Dicembre Vol.3 N° 3 - 2007

Transcript

Vol. 3, n. 3, September-December 2007
Histopathology and photoaging
Giulio Ferranti
Anti-aging principles into cosmetic products. The certitudes
Piera Fileccia
Multicenter study for the evaluation of tolerance and efficacy
of a new integrated aminoacidic treatment on the aging face
Adele Sparavigna, Riccardo Forte, Francesco Saverio Dioguardi
Long chain polynucleotides gel and skin biorevitalization
Maurizio Cavallini, Marco Papagni
Vitiligo Activity Index, a new activity evaluation index for bilateral vitiligo vulgaris
Giovanni Menchini, Claudio Comacchi
Use of self adhesive polyurethane dressing to gain compression of haemangiomas of infancy.
Preliminary observations
Lucia Restano, Carlo Gelmetti
Efficacy, tolerability and cosmetic acceptability of Toléderm® in patients
with inflammatory cutaneous diseases of the face
Serena De Trane, Maria Concetta Fargnoli, Francesco Sera, Ketty Peris
Poly-L-lactic acid: advices for the best results with low side effects
Dvora Ancona
Elastosis perforans serpiginosa induced by D-penicillamine
Laura Scuderi, Lidia Francesconi, Franco Dinotta, Rocco De Pasquale,
Maria Rita Nasca, Giuseppe Micali
Targetoid hemosiderotic hemangioma: a trombosed hemangioma
with low and complete clinical-dermoscopic regression
Elisabetta Perosino
Hirsutism: treatment with eflornithine cream combined with laser therapy
Lucia Brambilla, Biancamaria Scoppio, Silvia Mariel Ferrucci
A classical drug in a new formulation
Stefano Veraldi
Microcirculation, skin and anthocyanosides
Antonino Di Pietro
Indexed in: EMBASE, EMNursing, Compendex, GEOBASE
Cari Colleghi,
si chiude un anno di successi. Molti i traguardi raggiunti. Realizzati in pieno i progetti prefissati per il 2007.
Un bilancio estremamente positivo per l’ISPLAD e la Dermatologia Plastica italiana.
Abbiamo effettuato n. 15 corsi di aggiornamento in quasi tutte le regioni italiane, con essi sono stati coinvolti oltre 2.000
partecipanti e circa 100 docenti.
Abbiamo avviato una collaborazione con i colleghi francesi con cui si sono svolti tre interessanti simposi. Abbiamo stabilito un contatto con i colleghi brasiliani i quali cominciano a iscriversi numerosi alla nostra associazione. Con la Spagna
si è consolidata una fruttuosa amicizia e collaborazione scientifica. Ma altri importanti rapporti abbiamo in corso con
vari paesi. Ad aprile in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità abbiamo organizzato a Roma un eccezionale
Convegno sulle reazioni
avverse ed effetti collaterali
delle terapie estetiche. Incredibile il successo del
Dear Colleagues,
nostro sito www.isplad.org che nel 2007 ha visto
A successful year ends with many of our goals attained. The objectives we set at the
oltre 2.600.000 pagine lette, un vero boom.
beginning of the year have all been fully accomplished. This is extremely positive news
Siamo riusciti a parlare di ISPLAD e Dermafor ISPLAD and Italian Plastic Dermatology.
tologia Plastica in oltre 130 articoli sui maggiori
We organized 15 refresher courses in almost all the regions of Italy, in which 2,000 pargiornali in edicola.
ticipants and approximately 100 teachers were involved.
E infine la nostra rivista JPD che si è confermata
We embarked on a collaboration with our French colleagues, which resulted in three
sempre più un valido e serio riferimento scientivery interesting symposiums.
fico; cominciano ad arrivare da tutto il mondo
We have established a dialogue with our Brazilian colleagues, of which many have registered as members of our association. We’ve built up a fruitful friendship and scientifrichieste dei lavori pubblicati.
ic collaboration with Spain. In addition, we have many ongoing relationships with varMa già siamo in piena attività per il 2008, molte
ious other nations. In April, in collaboration with the Istituto Superiore di Sanità, we
sono le iniziative che abbiamo in programma. Vi
organized an outstanding conference in Rome on adverse reactions and side effects of
annuncio una campagna di prevenzione sulle
aesthetic therapies.
macchie cutanee che faremo a marzo e il nostro
The success of our website, www.isplad.org in 2007 was incredible: 2,600,000 read
appoggio ad una iniziativa importantissima: la
pages is a real boom. We were able to discuss ISPLAD and Plastic Dermatology in 130
Fondazione Onco-Cure di cui diamo l’annuncio
articles of the major journals in circulation.
in questo numero.
Finally, recognition of our journal JPD as a valid and serious scientific reference conVi lascio ricordandoVi che dal 6 all’8 marzo a
tinues to grow. A multitude of requests for its published content have started to arrive
Milano ci sarà il nostro “2° Congresso Interfrom all over the world.
nazionale”. Un evento pensato in grande, con
We have a full schedule of activities planned for 2008 and many of them are already
oltre 200 relatori e moderatori, circa 100 giornabeing implemented even as we speak. I take this opportunity to introduce you to our prelisti presenti con le più importanti testate di saluvention campaign against cutaneous blemishes which will start in March and our supte e benessere, un programma scientifico di granport of an important initiative: the Onco-Cure Foundation, whose announcement will
de valore che spazierà in tutti i temi più attuali
be published in this issue. I leave you with the reminder that from the 6th-8th of March,
della dermatologia: l’invecchiamento, le reazioni
our 2nd International Congress will take place in Milan.
avverse alle terapie estetiche, il management
This will be a very big event involving 200 speakers and moderators, and an estimated
100 journalists from the most prominent publications on health and wellness. The scimedico e gli aspetti legali, l’oncologia cutanea
entific program of this congress will touch upon all the most current and relevant topics
etc.. Non mancheranno i corsi pratici di aggiorof Dermatology: ageing, adverse reactions of aesthetic therapies, health management,
namento, numerosissimi saranno i workshop
legal aspects, Cutaneous Oncology e.t.c..
sulle novità delle terapie dermoplastiche e le
We will continue to offer our practical refresher courses, of which many will be worknuove tecnologie. Vi aspetto quindi a Milano,
shops on recent developments in Dermoplastic Therapies and new technologies.
sicuro che ci ritroveremo in tanti con l’entusiaI hope to see everyone in Milan along with all the enthusiasm, friendship, and desire to
smo, l’amicizia e la voglia di imparare che conlearn that distinguishes us all.
traddistingue tutti noi.
Girate la pagina e troverete un’altra attestazione
Antonino Di Pietro
di stima nei nostri confronti!
Journal of Plastic Dermatology 2007; 3, 3
1
Sommario
Journal of Plastic Dermatology
pag. 9
L’istopatologia ed il foto-invecchiamento
Giulio Ferranti
Editor
pag. 13
Antonino Di Pietro (Italy)
I principi attivi antiaging nei prodotti cosmetici. Le certezze
(Prima di due parti)
Editor in Chief
Francesco Bruno (Italy)
Piera Fileccia
pag. 19
Co-Editors
Salvador Gonzalez (USA)
Pedro Jaen (Spain)
Multicenter study for the evaluation of tolerance and efficacy
of a new integrated aminoacidic treatment on the aging face
Adele Sparavigna, Riccardo Forte, Francesco Saverio Dioguardi
Associate Editors
Francesco Antonaccio (Italy)
Mariuccia Bucci (Italy)
Franco Buttafarro (Italy)
Ornella De Pità (Italy)
Giulio Ferranti (Italy)
Andrea Giacomelli (Italy)
Alda Malasoma (Italy)
Steven Nisticò (Italy)
Elisabetta Perosino (Italy)
Andrea Romani (Italy)
Nerys Roberts (UK)
pag. 27
pag. 35
Maurizio Cavallini, Marco Papagni
Vitiligo Activity Index, a new activity evaluation index
for bilateral vitiligo vulgaris
Giovanni Menchini, Claudio Comacchi
pag. 41
Impiego di lamine autoadesive di poliuretano per il trattamento
compressivo degli emangiomi infantili. Osservazioni preliminari
Lucia Restano, Carlo Gelmetti
Editorial Board
Lucio Andreassi (Italy)
Kenneth Arndt (USA)
Bernd Rüdiger Balda (Austria)
H.S. Black (USA)
Lucia Brambilla (Italy)
Günter Burg (Switzerland)
Michele Carruba (Italy)
Vincenzo De Sanctis (Italy)
Aldo Di Carlo (Italy)
Robin Eady AJ (UK)
Paolo Fabbri (Italy)
Ferdinando Ippolito (Italy)
Giuseppe Micali (Italy)
Martin Charles Jr Mihm (USA)
Joe Pace (Malta)
Lucio Pastore (Italy)
Gerd Plewig (Germany)
Riccarda Serri (Italy)
Adele Sparavigna (Italy)
Abel Torres (USA)
Stefano Veraldi (Italy)
Umberto Veronesi (Italy)
pag. 49
Efficacia, tollerabilità ed accettabilità cosmetica della crema Toléderm®
in pazienti affetti da patologie infiammatorie cutanee del volto
Serena De Trane, Maria Concetta Fargnoli, Francesco Sera, Ketty Peris
pag. 55
Acido L-polilattico: consigli per ottenere i migliori risultati
con minimi effetti avversi
Dvora Ancona
pag. 61
Elastosi perforante serpiginosa indotta da D-penicillamina
Laura Scuderi, Lidia Francesconi, Franco Dinotta, Rocco De Pasquale,
Maria Rita Nasca, Giuseppe Micali
pag. 67
Emangioma emosiderotico targetoide: un angioma trombizzato
a lenta e quasi completa regressione clinico-dermoscopica
Elisabetta Perosino
pag. 71
Irsutismo: trattamento con eflornitina crema in combinazione con laser terapia
Lucia Brambilla, Biancamaria Scoppio, Silvia Mariel Ferrucci
pag. 85
Una molecola classica in una nuova via di applicazione
Stefano Veraldi
pag. 89
Managing Editor
Antonio Di Maio
English editing
Rewadee Anujapad
Direttore Responsabile
Direttore Generale
Direttore Marketing
Consulenza grafica
Impaginazione
Registr. Tribunale di Milano n. 102 del 14/02/2005
Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, 41 - 20133 Milano
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Pietro Cazzola
Armando Mazzù
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intestato a: Edizioni Scripta Manent s.n.c.,
via Bassini 41- 20133 Milano
Stampa: Arti Grafiche Bazzi, Milano
Microcircolo, cute e antocianosidi
Antonino Di Pietro
È vietata la riproduzione totale o parziale,
con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni
e fotografie senza l’autorizzazione scritta dell’Editore.
L’Editore non risponde dell’opinione espressa dagli
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momento opporsi all’invio della rivista
comunicando per iscritto la propria decisione a:
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Via Bassini, 41 - 20133 Milano
7
SU M M A R Y
Giulio Ferranti
Histopathology and photoaging
The term “photoaging” describes the damage to the
skin caused by intense and chronic exposure to sunlight.
In this article the major changes in the photoaged skin histological structure are shown.
The knowledge of the skin histopathology in photoaged skin is useful to follow the possible improvements due to therapies.
KEY WORDS: Hystopathology, Skin, Photoaging
Il ruolo dell’istopatologo nello studio
dell’invecchiamento cutaneo correlato
all’insulto attinico, è, a volte, considerato non di primaria importanza, in
particolare per la difficoltà di procedere
ad una biopsia incisionale nelle aree
foto-esposte, ove la pregiudiziale estetica è molto significativa.
Tuttavia i dati che si possono ottenere
da un’attenta valutazione istologica
sono senz’altro utili per ben definire il
processo di foto-invecchiamento.
