH3O
C
Cl
CH
Cl
F
Alotano
Metossiflurano
Azione anestetica
superiore a CHCl3
e C2H5-O-C2H5
E' uno dei più
potenti anestetici
per inalazione
Sintesi del Metossiflurano
F
CH
CCl3
KOH
F
C
F
N 2O
Cl
F
C
Cl
F
CH3OH
OH-
CH3O
Cl
C CH
F
Cl
Protossido di azoto (1844)
Fra gli anestetici impiegati è quello meno tossico. Buona
manovrabilità, non provoca anestesia profonda (rilassamento
muscolare). Viene impiegato in miscela con alotano e a
muscolo-rilassanti. Durante il II stadio si hanno allucinazioni
e tendenza a ridere (gas esilarante).
ANESTETICI ENDOVENOSI
(Preanestetici o Anestetici di base)
Servono ad accorciare la fase di induzione all'anestesia che è
percepita dal paziente come sgradevole e può portare a
complicazioni in persone eccitabili dal punto di vista emotivo.
I principi attivi sono :
- Barbiturici ad azione ultrabreve
- Alcune Benzodiazepine
- Altri derivati
Barbiturici utilizzati come preanestetici
Nome
H
O
N
R
N
R
1
Esobarbital
(Evipan)
CH3
O
CH3
2
H3C
O
H
O
CH2 CH CH2
CH C C C2H5
CH3
N
R
N
R2
1
C2H5
CH C3H7
Metoesitale
Tiopental
(Pentotal)
S
H3C
CH3
CH2 CH CH2
O
CH C3H7
Tioamilale
(Suvital)
Vengono usati sotto forma di sali sodici da solubilizzare in H2O
al momento dell'uso.
Sono classificati tra gli ipnotici ad azione ultrabreve.
Sono deprimenti del respiro ed hanno effetto inotropo negativo.
Benzodiazepine
Oltre all'effetto anestetico presentano azione sedativa, ansiolitica,
miorilassante.
H3C
O
N
N
N
O2N
N
O
N
N
Cl
H3C
H3C
N
Cl
F
Diazepam
(Valium)
Flunitrazepam
(Roipnol)
F
Midazolam
E' idrosolubile
Sono preanestetici che si possono somministrare per via orale.
Diazepam e Flunitrazepam sono anche utilizzati i.v. per indurre
anestesia.
Vantaggi:
- buon rilassamento muscolare
- amnesia
- minimi effetti ipotensivi e di depressione respiratoria.
Svantaggi:
- l'effetto non è immediato.
In pochi secondi viene raggiunta la Ia fase dello stadio di
anestesia chirurgica. La durata dell'anestesia è di 10-20 min.
Altri derivati
H
COCH2-R
O
R= H
Alfadolone
R = OCOCH3
Alfaxalone
H
Althesin
Specialità medicinale in cui
Alfadolone e Alfaxalone sono
miscelati in rapporto 3:1
HO
H
GABA
O
OCH2
C
N
OCH3
C2H5
CH3
C2H5
OH
CH
H3C
CH3
CH
CH3
CH
N
CH2
COOC3H7
Propanidide
(Epontol)
NH
Propofol
N
(Diprivan)
Induce analgesia
in modo simile al Tiopental
Cl
CH3
O
Chetamina
(Ketalar)
S(+) > R(-)
3 - 5 volte
CH3
COOC2H5
Etomidato
R-(+)
Metabolizzato molto
velocemente.
Richiede miorilassante
e analgesici.
NMDA
NEUROLEPTOANALGESIA
Si indica lo stato fisiologico raggiunto a seguito di
contemporanea assunzione di un analgesico narcotico con un
neurolettico.
Corrisponde alla fase I dell'anestesia.
Si ha analgesia e depressione psichica e motoria.
Viene utilizzata (con miorilassanti) in interventi chirurgici molto
lunghi o con pazienti a rischio (malattie cardiovascolari, pazienti
anziani).
Inizialmente si utilizzò il "cocktail litico":
- Petidina (analgesico)
H3C
N
COOC2H5
S
N
- Clorpromazina (neurolettico)
Cl
(CH2)3
H3C
N
CH3
Attualmente l'analgesico che viene utilizzato è il Fentanile che
possiede un'attività analgesica 100 volte superiore alla
Morfina. E' caratterizzato da una breve durata d'azione e viene
somministrato per infusione continua. Provoca depressione
respiratoria.
N
O
C2H5
N CH2 CH2
Sintesi Chetamina
Cl
Cl
H2O
+
C
CN
MgBr
N
MgBr
Cl
Cl
O
Br2
C
Br
C
NH2CH3
H2O
O
Cl
Cl
H
N
CH3
C
N
HCl
C
HO
OH
Cl
Cl
NH
HO
∆
CH3
CH3
+
NH
-H
O
Chetamina
CH3