Possiamo suddividere le alterazioni
osservabili al microscopio, in modificazioni epidermiche ed in alterazioni
dermiche.
Figura 1.
Per quanto riguarda le prime, la presenza di una vacuolizzazione pre s s oché lineare subito al di sotto della
membrana basale (Figura 1), è un
aspetto frequente nella cute foto-danneggiata. Analoghi vacuoli si osservano
negli spazi intercellulari dello strato
basale (Figura 2) e di quello malpighiano (Figura 3), anche se l’alterazione primaria si sviluppa in sede intrac e l l u l a re, ove le micro-vacuolizzazioni
sono facilmente osserv a b i l i .
Tali alterazioni esitano in una distorsione parziale o totale delle cellule sia
dello strato basale che degli strati più
superficiali.
Analogamente ai cheratinociti, anche
i melanociti risultano alterati.
In particolare, grossolane vacuolizzazioni schiacciano e deformano il loro
nucleo.
O l t re alla presenza delle modificazioni
sopradescritte, i cheratinociti mostrano alterazione della forma e delle
dimensioni, con perdita della loro normale polarità, sino ad assumere aspetti
francamente displastici (cheratosi attinica) (Figura 4).
Una ulteriore manifestazione microscopica, che correla con una gravità
crescente del danno foto indotto, è la
p resenza, nello strato basale, di cellule
colonnari, di colorito scuro, definite
Dermatologo/Istopatologo
Laboratorio di Istopatologia IRCCS IDI, Roma
9
G. Ferranti
Figura 2.
Figura 3.
Figura 4.
Figura 5.
come “cellule discheratotiche”, ovvero
“cellule staminali”. Risalendo lungo l’epidermide, si osservano cellule piuttosto grandi e chiare in seno allo strato
spinoso. Un dato, spesso significativo,
è rappresentato dalla presenza di uno
o più cheratinociti necrotici, che, a
volte, aggregandosi gli uni agli altri,
vanno a costituire aree piuttosto estese
di necrosi dell’epidermide.
Il danno da foto-esposizione interessa
anche le cellule di Langerhans che
risultano ridotte di numero, ed i melanociti, la cui produzione di melanina
mostra grossolane irregolarità (Figura
5). I corneociti appaiono spesso rigonfi, mentre la presenza di granuli pulvirulenti, riferibili a glicogeno, possono
completamente infarc i re il citoplasma
di alcune cellule malpighiane.
Se le alterazioni dell’epidermide, in
10
corso di foto danneggiamento, sono
piuttosto specifiche, ma a volte, sfumate, quelle relative al derma mostrano aspetti evidenti, grossolani ed, istologicamente, molto significativi.
L’elemento focale è certamente rappresentato dalle alterazioni osservabili a
livello della trama elastica. È infatti
p resente una maggior produzione anomala di fibre elastiche che appaiono
frammentate, ispessite, a volte disposte
in strutture grossolanamente longitudinali ovvero aggregate in piccole
masse amorfe, sia nel derma superficiale che profondo (Figure 6-7).
I n t o rno alle fibre elastiche maggiormente alterate, è possibile osserv a re
alcuni macrofagi contenenti piccoli
frammenti di tali fibre. Si associano
anche melanofagi (Figura 8), pre v a l e ntemente in sede perivasale, nel derma
papillare. Sia nelle aree con minima
f i b rolisi, sia nelle aree in cui le fibre
elastiche si deformano sino a costituire
masse solide amorfe, è possibile osserv a re alcuni mastociti.
Le alterazioni della trama elastica, non
repertabili nel derma papillare subito
al di sotto della membrana basale dell’epidermide (g renz zone) (Figura 9),
sono l’elemento più caratteristico del
danno cutaneo foto-indotto ed è l’elemento maggiormente distintivo anche
rispetto al crono-invecchiamento.
Il riconoscimento dei parametri istopatologici che caratterizzano il fotoinvecchiamento può essere utile nello
studio della patogenesi di questo processo ed anche nel monitorare eventuali miglioramenti correlati alle tante
terapie proposte per arg i n a re tale
patologia.
Figura 6.
Figura 7.
Figura 8.
Figura 9.
letture consigliate
Montagna, Kirchner S, Carlisle K.
Histology of sun-damaged human skin. J Am Ac
Dermatol 1989; 21:907-18
Braverman IM, Fonferko I. Studies in cutaneous
aging. I. The elastic fiber network. J Invest
Dermatol 1982; 78:434-43
and nonexoposed aged skin. J Invest Dermatol
1979; 73:59-66
Gilchrest BA, Blog FB, Szabo G. Effect of aging
and chronic sun exposure on melanocytes in
human skin. J Invest Dermatol 1979; 79:141-3
Braverman IM. Elastic fiber and microvascular
abnormalities in aging skin. Dermatologic Clin
1986; 4:391-405
Gilchrest BA, Murphy GF., Soter NA. Effect of
chronic aging and ultraviolet irradiation on
Langerhans cells in human epidermis. J Invest
Dermatol 1982; 78:85-8
Sams WM jr. Sun-induced aging: clinical and
laboratory observations in man. Dermatol Clin
1986; 4:509-16
Gilchrest BA, Soter JS, et al. The human sunburn reaction: histologic and biochemical studies.
J Am Ac Dermatol 1981; 5:411-22
O’Brien JP. Actinic granuloma: an analysis of its
origin in elastosis (“aging”) and a definition of
necrobiotic (vascular), histiocytic and sarcoid
variance. Int J Dermatol 1985; 24:473-90
Lavker RM, Sun T-T. Epidermal stem cells. J
Invest Dermatol 1983; 81:121-7
Lavker RM. Structural alterations in exoposed
Pinkus H, Mehregan AH, Staricco RG. Elastic
globes in human skin. J Invest Dermatol 1965;
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Chen H, Yuan J,Wang Y, et al. Distribution of
ATPase positive Langerhans cells in normal adult
human skin. Br J Dermatol 1985; 113:707-11
Aberer W, Schuler G, Stingl G, Hönigsmann H,
Wolff K. Ultraviolet light depletes surface makers
of Langerhans cells. J Invest Dermatol 1981;
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Tsuji SA. A new elastic system component,“elastic
sheet” in the human dermis: an electron micro s c opic study. Br J Dermatol 1988; 118:347-52
Lavker RM, Kligman AM. Chronic helioderm a t itis: a morphologic evaluation of cronic actinic dermal damage with emphasis on the role of mast
cells. J Invest Dermatol 1988; 90:325-30
Chen VL, Fleishmajer R, Schwartz E, et al.
Immunohistochemistry of elastotic material in
sun-damaged skin. J Invest Dermatol 1986;
87:334-7
11
I principi attivi antiaging
nei prodotti cosmetici. Le certezze
(Prima di due parti)
Piera Fileccia
SU M M A R Y
Anti-aging principles into
cosmetic products. The certitudes
Non invasive aging treatment is very requested by dermatologic patients.
There are a lot of active and very tolerated principles into cosmetic products.
The most important nowadays are antioxidants, !-hydroxy acids and retinoids.
Antioxidants are active against environmental stress, !-hydroxy acids provoke tissue reparation via chemical flogosis and retinoids act by receptorial link and genic
stimulation.
The target are epidermis and dermis mechanisms and association of two or more
molecules is important for wide activity on cutaneous aging and photoaging.
KEY WORDS: Aging, Antioxidants, !- h y d roxy acids, Retinoids
Introduzione
L’indagine annuale dell’UNIPRO, l’associazione che riunisce le imprese cosmetiche e
profumiere italiane, conferma la crescita del
comparto cosmetico nel nostro Paese: i dati del
primo semestre 2007 (1) attestano un aumento
del fatturato pari a 2,7% rispetto all’anno precedente, per un valore complessivo del mercato
prossimo agli 8.100 milioni di euro.
La farmacia registra un trend di crescita costante negli ultimi 5 anni, superiore a qualunque
altra categoria nel settore.
Alla fine del 2007 si prevede un incremento del
5% delle vendite in questo canale.
Analizzando la suddivisione per categorie di
prodotti, si evidenzia che i cosmetici per il viso
sono quelli più venduti in farmacia (29,3% del
totale) con una netta prevalenza, tra questi, dei
prodotti antietà e antirughe (122 milioni di
euro in totale nel 2006), a riprova che un canale a cui si attribuisce serietà e competenza professionale è quello che meglio può dispensare
questi prodotti.
Ed è sul terreno degli antirughe e antietà che si
poggia la maggior parte delle prescrizioni di
noi Dermatologi Plastici, per cui l’aggiorn amento e la cosmetovigilanza sono indispensa-
bili per la nostra competenza pro f e s s i o n a l e .
Con questo lavoro si vuole fare il punto tra i
“golden standard” attualmente utilizzati nelle formulazioni cosmetiche e compre n d e re quali
sono le più promettenti tra le molecole che ci
vengono proposte dall’industria cosmetica,
infaticabile nel lanciare sul mercato nuove formulazioni per l’invecchiamento del viso.
antiaging: le certezze
Molecole
Le molecole inserite nei cosmetici per
l’invecchiamento della pelle devono avere un
doppio target d’attività: epidermide e derma,
con speciale risalto per il rapporto epidermico,
che ne giustifica la definizione di cosmetico.
Non possiamo, tuttavia, accontentarci solo di
questo, visto che il bersaglio dell’invecchiamento, sia crono che foto, è il derma.
Nella nostra analisi prenderemo in esame solo
quelle molecole che hanno dimostrato un’azione congiunta sui 2 tessuti, magari a seguito di
idonea veicolazione.
La scelta si restringe agli antiossidanti, agli alfaidrossiacidi e ai retinoidi.
Specialista in Dermatologia, Roma
13
P. Fileccia
Antiossidanti
L’aggiunta degli antiossidanti nelle formulazioni cosmetiche ha lo scopo di ridurre il
fotodanneggiamento, quando vengono applicati
sulla pelle prima dell’esposizione agli UV (2). La
sinergia tra le diverse molecole antiossidanti provoca aumento di MED e PPD, aumentando così
il potere fotoprotettivo dei filtri solari presenti. La
sfida è favorire la penetrazione transcutanea delle
molecole nella forma attiva.
Vitamina C (acido l-ascorbico)
La vitamina C è l’antiossidante del compartimento acquoso del corpo per eccellenza. L’uomo e gli
altri mammiferi non sono in grado di essere
autonomi rispetto al loro fabbisogno.
Lo stress ossidativo ambientale abbassa i livelli
di vitamina C della pelle (3).
Fortunatamente l’apporto esterno riesce a compensare questa situazione, vista la capacità di
penetrazione transcutanea della sostanza: studi
con formulazione di vitamina C 10% marcata
hanno mostrato nel maiale una penetrazione dermica fino a 8,2% e 0,7% nel sangue (4).
La concentrazione più appropriata nel cosmetico
è 20%. Per il trasporto è importante ridurre la
carica elettrica, acidificando il mezzo (pH 3,5).
I derivati stabili, come l’ascorbil-6-palmitato o il
magnesio ascorbil fosfato, non vengono metabolizzati dalla pelle.
La vitamina C è un preziosissimo contenitore del
danno da UV: prelievi istologici dimostrano una
riduzione delle “s u n b u rn cell” di 40-60% e del
danno al DNA-UVA indotto del 62%.
La sua principale attività è la stimolazione diretta della sintesi del collagene, essendo l’acido
ascorbico il cofattore enzimatico della prolin- e
lisil- idrossilasi. Studi in vitro hanno mostrato che
i fibroblasti senescenti proliferano come quelli
neonatali in presenza di vitamina C ed anche
questi ultimi incrementano di 4 volte la proliferazione se esposti a piccole dosi di acido ascorbico. Di pari passo va la sintesi del collagene: i
fibroblasti senescenti, in terreno arricchito da
vitamina C, producono più collagene dei fibroblasti neonatali (5).
Un altro elemento contro il fotodanneggiamento
è l’inibizione della tirosinasi, con miglioramento
delle “age spot”, e dell’enzima elastasi, con riduzione dell’elastosi solare.
Un’attività importante della vitamina C è lo stimolo della sintesi di alcuni lipidi superficiali,
aumentando sia l’idratazione superficiale che l’attività della barriera epidermica (6).
14
Vitamina E (RRR-!-tocoferolo)
La vitamina E è il più importante antiossidante
del compartimento lipidico dell’organismo.
È maggiormente presente nel corneo, specialmente nelle assisi più interne (7).
Venendo consumata rapidamente per lo stress
ambientale, la sua applicazione topica è particolarmente vantaggiosa (8). La forma attiva nei
tessuti dei mammiferi è l’isomero RRR-!-tocoferolo, per cui il potere antiossidante delle
forme esterificate, più stabili, è minimo (9).
Gehering (10) ha dimostrato che l’applicazione
topica di vitamina E aumenta l’idratazione del
corneo e il potere barriera.
Esperimenti in vitro (11) hanno confermato una
riduzione dell’espressione dell’attività collagenasica attraverso l’inibizione dell’attività proten
chinasi C.
In definitiva, nonostante la grande quantità di
dati presenti, mancano studi clinici che definiscano razionale e concentrazioni. All’opposto,
le scienze di base hanno fornito dati certi sulla
fisiologia, meccanismo d’azione, penetrazione,
bioconversione e fotoprotezione: questi studi
confermano un’azione anticarcinogenetica,
fotoprotettiva e stabilizzatrice di barriera (12).
Ubichinone (Coenzima Q10)
L’ubichinone permette alla cellule di utilizzare
l’ossigeno, essendo inserito nella tappa fondamentale della respirazione mitocondriale e, per
la sua potente attività antiossidante, controlla la
produzione radicalica nelle tappe di produzione
dell’energia.
È un antiossidante lipofilo, direttamente inserito nelle membrane cellulari e lavora in sinergia
con la vitamina E nella tutela del comparto lipofilo dell’organismo (13).
L’organismo, pur essendo in grado di sintetizzarlo, perde questa attitudine con l’avanzare del
tempo. Infatti, il Coenzima Q10 è considerato
come un biomarker dell’invecchiamento, visto
che il suo declino si correla molto bene con l’invecchiamento cellulare.
La supplementazione topica migliora questa
carenza, risultando utile nella prevenzione e
trattamento dell’aging cutaneo.
Nel lavoro di Hoppe (14), volto a mostrare gli
effetti del coenzima Q10 nella prevenzione del
fotoinvecchiamento, si evidenzia la penetrazione fino agli strati vitali dell’epidermide, riduzione dei livelli di ossidazione nei cheratinociti
umani, della profondità delle rughe e dell’attività collagenasica in fibroblasti UVA-irradiati.
Gli !-idrossiacidi (AHA)
Gli !- i d rossiacidi sono un gruppo di acidi organici idrofili, strutturalmente correlati tra loro,
derivati da fonti naturali (acidi della frutta) o sintetizzati in laboratorio.
Sono stati usati per anni come esfolianti, idratanti ed emollienti. Le molecole più usate nel
cosmetico sono l’acido glicolico e l’acido lattico.
L’acido glicolico è incolore, inodore e insapore.
Nei prodotti cosmetici la concentrazione oscilla
tra 5 e 15%.
Ditre (15) ha paragonato gli effetti dell’acido glicolico, citrico, lattico, tutti a concentrazione
25%, al placebo in applicazione topica per 6
mesi sull’avambraccio. Si è avuto un ispessimento del 25% sulla cute trattata attivamente, con
stimolazione del turn-over epidermico e, a livello dermico, aumento dei mucopolisaccaridi
acidi, miglioramento della qualità delle fibre elastiche e aumento della densità delle fibre collagene. Il meccanismo che è alla base di queste attività potrebbe essere l’attivazione del Transforming
Growth Factor‚ a pH acido.
Smith (16) ha studiato l’effetto dell’acido lattico
al 5 e 12% applicato per tre mesi su 24 soggetti.
Il trattamento al 5% ha migliorato la consistenza
e lo spessore epidermico all’ecografia, senza
alcun effetto sul derma; il preparato al 12% ha
portato ad un aumento dello spessore e della
consistenza in ambedue i comparti cutanei, con
miglioramento visibile della rugosità.
I prodotti cosmetici con concentrazioni di AHA
< 8 % sono poco efficaci.
Gluconolattone, acido lattobionico
Il gluconolattone è la molecola più importante
della seconda generazione di AHA.
La sua struttura (Figura 1), che contiene un
nucleo ciclico, presenta 4 gruppi -OH, che rende
la molecola meno aggressiva per la pelle e con
uno spiccato effetto idratante, specifica per zone
“sensibili” come il contorno occhi e labbra.
L’acido lattobionico appartiene alla terza famiglia
degli AHA ed è composto, come si evidenzia in
Figura 2, da una molecola di acido gluconico
legata a una di galattosio con un legame etereo.
O
HO
O
OH
OH
OH
Figura 1. Struttura chimica del gluconolattone.
OH
CH2OH
O
CH2OH
OH
!-idrossi
COOH
OH
acido
O OH
OH
Galattosio
OH
Acido gluconico
Figura 2. Struttura chimica dell’acido lattobionico.
L’acido lattobionico esercita un’azione antiossidante molto forte, per la capacità di chelare il
ferro; inoltre, per i suoi 8 residui –OH, ha un
importante effetto idratante, che contribuisce a
migliorare il tono cutaneo e a ridurre le rughe
sottili (13, 17).
I retinoidi
I retinoidi sono stati tra i maggiori artefici della
nascita della cosmesi dermatologica. Lo studio
degli effetti dei retinoidi sulla pelle ci ha insegnato molto più di quanto potevamo immaginare.
La ricerca scientifica su questo argomento ha
dimostrato come un prodotto topico può modif i c a re l’apparenza della pelle, interfere n d o
profondamente con la sua struttura senza effetti
collaterali dannosi.
Il “golden standard” tra i retinoidi è la tretinoina,
forma acida della vitamina A (retinolo) e suo
metabolita.
Gli studi iniziali dell’attivita della tretinoina sul
fotoinvecchiamento risalgono a Kligman negli
anni ’80 (18), che, dopo osservazioni su modello murino, confermò che anche sull’uomo l’applicazione topica di tretinoina allo 0,05% determinava un’ipertrofia dell’epidermide, eliminazione pro g ressiva dei cheratinociti displastici o atipici, dispersione uniforme dei granuli di melanina, neoformazione di collagene nel derma papillare e neoangiogenesi.
È importante pure chiarire, come fece Kligman
qualche anno dopo (19), che la risposta al prodotto non è immediata, infatti necessita di almeno 6 mesi, che i cambiamenti sono più istologici
che macroscopici e che la neoangiogenesi, forse
non così adeguatamente valutata, dà alla lunga
un aspetto più colorito e migliora l’ambiente
interstiziale, rimuovendo metabolici tossici accumulati in un tessuto privato della sua fisiologica
irrorazione.
Ma, come dice lo stesso Kligman “…Retin A is an
authentic drug with a substantive capacity to prevent
and treat disease…” e, come tale, in Italia non è
15
P. Fileccia
ammesso nelle formulazioni cosmetiche. Quali
delle attività standardizzate con l’uso della tretinoina sono evidenziabili utilizzando i retinoidi
ammessi, cioè il retinolo e la retinaldeide?
Retinolo
Il retinolo rappresenta l’ingrediente più comune
delle creme antiaging. Appartiene alla famiglia dei
retinoidi. Nell’organismo il retinolo viene convertito nella sua forma attiva, l’acido trans-retinoico
(tretinoina), attraverso un prodotto intermedio, la
retinaldeide.
Nel tempo si è creata una confusione tra i dermatologi sulla capacità del retinolo topico di far
regredire i segni del fotodanneggiamento, nonostante la pletora di prodotti cosmetici antiaging
che lo contengono.
Non c’è consenso generale sulla conversione del
retinolo ad acido retinoico sulla pelle: il primo è
circa 20 volte meno potente del secondo, quindi
per avere bioequivalenza è necessario raggiungere concentrazioni superiori (20). In uno studio
recente su 24 pazienti sono state prescritte le concentrazioni 0,15-0,3- 0,6% da applicare per un
periodo di 6 mesi. Le modificazioni cliniche ed
istologiche si sono avute con le 2 concentrazioni
più alte in tutti i pazienti ma solo nel 40% di coloro che utilizzavano 0,15%.
Retinaldeide
I cheratinociti trasformano il retinolo in retinaldeide e quindi in acido retinoico, processo enzimatico in 2 tappe che coinvolge una deidrogenasi.
L’uso della retinaldeide è interessante per 2
motivi:
1. supera la prima tappa di ossidazione del retinolo;
2. poiché solo le cellule ben differenziate sono
in grado di operare l’ulteriore ossidazione
retinaldeide " acido retinoico, è possibile
controllare la trasformazione e migliorare la
tollerabilità (21).
La retinaldeide è infatti meglio tollerata dell’acido
retinico, che causa irritazione locale, riducendo la
compliance del paziente.
C
onclusioni
L’esame delle molecole più attive per
c o m b a t t e re i segni dell’invecchiamento cutaneo
rende conto dei grandi progressi che sono stati
fatti nella comprensione dei meccanismi intrin-
16
seci ai tessuti la cui alterazione o, più semplicemente, il pro g ressivo esaurimento, porta alla
perdita delle caratteristiche della pelle giovane
e sana.
È giusto, come ha intuitivamente pensato
Kligman nel coniare il termine “cosmeceutico”
attribuire a questa classe di prodotti un’attività
dimostrata e misurabile e una tollerabilità che
ne permetta un uso indiscriminato su qualunque tipo di pelle, in un arco di età di almeno
quaranta anni, magari più volte al giorno.
È nel giusto chi afferma che la scienza dermatologica ha fatto grandi passi avanti da quando ha
imparato a interessarsi all’invecchiamento.
Le tre categorie trattate - antiossidanti, !-idrossiacidi, retinoidi - sono quelle che hanno consolidato nel tempo le loro premesse di attività e
tollerabilità ed è da loro che si parte per proporre nuove molecole che arrivino a potenziare
i ragguardevoli risultati raggiunti.
Alla prossima per parlare di questi progressi!
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17
Multicenter study for the evaluation
of tolerance and efficacy of a new
integrated aminoacidic treatment
on the aging face
Adele Sparavigna1
Riccardo Forte2
Francesco Saverio Dioguardi3
SU M M A R Y
Multicenter study for the evaluation
of tolerance and efficacy of a new
integrated aminoacidic treatment
on the aging face
Age-related changes in the dermis mainly consist of reduced thickness and flattening of the dermo-epidermal junction. In aging skin less efficient biosynthetic activities make the newly formed collagen more easily attacked by collagenases and metalloproteinases. We have evaluated the activity of a specific treatment based on an
injectable aminoacid mixture plus low molecular weight hyaluronic acid along with
food and cosmetic supplementation of the same aminoacids. In the used mixture the
aminoacids glycine, proline, leucine and e lysine are in a stechiometric ratio specifically studied to improve collagen neo-synthesis. The aminoacidic treatment produced
a very statistically significant reduction of skin roughness evaluated both clinically
and instrumentally; in particular, profilometric parameters were significantly
decreased after 1 month and dramatically decreased after 4 months. Our results
demonstrate that specific aminoacid formulations as substrates to collagen synthetic pathways may have a positive role in improving the ageing signs of the skin.
KEY WORDS: Aminoacidic treatment, Aging face
Introduction
Age-related changes in the dermis
mainly consist of reduced thickness and flattening of the dermo-epidermal junction (1). This
is particularly true for sun-exposed skin and
during menopause in women (2, 3). The alterations of the dermal connective tissue, corresponding mainly to a reduction of the extracellular matrix, are highly responsible for the
wrinkling and sagging of the skin, since they
determine deep modifications in the mechanical properties of ageing skin. Several studies
have demonstrated that ageing unbalances the
enzymatic activities related to the synthesis,
remodelling and catabolism of the extracellular
matrix components in the dermis: collagen, elastin and glycoaminoglycans. As a result, not
only do ageing processes induce a reduction of
the extracellular matrix, but its quality is also
affected. Moreover, in aging skin less efficient
biosynthetic activities make the newly formed
collagen more easily attacked by collagenases
and metalloproteinases. Nowadays, skin can be
stimulated to improve quali-quantitative ageing
alterations by the intradermal injection of biological substances able to induce a revitalization
of the dermis. The most frequently used substance is natural, not cross-linked, low molecular weight hyaluronic acid. In fact, with ageing
there is a decrease in the content of glycoaminoglycans in the dermis, in particular of hyaluronic acid, the major non-sulphated glycoaminoglycan of connective tissue ground substance. The reduction in hydrophilic glycoaminoglycans leads to a direct reduction in water content and skin turgor. Interestingly, not only can
the injected simple hyaluronic acid molecules
1
Derming, Clinical Research
and Bioengineering Institute
2
Italian Society of Aesthetical Medicine
3
Department of Internal Medicine, University of Milan
19
A. Sparavigna A, R. Forte, F.S. Dioguardi
provide ground substance enrichment and deep
hydration of the skin, but they also strongly stimulate fibroblasts to sinthetize new ground
substance (4). Moreover, recent publications
have suggested the possible positive role of the
current greater availability of specific aminoacid
mixtures as substrates to collagen synthetic
pathways in human organs (5-7). Collagen has
a complex molecular structure, due to its particularly regular aminoacidic content. Although
there are several different collagen types, in
each type every third aminoacid one is glycine,
the smallest of all aminoacids. The quite monotonous composition of collagen peptides is not
only limited to the highly regular recurrence of
the glycine residue, but is also present in the
following two positions, called positions X and
Y, where position Y is hydroxyproline (OHpro)
in 50% of the cases, and hydroxylisine (OHlys)
in most of the remaining sequences. These aminoacids are very rarely found in proteins other
than collagen. They are fundamental in a cascade of events allowing a reaction forming interand intra- molecular bonds strongly entangling
three peptides into fibrils and firmly tightening
them into the complex collagen units. Having
one glycine every third aminoacid allows peptides to bend regularly and form a left-handed
helical structure, entwined with two other peptides in a super-helical structure twisted to the
right, greatly similar to the structure of a rope.
This gives extraordinary tensile strength and
flexibility to collagen fibers. Based on the
above, a new integrated treatment was prepared, consisting of a specific “aminoacidic functional cluster” assembled in order to physiologically promote local collagen synthesis through
chemotactic stimulus (see Table 1 for the composition) and which includes intradermal injections (injectable aminoacidic mixtures plus low
molecular weight hyaluronic acid), cosmetic
treatment and food supplementation. The present study was performed in order to evaluate
the activity of this integrated treatment on the
aging face.
Injectable vials
Oral solution
Cream
Liquid patch
ted in the study. Investigations were carried out
in 103 healthy female volunteers, aged 35 to 60
(average age: 47). All the enrolled subjects had
low to moderate skin ageing/photo-ageing,
according to a reference photographic scale, and
had given their informed consent. Exclusion criteria were: pregnancy or lactation, use of permanent fillers in the past, presence of other systemic pathologies, like autoimmune disease, diabetes, liver and renal insufficiency, heart failure.
Subjects who for any reason had taken drugs
like aspirin or other NSAID’s, or systemic corticosteroids during the three month preceding the
p resent study, were also excluded.
The objective of the study was to evaluate the
tolerance and efficacy of an intradermal injectable product associated to cosmetic treatment
and food supplementation (J a l u p ro® and
Proglyme®, Professional Dietetics s.r.l., Milan,
Italy) over a treatment period of twenty-two
weeks. The study was performed according to a
multicenter open study protocol, and the treatment under investigation was administered as
follows:
4 intradermal injections - done directly by participating dermatologists using the injectable
product (Jalupro®); injections were done once a
week, and the first one was done two weeks
after the basal visits (subjects had already started to take cosmetic and food supplements two
weeks before).
Food supplement - one ampoule/day of aminoacid food supplement (Proglyme®, in water or
in any other drink) was taken by the subjects
from week T-2 to the last intradermal implant,
for a total of six weeks.
Cosmetic treatment - from T0 to T4: aminoacid
cream, applied on the face twice a day (morning
and evening) and liquid patch applied twice a
week (30 minutes of setting).
Three evaluation visits were performed during
the study: at baseline (T0), 1 month after the last
L-Proline
L-Glycine
L-Lisine
L-Leucine
37,6
43,8
37,6
37,6
50
50
50
50
5,4
5,2
5,4
5,4
7
7
7
Table 1. Aminoacidic composition (%) delivered by tested products.
20
and methods
Materials
Five dermatological centers participa-
Multicenter study for the evaluation of tolerance and efficacy of a new integrated aminoacidic treatment on the aging face
intradermal implant (intermediate visit, T1) and
at the end of the study period (final visit, T4,
four months after the last intradermal implant).
Clinical evaluations
The tolerance of the study treatment
was evaluated by recording and monitoring any
adverse event and by dermatological assessment
of objective symptoms as erythema, oedema,
papules, pustules or other symptoms at baseline and on each successive visit. During the
visits the following clinical evaluations (visual
score) were performed on the right or left face
side, according to a previously completed randomization list: skin roughness (at the level of
nasolabial folds and periocular area according
to reference photographic scales, skin smoothness (surface microrelief), skin tonicity and skin
brightness. The efficacy of the study treatment
was assessed by visual evaluation conducted at
baseline, at T1 and at the end of the study.
Wrinkles grade (at the level of nasolabial folds
and in the area around the eyes) was determined using a reference clinical and photographic
scale (0= no wrinkles, 1= very mild, 2= mild, 3=
quite evident, 4= evident, 5= very evident, 6=
marked, 7= very marked. 0, 1 and 7 are exclusion criteria). Surface microrelief evaluation was
performed according to a cheek surface photographic scale (1= very regular, 2= regular, 3=
irregular, 4= very irregular). Skin tone and skin
brightness were evaluated using a visual score
(0= very mild, 1= mild, 2= medium, 3=
marked, 4= very marked for skin tone and 1=
very opaque, 2= opaque, 3= normal, 4= luminous for skin brightness).
At the end of the treatment (final visit) each
volunteer gave her personal judgment on the
efficacy of the study treatment on deep and
superficial wrinkles, as well as on elasticity,
smoothness and brightness of the skin.
In this paper, we have arbitrarily decided to
define as antiageing activity on the face the possible positive influence on skin aging evaluated
and measured locally through any eventual
improvement in the thickness of nasolabial
skin folds, as described in Instrumental
Evaluations.
Instrumental evaluations
A part of the enrolled subjects (n= 21)
was also submitted to instrumental evaluations
using the optical profilometry technique previously described in the literature (12-14).
These subjects were also administered an additional intradermal injection at T4 and were reevaluated at T6 months. At baseline and subsequent visits (T1 and T4) skin replicas at the
level of nasolabial folds were taken (right or left
side, according to a randomization list).
Replicas were obtained using silicone rubber
(Optosil, Heraeus Kulzer GmbH & Co, KG) and
allowed the evaluation of the dimension of the
wrinkles by computerised image analysis.
Image analysis of the replicas (optical profilometry): this evaluation was conducted through
a computerised image elaboration (Image Pro
Plus, Media Cybernetics Inc., USA). Replicas were
illuminated with a 45° incident light, which
creates shadows behind crests that can be photographed, digitised and analysed. The shadows
were transformed into a grey scale, where grey
intensities were directly proportional to shadow
intensities and therefore to wrinkle depth.
Shadows were detected by thresholding. By
defining an area within the image, and by tracing a segment of known length in a defined
position across the wrinkle and perpendicular
to it, it was possible to calculate the following
profilometric roughness parameters:
Ra= roughness average parameter which is the
arithmetic mean of all ordinates from the mean
line of the profile.
Rt= maximal depth of wrinkles.
At baseline (T0), T1, T4 and T6 frontal and profile standard pictures of the 21 volunteers were
also taken.
Self-evaluations
During the final visit, each volunteer
filled in a questionnaire regarding the efficacy of
the treatment under study on deep and superficial wrinkles, as well as on the elasticity,
smoothness and brightness of the skin of their
faces (using the same score for each item: very
marked; marked; medium; mild; absent).
Statistical analysis of data
The statistical evaluations of the visual
and instrumental data (adjusted means and
standard deviation) and their relative graphs
were performed at the times required by the
protocol.
The statistical analyses of the clinical and selfevaluation data were performed using the
Wilcoxon and Friedman tests. The analysis of
all parametric data was done using the Student’s
t test.
21
Figure 1.
Results
of relevant clinical signs as erythema, oedema,
papules, pustules or the like.
Clinical evaluation of efficacy - The evaluation
of the efficacy of the treatment under study
took into account the above mentioned aging
signs. An example of treatment efficacy is
shown in F i g u re 1. The statistical evaluation of
the clinical data was performed using the
Wilcoxon test. One month after the last intradermal implant (T1), a significant and important improvement of nasolabial folds (p
<0.001) in 74% of the treated cases was obtained; in particular, in 59% of the subjects the
visual score improved by 1 degree, in 12% of
the subjects by 2 degrees and in 3% of the
subjects it improved by 3 degrees. Data obtained at the end of the test (T4), confirmed T1
Clinical evaluations
Tolerance - The tolerance of the
tested products was judged as very good and no
adverse event occurred during the study period
(final investigators’ opinion: 81%= excellent,
18%= good).
The good tolerance was confirmed by the
volunteers’ opinion; as a matter of fact, only few
subjects underlined the appearance of a slight
erythema with a burning sensation following
the first cream and/or liquid patch application
and lasting few minutes.
Clinical evaluations performed during the entire treatment period demonstrated the absence
0%
0%
0%
2%
1%
4%
11%
0%
6%
0%
2.1%
1%
4%
11.5%
26%
30%
49.5%
29%
29%
47%
51%
63%
58%
52%
71%
69%
48.5%
47%
35.4%
26%
12%
0%
0%
0%
1%
Wrinkles
Skin tonicity
Skin brightness
Cutaneous
skin area around
microrelief
the eyes
Worsened
Not changed
Improved by 1 grade
Improved by 2 grades Improved by 3 grades
Figure 2. Visual evaluation one month after the last intradermal implant (T1).
22
15%
0%
0%
0%
0%
Wrinkles
Skin tonicity
Skin brightness
Cutaneous
skin area around
microrelief
the eyes
Worsened
Not changed
Improved by 1 grade
Improved by 2 grades Improved by 3 grades
Figure 3. Visual evaluation at the end of the treatment period (T4).
0%
0%
0%
18%
0%
1%
2%
44%
81%
54%
Excellent
Good
Medium
Poor
Bad
Figure 4. Tolerance evaluation of the tested product
by the investigators at the end of the study.
12%
15%
24%
30%
28%
35%
42%
53%
50%
45%
35%
35%
15%
15%
3%
Deep
wrinkles
Absent
7%
5%
1%
Superficial
wrinkles
3%
Skin tonicity
Light
Medium
15%
4%
1%
Smoothness
Marked
23%
4%
0%
Skin
brightness
Very marked
Figure 6. Efficacy evaluation by the volunteers at the end of the study.
results; in fact, in 72% of the subjects a statistically significant improvement (p <0.001), at
least 1 degree, was still present (in 62% of the
subjects it improved by 1 degree; in 10% of the
subjects by 2 degrees). No worsened case was
observed. 1 month after the last intradermal
implant (T1), a very significant improvement
in skin roughness in the periocular area was
found in 51.5% of the subjects (p <0.001); in
particular, in 49.5% of the subjects the visual
s c o re improved by 1 degree and in 2% of the
subjects it improved by 2 degrees. Moreover, at
T1 one could see a very significant (p <0.001)
i m p rovement in skin tonicity in 74% of the
subjects (improved by 1 degree in 63% of the
subjects and by 2 degrees in 11% of the
subjects), in skin brightness in 88% of the
subjects (improved by 1 degree in 58% of the
subjects, by 2 degrees in 26% of the subjects
Excellent
Good
Medium
Poor
Bad
Figure 5. Efficacy evaluation by the investigators
at the end of the study.
and by 3 degrees in 4% of the subjects), and in
cutaneous micro relief in 30% of the subjects
(improved by 1 degree in all subjects), as
re g a rds all enrolled subjects. Evaluations
performed at the end of the study (p <0.001 T0
vs T4 for all considered visual scores) confirmed the T1 results, showing the bio-revitalizing
activity of the study treatment. In fact, a statistically significant improvement (p <0.001) in
the scores of wrinkles around the eyes, skin
tonicity, skin brightness and cutaneous microrelief was found respectively in 53% (improved by 1 degree in 47% of the cases and by 2
degrees in 6% of the cases), 64.6% (improved
by 1 degree in 51%, by 2 degrees in 11.5% and
by 3 degrees in 2.1% of the cases), 85%
(improved by 1 degree in 52%, by 2 degrees in
29% and by 3 degrees in 4% of the cases) and
29% (improved by 1 degree in all cases) of all
studied cases. No worsened case was noticed.
Volunteers’ judgment on efficacy - 82% of the
volunteers appreciated the efficacy of the treatment on deep wrinkles (12% as very marked,
35% as marked, 35% as medium) while 92% of
the subjects noticed the effect on superficial
wrinkles (15% as very marked, 42% as
marked, 35% as medium).
Moreover, 92% of the subjects reported an
improvement in skin tonicity (24% as very
marked, 53% as marked, 15% as medium),
95% in skin smoothness (30% as very marked,
50% as marked, 15% as medium) and 96% in
skin brightness (28% as very marked, 45% as
marked, 23% as medium). The significance of
the self-evaluation data was demonstrated by a
Friedman test. A further assessment of global
efficacy performed by the investigators confirmed these results (54%= very good, 44%=
good, 2%= medium).
23
Instrumental evaluations
An instrumental evaluation of the
profilometric parameters was conducted on 21
of the 103 enrolled subjects. The statistical evaluation of the profilometric data was performed
with a Student’s t test. The image analysis of
nasolabial folds at T0, (baseline), T1 (intermediate visit) and T4 (final visit) provided the following results:
statistically significant reduction, at T1 and
T4, of average Ra (p <0.001 from mean basal
value of 17.53 to 13.27 at T1 and 10.5 at T4,
corresponding to 24% of reduction at T1 and
40% at T4);
statistically significant reduction, at T1 and T4,
of Rt (p <0.001 from mean basal value of 72.21
to 54.07 at T1 and 49.12 at T4, corresponding
to 25% of reduction at T1 and 32% at T4).
Moreover, regarding the comparison between
data at T1 and T4, a progressive and statistically significant improvement of the Ra parameter
(p <0.05 T1 vs T4 for Ra) corresponding to a
26% reduction was demonstrated.
T6 evaluations (clinical scores of nasolabial
folds, wrinkles around the eyes, skin tonicity,
skin brightness, cutaneos microrelief and optical profilometry on nasolabial folds skin replicas) were performed two months after the additional intradermal implant. For all considered
parameters, the results obtained from the comparison of T6 and T4 did not show any statistically significant variation, underlining how the
“bio-revitalizing” effect (i.e., using physiological
drives for promoting improvement of biological
activities) of the study treatment seen at T4 was
still present at T6, although during this period
(from July to September) all subjects had exposed their face to strong sun irradiation for a long
time and had not regularly taken the cosmetic
and food supplements of the treatment under
investigation.
Discussion
The activity of intradermal injections
of hyaluronic acid as a biorevitalizer is already
well-known: several studies in the literature
report a good antiage efficacy due to extracellular matrix augmentation, deep hydration and
even antioxydizing activity of hyaluronic acid.
Adequate aminoacids refueling of the skin is
evidently indispensable for the maintenance of
its integrity or repair. One of the first studies on
24
this matter observed the negative incidence of
protein-energy malnutrition effects on infection
rate, healing, and mortality in elderly burn
patients (8). Later, some other papers dealt with
alterations of macronutrients balance and skin,
especially regarding diabetes (9), anorexia nervosa (10) and postmenopausal women (11). All
those papers linked poor availability of nutrition substrates and damage or atrophy of the
skin. More recent studies have suggested the
possible positive role of the current greater availability of specific aminoacids formulations as
substrates to collagen synthetic pathways in
other organs (5-7). Food supplementation with
aminoacids has represented the first approach
to the problem of atrophy in aging skin. This is
certainly useful for the systemic treatment of
the entire tegumentary apparatus. Ageing faces
require stronger and more localized treatment,
and in this case an intradermal injection of aminoacids could be a more effective choice, even
more so if accompanied by the use of skin care
cosmetics containing similar aminoacids formulations. For this reason, we have decided to
evaluate the activity of a specific treatment
based on an injectable aminoacid mixture plus
low molecular weight hyaluronic acid along
with food and cosmetic supplementation of the
same aminoacids. In the used mixture the aminoacids glycine, proline, leucine and e lysine
are in a stechiometric ratio specifically studied
to improve collagen neo-synthesis. The aminoacidic treatment under study produced a very
statistically significant reduction of skin roughness evaluated both clinically and instrumentally; in particular, profilometric parameters were
significantly decreased after 1 month and dramatically decreased after 4 months. In particular, regarding the profilometric parameters, an
important and significant decrease of average
and maximum depth of nasolabial folds (filling
efficacy) was demonstrated, while the reduction
of the visual score of periocular wrinkles
showed how the study product had an important “lifting” activity on the wrinkles (antiage
activity). Clinical evaluations and efficacy judgements by the volunteers significantly confirmed the efficacy of the treatment. In conclusion, our results demonstrate that specific aminoacid formulations as substrates to collagen
synthetic pathways may have a positive role in
improving the ageing signs of the skin. The
treatment protocol defined for the study was
found effective. It remains to be established
Multicenter study for the evaluation of tolerance and efficacy of a new integrated aminoacidic treatment on the aging face
whether this treatment can be used for “combination” antiageing therapies, that is if it would
be possible to combine it with other treatments
like chemical peeling, laser resurfacing and fillers and, if so, using which protocols.
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knowledgments
The Authors wish to thank the following dermatologists who participated in this
multicenter trial:
Rigoni C., Cantù A., Frasca N. (Italian Women
Dermatologists Association)
Politi G.R. (Medical Center, Albenga)
R
eferences
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25
Long chain polynucleotides gel
and skin biorevitalization
Maurizio Cavallini
Marco Papagni
SU M M A R Y
Long chain polynucleotides gel
and skin biorevitalization
Nowadays dermatological aesthetic treatments requires the use of well tolerated,
tested, low invasive procedures, allowing the patients a prompt return to normal
social life. This is why skin biorevitalization is a very frequent treatment, also
because it can be used as an antiaging therapy by itself, as well as to prepare the skin
for other aesthetic procedures. Authors describe the clinical experience on skin
biorevitalization with long chain polynucleotide gel (Plinest®) for intradermal infiltration – a class III medical device, biocompatible, natural, entirely resorbable and
not requiring allergy test. 143 patients of both sexes were submitted to 3 or 4 sessions of intradermal infiltration with the product in study according to the type of
skin. The evaluations were performed before and 30 days after the last treatment.
Results: The physician global assessment was positive in 91% of the cases, with a
clinical improvement due to the reduction of superficial fine wrinkles and to a best
appearance of the skin mainly pronounced in the cheeks, in the periocular area and
in the neck. A digital skin measurement system for hydration, sebometry, pH and
elasticity was performed in 14 patients. Data showed increase in hydration, and
improvement of elasticity (21,8%). The product was very well tolerated and the injections did not cause much pain. There were no cases of severe side effects due to the
product used in the study. The data obtained till now are in accord with the action of
stimulous of secretion of collagenic and non collagenic proteins by fibroblasts, due to
the activity of long polynucleotides molecules, but a greater number of cases are suitable to confirm these clinical results.
KEY WORDS: Polynucleotides, Biorevitalization, Biostimulation, Aesthetic medicine, Aging
Introduction
The desire for a healthy youthful skin
belongs to a wide range of age: from the third
decade of life wrinkles can appear, mainly in
sun exposed areas of the skin. The aging process depends on both intrinsic and environmental factors. Intrinsic factors are due to genetics and in women it depends on changements
in hormone production during peri and post
menopausal period.
There are several environmental factors of skin
aging among which UV radiation plays an
important role.
With aging the skin changes in different layers
but there is no doubt that wrinkling of senescent skin is almost entirely the result of changes in the dermis (1, 2). In the aging process the
dermis diminishes in bulk, in absolute terms
the collagen decreases with age, elastic fibers
are reduced in number and degenerate; and a
steady decrease in the number and size of cells
like fibroblast also appears (3).
There are many treatment options, but nowadays
in aesthetic medicine patients prefer low invasive, well tolerated pro c e d u res, making the skin
fresher and younger. The best compliance is with
treatments allowing the patients the prompt
re t u rnto social life and without the interruption
of normal daily activities. This is the reason why
the skin biorevitalization is one of the more frequent treatments in aesthetic medicine.
This study focuses on an original and new class
III medical device for skin biorevitalization con-
Department of Plastic Surgery
IRCCS – Galeazzi Hospital - Milan, Italy
27
M. Cavallini, M. Papagni
taining long chain polynucleotides gel. The product must be injected into the superficial derma
and the integration between the gel and the
matrix of the dermis optimize the biorevalization
action of the skin.
The purpose of this study is to describe the clinical experience on skin biorevitalization with
long chain polynucleotides gel, focusing on
safety, tolerability, techniques and clinical effects.
Patients and methods
nique can be used to treat the skin in every part
of the face and of the body.
the linear technique consists in the filling of
superficial and/or medium dermis, following
the wrinkles or the Langer lines, or in large
areas as the cheek or in the nasolabial folds.
the cross-link technique consists of a net of
linear intersecting infiltrations. It allows the
product to distribute over the whole area, and
is mainly suggested for treating larger areas, for
instance the cheek region.
Patients
The product
Plinest® is a gel, consisting of highly
purified - natural origin long chain polynucleotides (20 mg/ml concentration) (4). It is marked
in pre-filled glass syringe with 1.3 ml of high
molecular weight sterile and apirogenic polynucleotides. It is a class III medical device, biocompatible, of natural origin and allergy testing
is not necessary. The product underwent many
in vitro and in vivo tests, showing the absence of
local and systemic toxicity respecting the UNI
rules of medical devices (cytotoxicity for direct
contact, allergic sensitization, mutagenicity testAmes test, intracutaneous reactivity, Irritation
test). In the clinical use it is noted a high tolerability and total absence of important side effects.
Infiltration techniques
Plinest® is a handy product that can be
injected into derma with very thin needles
(30G), which greatly reduce any discomfort to
the patient. The implant techniques used were :
the serial puncture injections (micro wheals
technique), the re t rograde linear injections and
the cross-link technique.
the serial puncture technique or micro wheals
technique consists of serial intra dermal injections every 0,5-1 cm of small quantity of the
p roduct to cover all the area to treat. This tech-
From June 2005 to May 2007, 148
patients of both sexes (134 females and 14
males), with ages ranging from 32 to 75 years,
were treated with long chain polynucleotides for
skin biorevitalization.
Inclusion criteria included: healthy patients, ages
ranging from 18 to 75 years, written informed
consent, five or more years of school, phototype
I-IV and if female not in pregnancy or breast-feeding. Exclusion criteria included: severe concomitant diseases, hypersensitivity to the product in
study, abuse of alcohol or other drugs and
smoking (>20 cigarettes a day). Clinical evaluations were carried out before treatment (T0) and
30 days after the end of the initial treatment phase
(follow up visit). The treatment efficacy was evaluated by patient and physician assessment and
by the analysis of digital pictures. The objective
and subjective tolerability of the product used
was evaluated during each intradermal infiltration. The physician assessment was evaluated
with a quartiles scale (worsened, unchanged,
improved, highly improved) (5). The patients
satisfaction rate was evaluated during the followup visit and has been recorded with a 0-10 visual
analogue scale (VAS) with 0 designated as the
absence of improvement and 10 the best improvement with the best satisfaction of the patient.
The VAS was chosen because it is easily adminis t e red and is well accepted by patients (6).
Treated areas
Face
Neck
Décolleté
Back of the hands
Total
Table 1. Treated areas.
28
132
55
14
9
210
Figure 1. Physician global assessment.
BEFORE
AFTER
Figure 2. a) Patient before neck treatment with long chain polynucleotides; b) The same patient one month after four treatments with long chain
polynucleotides. A reduction of fine wrinkles, an improvement of tonicity and appearance of the skin are shown.
Moreover, in 14 cases a digital skin measurement
system (Callegari Soft 5,5) was used to determine,
pre and post-treatment, skin surface hydration
level, skin surface sebum content and skin pH
level. The evaluation of the elasticity of the skin
was evaluated with the principle of stress and
deformation of skin by suction application.
Negative pressure is created into the device, is
measured the resistance of the skin to be sucked
up by negative pressure (7, 8). This parameter is
slightly lower in dense and supple skin, like
young skin, while it is higher in adult skin, where
the carrying structure of derma is compromised
and cannot oppose resistance to an applied force.
Protocols of treatment
Two different protocols of treatment
have been used: 1) prevention treatment, for
younger skin, consisting of a 3 infiltrations treatment - one every 3 weeks - followed by a maintenance treatment every 2-3 months, and 2) recov e ry treatment, a stronger treatment for aging
skin, consisting of 4 infiltrations treatment, one
e v e ry 1-2 weeks, followed by maintenance sessions every 1-3 months. An average of 1 or 2
ready to use glass syringes are required per application.
Results148 patients of both sexes (134 females and 14 males), were treated with long chain
polynucleotides for skin biorevitalization, mean
age 46 years (from 32 to 75 years). Five patients
did not complete the investigations with the follow-up visit for reasons independent of the
study, therefore 143 patients could be evaluated. In most cases (91 patients) only one skin
area was treated, in 37 patients two skin areas
were treated simultaneously and in the other
cases (15 patients) more than two skin areas
were treated simultaneously. The face was the
skin area more frequently treated (132
patients), other treated areas were neck, décolleté and back of the hands (Table 1).
The patients’ satisfaction rate, mean score of
VAS evaluation, was 7.1. This subjective judgment was confirmed by the analysis of pre and
post-treatment digital pictures.
The physician global assessment during the follow-up visit (Figure 1) was positive. In fact in
91% of the patients the physician noted a clinical improvement (73% improved and 18%
highly improved), due to the reduction of
superficial fine wrinkles and to a better aspect
of the skin that showed to be more tonic. In
particular this result was noted in the treatment
of the face, above all in the check, periocular
area and neck (Figures 2a-2b).
It has been pointed out that in the days immediately following infiltration it is clinically
observed an increase in turgidity of the skin,
but the best clinical results are visible approximately one month after treatments, thanks to
the specific mechanism of action that promote
an increase in the number of fibroblasts and
their metabolic activation.
29
Skin hydration test
N. patients
Sex
Pre
Post
Difference
Diff %
Skin elasticity test
14
F
62.06
74.00
11.94
14.69
N. patients
Sex
Pre
Post
Difference
Diff %
14
F
17.69
14.81
2.88
21.78
Table 2. Patients evaluation with digital skin measurement system (Callegari Soft 5.5). Evaluations have been recorded before
(pre) and one month later the end of treatment (post).
The results are also supported by a digital skin
measurement system obtained with pre and
post-treatment registration of hydration, sebometry, pH and elasticity. 14 female patients have
been studied, mean age 38 years (min 22, max
48). All the patients were submitted to the “preventive” cycle of treatment, with 3 sessions of
injections with polynucleotides. The evaluations have been recorded before and one month
after the end of the treatment. The results
showed no interesting changes in pH parameters and sebometry; instead they showed satisfactory results about the of hydration
(+14.7%), and the interesting increase of elasticity with an improvement of 21.8% (Table 2,
Figure 3) in accord with the action of stimulation of secretion of collagenic and non collagenic proteins by fibroblasts, due to the activity of
long polynucleotide molecules.
The data obtained till now with this device are
indicative of an important action on the skin by
macromolecular polynucleotides but a greater
number of cases are necessary to confirm these
results. However, this clinical experience, besides still in progress, confirms objectively what
is found in subjective way both from patients
and physicians with the use of this product.
There were no cases of severe side effects due to
the product used in the study. The injections
are very well tolerated and do not cause much
pain. To achieve a most atraumatic injection it
is recommended to change the needle during
more extensive interventions, two 30G sterile
needles are provided with each syringe for better patient’s compliance. In sensitive patients it
is possible to apply a local anaesthetic cream,
but often during following treatments also sensitive patients do not require the use of the local
anaesthetic cream.
Eyes skin-surrounding areas must be treated
cautiously because haematoma can develop following any kind of infiltration procedures.
30
Slight erithema or a modest oedema in the treated areas are rarely observed.
The injected material spreads quickly and in
most cases it disappears after few hours.
Sometimes, in particular thin areas like neck
and eyes surrounding, after superficial and
great micro wheals injections it is possible to
have the persistence of micro wheals between 6
and 36 hours.
Comments
The use of long chain polynucleotides
in anti aging treatments to achieve orthodermy
derives from more than 50 years of experiences
on polynucleotides mainly focused on wound
healing. Polynucleotides are considered to be
important biostimulating agents for their action
on many different cells type among which dermal fibroblasts, as attested by the long list of
international bibliographic references on their
use. Many studies show that nucleotides and
nucleosides stimulate cell growth (9, 10) and
wound healing (11, 12). In various in vitro studies polynucleotides show trophic action on
human fibroblasts in primary cultures and stimulate the secretion activity of collagen proteins and of other proteins of the extra cellular
matrix (13). Moreover clinical experiences in
aesthetic medicine with polynucleotides mainly
focused on skin biorevitalization (14-16), correction of depressed scars (17-18) and striae
distensae (19-21).
The new long chain polynucleotide gel formulation is specifically designed for aesthetic
medicine biorevitalizing treatments. These particular polynucleotides are characterized by
high water binding capacity and viscoelasticity.
Intra-dermal infiltrations can build up the extra
cellular matrix, with a prompt increase in skin
elasticity, tone and turgor. Another benefit is
achieved by the free radicals scavenging properties of macromolecular polynucleotides. During
the polynucleotides biodegradation due to
enzymes located in the extra cellular space (22,
23), many metabolites are produced and available to increase the protective action against free
radicals (24). Moreover, in vitro studies on UVB
irradiated fibroblasts (25), and in vivo trials on
healthy volunteers (26), confirmed the protective action carried out by polynucleotides against sun damages.
Prolonged iso-osmotic hydration and anti-radicals action contribute to recreate the most
favourable physiological conditions in the dermal matrix that stimulate fibroblast metabolic
activity and regeneration. By optimising their
vitality and secretion activity, autologous fibroblasts can restore the balance of the derma, and
particularly all the different elements composing either the amorphous matrix (like glucosaminoglycans, glicoproteins, fibronectin) or the
fibrillary matrix (collagen, elastic and reticular
fibrils), therefore accomplishing a virtuous circle that ensure long lasting bio-re v i t a l i z i n g
effects of Plinest®.
Plinest® can be used both like a single antiaging
therapy to give an improvement of the quality
of the skin and like a preparing treatment for
other medical and surgical procedures (like
laser, chemical peeling, radiofrequency, surgery). In fact the increase of collagenic and non
collagenic substances in the dermis gives better
conditions in the results obtained with other
techniques for the better responses and reductions of side effects. Protocols of treatment are
particularly suitable to light and moderate aging
and photo aging cases, to thin and dry skin, to
prevent skin aging and sun damage, to prepare
the skin before sun exposure. Plinest® can be
administered in an integrated manner with
other rejuvenating treatments. Especially the
skin biorevitalization before dermal filler
implantation, peeling, laser treatment improve
and extend the effect of the treatment done.
Protocols of treatment can be used also to prepare the skin before aesthetic surgery procedures like mini-lifting, lifting or blefaroplasty etc
(15). There are also many other clinical experiences on the use, in the last two years, of long
chain polynucleotide gel in the treatment of
aging skin, particularly of the face, neck and
décolleté, the back of the hands (27, 28), and in
presence of skin dystrophy like striae distensae
(29) confirming the results obtained in this clinical study.
Conclusion
The use of heterologous substances in
aesthetic medicine can provide a temporary
volumetric increase of the tissues, without any
specific metabolic action on fibroblast. Instead,
modern substances used in biorevitalization are
designed to promote an increase on fibroblasts’
number and metabolic activity and long chain
polynucleotides are considered to be important
biostimulating agents for their specific action
on fibroblasts. In conclusion the product in
study helps the skin’s own cells to combat the
effect of aging because fibroblasts produce the
necessary collagenic and non collagenic molecules to revitalize those areas of the face or body
that show unwanted signs of aging. This in turn
can improve the elasticity and general texture of
the skin, giving a more youthful appearance.
The results of the study are very satisfactory
also because the product is easy to use, has the
patients’ compliance, with no significant side
effects known so far.
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book 165
Vitiligo Activity Index, a new activity
evaluation index for bilateral
vitiligo vulgaris
Giovanni Menchini
Claudio Comacchi
SU M M A R Y
Vitiligo Activity Index,
a new activity evaluation index
for bilateral vitiligo vulgaris
Vitiligo vulgaris is an autoimmune disease with fairly unpredictable clinical
progress. The population incidence worldwide is 1% without significant associations
with race or sex. To this day no prognostic index exists and no standard symptomatic
reference scheme has been established to evaluate the clinical course of the disease,
in order to point dermatologists toward an appropriate therapeutic path and to guide
researchers approaching new treatments.
In this paper we present a new evaluation index called Vitiligo Activity Index, an
easy tool that enables dermatologists to relate the disease activity to a precise
numerical value.
KEY WORDS: Vitiligo Activity Index, Vitiligo
Introduction
Vitiligo Vulgaris Bilateral (VVB) is a
disease that causes the formation of ipochromic/achromic patches of skin and its pathogenesis is almost certainly autoimmune (1-5).
Conventional therapy consists mainly of
immunosuppressant and ultraviolet B narrow
band phototherapy (6).
Similarly to other autoimmune diseases, VVB
clinical course is extremely variable, alternating
periods of progression, stationary states and a
few spontaneous events of repigmentation (7).
To this day, VVB course evaluation was almost
exclusively based upon the patient’s own observation and on the description of the patient’s
impressions to the dermatologist.
One of the major causes of therapeutic failure is
the lack of prognostic indexes and lab-based
data that describe the actual activity condition
of VVB.
In order to make up for this deficiency, we
identified morphological skin signs that are
pathognomonic of a recent disappearing of
melanocytes or of recent repigmentation.
Some of the morphological signs identified in
this study have already been described in other
scientific papers (such as follicle repigmentation); other signs are described for the first time
in this article.
An exhaustive study of morphology in vitiligo
patches led us to the conclusion that they are
actually interrelated with vitiligo activity and
progress.
On the basis of our observation data, derived
from a ten year long experience in vitiligo
research and therapy, we suggest the introduction of an index called Vitiligo Activity Index
(VAI), in order to quantify and describe the
level and nature of activity of the disease.
In our opinion, VAI quantifies the disease
aggressiveness or repigmentation and therefore
allows a more appropriate therapy choice and a
rapid evaluation of the therapy progress.
Our goal is the creation of an index that can be
easily consulted and understood by patients
and doctors alike and that can lead to a quick
evaluation of the subject’s dermatosis.
G.I.S.V.
(Gruppo Italiano di Studio e Terapia
della Vitiligine), Pisa e Firenze, Italia
35
G. Menchini, C. Comacchi
Methods
O b s e rvations data on the clinical and
morphological status of VVB patches, gathered
in ten years of activity in the field, led us to discover the pathognomonical signs of the disease’s improvement, worsening and stationary
status.
Morphological features of a worsening VVB
patches are mainly two: pinpoint depigmentation and edge delamination.
Pinpoint depigmentations develop in close
proximity of the mother patch or on healthy
skin, in the shape of small ipochro m i c /
a c h romic dots measuring approximately 1-2
millimetres; in absence of therapy this dots
develop in time centrifugally and they merge
originating a new patch or expanding the existent mother patch. This sign is found most
commonly, but not exclusively, on limbs and
torso (Figures 1, 2).
Figure 1. Pinpoint depigmentation of patch edges
on medial wrist surface in a young female patient
with worsening VVB.
Figure 2. Pinpoint depigmentation in male subject,
33 years old, with worsening VVB.
Pinpoint depigmentation a few millimetres away from
the main patch edge appeared in a few days and
developed centrifugally into the patch, as shown also
by pronounced delaminated edge areas, in the upper
left side.
36
a)
b)
Figure 3. Edge delamination of a patch in male patient, 43 years old, with worsening VVB.
It is clearly noticeable how the patch edge, particularly on the left border, gradually fades
from initial white to natural skin colour; here it is shown in normal lightning (a) and under
Wood’s lamp (b).
Another sign of the pro g ress of the disease is
edge delamination that is the whitening of pigmentation around the edge of a VVB patch that
in time will expand and include the whitened
area.
This phenomenon confers to the patch a distinctive appearance; in common patches only
two kinds of pigmentation appear: the
whitened ipochromic/achromic area and the
darker surrounding skin, while in delaminated
patches a few strips of intermediate pigmentation are noticeable between the two previously
mentioned tones.
Edge delamination is supposedly due to the
gradual disappearing of healthy pigmentation
around the patch edges, indicating an increased
VVB activity (Figure 3).
Edge lamination is the phenomenon that some
researchers in the past identified as “trichromic”
or “quadrichromic” vitiligo, we assign to it a
completely different value (8-10).
The main sign of repigmentation is commonly
known as “follicle repigmentation”, that is the
development of small healthy coloured dots
mainly localized in follicles; in time the dots
expand and restore the whole patch to the natural skin tone (Figures 4, 5).
Stationary patches have defined edges and none
of the previous phenomena are noticeable
around them (Figure 6).
Evaluating this signs as indicators of the disease
Figure 4.
Follicle repigmentation
in a male patient, 28 years
old, with improving VVB
following up a UVB narrow
band phototherapy.
The pinhead size
of follicle repigmentation
is clearly noticeable.
a)
course worsening or improvement, we formulated a classifying index of VVB clinical activity
level, called Vitiligo Activity Index.
As shown in Figure 7 we divided skin surface in
eight areas: head, neck, torso, genitalia, right
arm, left arm, right leg and left leg; each and
every one of this area should have its own evaluation following the criteria we propose.
First step in VAI index evaluation is counting
the areas where vitiligo patches appear; the
resulting value (between 0 and 8) is called
Vitiligo Affected Areas (VAA) and represents a
rough evaluation of vitiligo extension on the
subject. Should a patch cover more than one
area, all the covered areas are taken into
account and considered as affected.
Evaluation should proceed with a morphological analysis of VAA patches with a dermatoscope, following these three simple rules:
1) If the area presents patches with pinpoint
depigmentation or laminated edges, even if
stationary patches are present or there are
noticeable signs of repigmentation, the value
to be assigned to the area is 3.
2) If the area does not contain pinpoint depigmentation or edge lamination but it presents
improvement signs such as follicle repig-
b)
c)
Figure 5.
Pictures of lumbar region
patch in young VVB male
patient taken at the
beginning of therapy (a),
after a month (b),
after two months (c).
Repigmentation dots
progressively increase
in diameter and later
merge giving to small
areas of the patch
a healthy pigmentation.
Figure 6. Example of stationary patch. Edges are well-defined and there is a clear difference between the vitiligo patch
tone and the healthy skin tone without delamination. Armpit
patches in young VVB female patient, 28 years old.
37
G. Menchini, C. Comacchi
mentation, the value to be assigned to the
area is -1 (minus 1).
3) If the area presents no noticeable signs of
improvement nor signs of worsening but
only stationary patches, the value to be
assigned to the area is 0 (zero).
At the end of this stage, every area should have
a value, adding the singular values of every area
we obtain another value, called Vitiligo Activity
Score (VAS), varying from -8 to 24.
Negative VAS values indicate an improvement,
while positive ones indicate a worsening of
VVB.
The ratio between VAS and VAA is the Vitiligo
Activity Index value (VAI), between -1 and 3,
VAI can give us the same information as VAS
not taking into account the affected skin surface
(Figure 8).
Conclusions
Vitiligo therapy has always been one
of the major critical point for dermatology, and
we believe one of the causes of this situation is
the lack of a clinical score that can evaluate the
disease’s aggressiveness or the treatment reaction.
The evaluation system currently in use in the
field, which is based on the measuring of the
surface of patches through photographical data,
is extremely complex and represents a very little aid to dermatologists.
Identification of clinical signs of vitiligo worsening or improvement constitutes a major
progress in VVB research and treatment; it also
means that we can formulate a precise activity
index.
VAI, being a description of VVB activity level
based upon morphological variations of patches, represents a major benefit in many regards:
for dermatologists VAI represents an active aid
in therapy and treatment choice, for instance a
worsening case of vitiligo re q u i res a more
immunosuppressant kind of therapy rather that
one of repigmentation.
Furthermore, VAI makes follow-up easier and
quicker since in a few minutes dermatologists
can evaluate the subject’s state of improvement
or worsening and therefore calibrate the therapy accordingly.
VAI also represents a fundamental tool for comparing diff e rent therapeutical protocols, in
order to formulate an ideal therapy.
38
Figure 7. Skin surface mapping for VAI calculation. VAI calculation form.
VAI= VAS/VAA
Vitiligo Activity Index = Vitiligo Activity Score / Vitiligo Affected Areas
Stable
Improvement
-1
Worsening
0
1
2
3
Figure 8. Vitiligo Activity Index formula. Vitiligo is
proportionally worsening when VAI value is higher than 0,
while the patient is improving when VAI value is below 0.
We used VAI in our daily clinical practice and
we noted a direct relation between VVB activity
degree and VAI value, yet we need specific scientific proofs in order to verify our observations
and present them to the whole scientific community of field researches.
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10. Sehgal VN, Srivastava G. Vitiligo: compendium of clinico-epidemiological features. Indian J Dermatol Venereol
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39
Impiego di lamine autoadesive
di poliuretano per il trattamento
compressivo degli emangiomi infantili.
Osservazioni preliminari
Lucia Restano
Carlo Gelmetti
SU M M A R Y
Use of self adhesive polyurethane
dressing to gain compression
of haemangiomas of infancy.
Preliminary observations
Compression therapy, used alone or in combination with other treatments (e.g. local
or intralesional glucocorticoids, laser), is a well established treatment of haemangiomas of infancy (1-5). It is usually obtained by elastic bondages or customized
form-fitting garments. However, physicians have been less inclined to consider it
inasmuch as it may be difficult to obtain, especially in certain body sites.
We report our experience in using self adhesive polyurethane dressing originally
designed for the treatment of scars (Hansaplast Med Scar Reducer™) to gain compression in infants with cutaneous infantile haemangiomas. We have found that it is
a simple and well accepted method to provide a delicate yet effective compression of
small superficial non ulcerated lesions, and can be used as an adjunctive treatment
for larger or deeper lesions. It is also useful in obtaining compression in areas where
elastic garments are not suitable. Although the efficacy of any compressive treatment
cannot easily be established because of the extreme variability of hemangiomas, this
therapy is safe and can provide both an alternative to the choice of leaving a lowrisk angioma untreated and an additional tool for the treatment of more complicated lesions.
KEY WORDS: Haemangiomas, Infancy, Compression therapy, Self adhesive polyurethane dressing
Introduzione
Gli emangiomi infantili (EI) rappresentano il più comune tumore benigno dell’infanzia, interessando fino al 10% dei neonati.
Risolvono spontaneamente, ma in un numero
significativo di casi lasciano esiti permanenti
come teleangiectasie, atrofia, ipopigmentazione,
lesioni anetodermiche o esiti fibroadiposi. La
scelta dell’eventuale trattamento da intraprendere, o quella molto frequente dell’astensione
terapeutica, richiedono uno specialista esperto
in grado di fornire un giudizio informato sul
probabile andamento della lesione e consapevole dei rischi potenziali dei trattamenti proposti.
Tale decisione deve basarsi, oltre che sulla
conoscenza delle possibili complicanze legate
alla crescita dell’angioma, sulla valutazione del
rischio che ha un determinato EI di lasciare un
esito estetico a lungo termine; è inoltre frequente dover valutare la richiesta di un trattamento
che acceleri il normale processo di involuzione
delle lesioni, specie quando queste sono localizzate in zone esposte.
La compressione, usata da sola o in associazione ad altre terapie, rappresenta un punto fermo
del trattamento tradizionale degli EI (1-5).
Le sue precise modalità di azione non sono
note: è stato ipotizzato che favorisca il restringimento dei lumi vascolari con rallentamento
Dermatologia Pediatrica, Istituto di Scienze
Dermatologiche dell’Università di Milano,
IRCCS Policlinico Mangiagalli Regina Elena
41
L. Restano, C. Gelmetti
del flusso ematico e successiva trombosi (4); è
possibile che essa abbia di per sé un effetto antip roliferativo sull’angioma, con meccanismi
ancora non chiariti. Dal punto di vista clinico,
la compressione contribuisce in fase iniziale a
contenere la crescita dell’angioma in senso esofitico e successivamente ne favorisce il progressivo collasso, accelerandone la regressione e
migliorandone l’esito estetico (1-5).
Quando la lesione è localizzata a livello delle
estremità la compressione viene in genere ottenuta con fasciature elastiche ed è agevole e bene
accetta; per contro in altre zone, come il tronco
e il capo, per ottenere una compressione efficace è necessario ricorre re all’impiego di tutori elastici fatti su misura del tipo di quelli che si
impiegano per il trattamento delle ustioni. L’uso
di tali tutori, pur molto efficaci e razionali, è
limitato dal senso di costrizione che possono
pro v o c a re, e che li rende spesso relativamente
difficili da indossare e scomodi da portare, quindi male accetti dai piccoli pazienti e dai loro
genitori. A causa di tali difficoltà si è frequentemente portati a non considerare l’opzione terapeutica della compressione per gli EI a basso
rischio (angiomi piccoli, non complicati e che
probabilmente non causeranno un danno estetico permanente di rilievo), quando non siano
localizzati in sedi facilmente comprimibili, privando così l’armamentario terapeutico di un
mezzo semplice, poco costoso, di sicura efficacia
e sostanzialmente privo di effetti collaterali.
del lavoro
Scopo Negli
ultimi 2 anni abbiamo provato
un nuovo metodo di compressione con lamine
autoadesive di poliuretano in casi selezionati di
bambini con EI aff e renti all’ambulatorio di
Dermatologia Pediatrica dell’ IRCCS Policlinico
Ma-Re di Milano. Il nostro scopo è stato di verificare se tale metodo, più pratico rispetto ai
metodi tradizionali, era in grado di fornire una
compressione efficace di EI di diversa dimensione e in diverse sedi, e di monitorare l’insorgenza di eventuali effetti collaterali o complicanze del trattamento.
e metodi
Materiali
I cerotti impiegati sono commercializzati in Italia con la denominazione di Hansaplast
42
Med cerotti per la riduzione delle cicatrici ®
(Hansaplas Med Scar Reducer® negli Stati Uniti
). Si tratta di lamine autoadesive di poliuretano
delle dimensioni di cm 6,8 x 3,8, flessibili ed
estensibili.
Tali lamine, ritagliate in alcuni casi per adattarsi meglio alla zona da trattare, vengono fatte
aderire all’angioma creando una leggera tensione (cfr. casi 1-3), e sono lasciate in sede durante le ore notturne per un periodo minimo di 8
settimane.
Il metodo in oggetto è stato impiegato in alternativa al trattamento compressivo tradizionale
seguendo i criteri di buon condotta clinica in
uso presso il nostro Istituto, che prevedono
l’impiego di un ventaglio di opzioni terapeutiche comprendenti il trattamento compre s s i v o ,
l’uso di steroidi locali e sistemici, l’uso di laser
v a s c o l a re e altri ancora. La scelta del trattamento/i da usare nel singolo paziente è stata
valutata di volta in volta dagli autori in base
all’esperienza clinica e all’andamento della
lesione in accordo con le linee guida intern azionali (5, 6). I pazienti sono stati controllati
nel tempo secondo le cadenze usuali; se l’andamento clinico lo richiedeva, il trattamento
compressivo è stato prolungato oltre alle 8 settimane; quando necessario esso è stato associato a trattamenti steroidei topici o sistemici o a
laserterapia.
ti
PazienSono
stati trattati 40 pazienti, di età
variabile da 1 mese a 2 anni, con lesioni eterogenee per sede e dimensioni. Per parecchi di
loro è disponibile la documentazione fotografica. Nel presente articolo vengono pre s e n t a t i
attraverso le foto 6 casi esemplificativi della
metodica impiegata.
i
RisultLeatlamine
di poliuretano usate si sono
rivelate di facile uso ed efficaci nell’ottenere la
compressione delle lesioni nella maggioranza
dei casi (cfr. casi 1-6), con l’eccezione di alcune lesioni di grandi dimensioni o con importante componente sottocutanea, per le quali la
compressione esercitata è stata giudicata insufficiente e che hanno richiesto l’uso di un tutore, una tecnica chiaramente più impegnativa
Impiego di lamine autoadesive di poliuretano per il trattamento compressivo degli emangiomi infantili. Osservazioni preliminari
Caso 1 Figure a, b, c
a)
b)
c)
Bimbo di 5 mesi, con un piccolo EI della punta del naso mai trattato, situato in una posizione nella quale
la compressione con i metodi usuali non è possibile. La lesione è in fase di plateau, e non richiede terapia sistemica. Viene trattata con compressione notturna con lamina di poliuretano; le immagini illustrano
la semplicità della manovra di applicazione del cerotto, che deve essere teso leggermente prima di farlo
aderire alla zona interessata, e la buona compressione ottenuta, che si può evincere dallo schiarimento
dell’angioma. Alla compressione è stato associato un periodo di trattamento con pomata steroidea.
a)
b)
c)
Bimbo di 2 mesi con EI in fase di crescita all’arto inferiore. A metà della lesione è stata applicata la lamina di poliuretano, l’altra metà della lesione non è stata trattata. Dopo 2 mesi, l’effetto della compressione
sulla parte trattata è eclatante. (La colorazione più chiara della metà da trattare in Figura a) è dovuta al
fatto che la fotografia è stata scattata subito dopo avere tolto il cerotto).
a)
b)
c)
EI non complicato del fianco in una bambina di 5 mesi, che viene agevolmente compresso dalla lamina di
vinile. In Figura c) è illustrata una lesione in analoga posizione in una diversa bambina di 6 mesi, compressa
con un tutore elastico: è evidente il maggiore impegno del trattamento.
43
Caso 4 Figure a, b
Caso 5 Figure a, b
a)
a)
b)
b)
Bimba di 2 mesi, nata alla 36a settimana di gestazione, con voluminoso EI
alla fronte. La bimba è stata sottoposta a trattamento con steroide per os
(betametasone cp 1 mg: 1 cp al giorno
per 20 giorni poi a giorni alterrni per 20
giorni); la lamina di vinile permette di
associare al trattamento steroideo una
compressione efficace e precoce della
lesione non ottenibile con i metodi tradizionali: prima della chiusura delle
fontanelle non è infatti possibile l’impiego di un tutore elastico al capo.
Bimbo di 12 mesi, con un voluminoso
EI mai trattato alla guancia. La lesione,
in fase di regressione, è esofitica e
causa un ovvio danno estetico. La lamina di poliuretano permette di effettuare una compressione efficace dell’angioma, che, come nel caso precedente,
è in posizione tale da non permettere
l’uso dei metodi tradizionali. Anche in
questo caso viene associato un trattamento steroideo locale; la lesione
verrà successivamente trattata dal chirurgo plastico.
Caso 6 Figure a, b
a)
b)
Bimba di 9 mesi con voluminoso EI sottocutaneo in fase di regressione all’arcata
sopraccigliare. La bimba è stata già sottoposta a 2 cicli di trattamento steroideo
per os. L’impiego della lamina di vinile ha permesso di ottenere una discreta compressione notturna della lesione, con effetto terapeutico aggiuntivo.
44
Impiego di lamine autoadesive di poliuretano per il trattamento compressivo degli emangiomi infantili. Osservazioni preliminari
per il piccolo paziente (cfr. caso 6, Figura c).
O l t re che per il trattamento di lesioni con
importante componente sottocutanea o di
grandi dimensioni, le lamine di poliuretano si
sono rivelate inadatte al trattamento della zona
del capillizio e dell’area del pannolino; esse
non vanno inoltre usate in caso di lesioni ulcerate o che siano a rischio di ulcerazione, per
e v i t a re che la compressione e l’occlusione favoriscano tale complicanza.
La compressione fornita da tali lamine, sebbene delicata e probabilmente poco attiva sulla
componente profonda degli EI, si è rivelata
sicuramente efficace nell’ostacolarne la cre s c i t a
e favorirne la re g ressione, come dimostrano le
immagini del caso 2, dove è stato possibile tratt a re in fase precoce metà area della lesione
lasciando l’altra metà senza trattamento per
confronto.
Il trattamento è in genere ottimamente tollerato e bene accetto: una lieve irritazione è stata
registrata in rari casi nella fase di distacco del
c e rotto dalla pelle, che peraltro è in genere agevole e non lascia residui; per contro, abbiamo
sperimentato qualche difficoltà a fare re s t a re
adesi i cerotti nella zona centrofacciale in neonati con spiccata seborrea o durante la stagione
estiva.
Tali effetti collaterali sono stati in tutti i casi
giudicati nettamente preferibili alla difficoltà di
f a re accettare un tutore ai piccoli pazienti sia
dai genitori che dai medici.
Nella nostra esperienza la metodica si è rivelata particolarmente adatta al trattamento di
lesioni piccole e non complicate, costituendo
una alternativa valida e bene accetta all’astensione terapeutica o al solo trattamento stero ideo locale (cfr. casi 1, 2, 3); un altro campo di
applicazione è stato quello delle lesioni situate
in posizioni tali da rendere la compre s s i o n e
con i mezzi classici impraticabile o male accetta (cfr. casi 4, 5, 6).
Il trattamento, lasciando libera la lesione
durante il giorno, ha inoltre il vantaggio di
poter essere agevolmente associato ad altre
terapie locali o sistemiche (cfr. caso 2 Figura a).
Sebbene tale metodica si sia dimostrata più eff icace quando iniziata in fase precoce, durante il
periodo di espansione dell’angioma, la sua facilità d’uso la rende adatta anche all’impiego più
a lungo termine su lesioni in fase di re g re s s i one, quando si voglia impiegare la compre s s i o n e
per favorire il processo di normalizzazione
della cute.
e conclusioni
Discussione
Questo report presenta i risultati
dell’esperienza clinica degli Autori durante i 2
anni nei quali hanno impiegato le lamine di
p o l i u retano autoadesive in alternativa ai
metodi di compressione tradizionali in casi
selezionati di EI, nell’ambito dei normali protocolli terapeutici.
Da questa prima esperienza è emerso che tale
metodo, quando impiegato con le indicazioni
c o r rette, può rappre s e n t a re uno strumento
versatile, semplice da usare, bene accetto e
virtualmente privo di effetti collaterali per la
terapia degli EI.
Ulteriori esperienze cliniche sono necessarie
per stabilire i limiti di questa metodica e suo
p reciso meccanismo d’azione: è in pre v i s i o n e
uno studio prospettico più ampio che si propone di verificare, oltre all’efficacia e sicure zza della compressione ottenuta con il metodo
in oggetto, anche l’efficacia clinica della comp ressione in sé sulla risoluzione degli EI.
La misurazione oggettiva di questo parametro
è resa particolarmente difficoltosa dalla estrema variabilità clinica di queste lesioni; tale
difficoltà è bene illustrata dalla scarsità di
studi controllati prospettici sulla terapia degli
EI presenti in letteratura.
In attesa di studi più approfonditi, l’eff i c a c i a ,
la facilità d’uso e la ottima tollerabilità di
Hansaplast Med cerotti per la riduzione delle
cicatrici® quando usati per la compressione
degli EI ci fanno comunque ritenere che essi
possano già da ora essere impiegati come una
valida aggiunta “e a s y” all’armamentario terapeutico. Essi infatti sono utili sia quando si
voglia off r i re un trattamento che acceleri la
re g ressione di angiomi superficiali a basso
rischio sia quando si voglia ottenere la comp ressione di lesioni “d i ff i c i l i”, anche associata
ad altre terapie.
Il loro impiego deve essere comunque considerato nel contesto di un programma terapeutico completo e nelle mani di uno specialista
esperto, che sia in grado di valutare l’andamento degli EI e prevederne le possibili complicanze, come l’ulcerazione.
Va inoltre sottolineato che la compressione
che esercitano è piuttosto lieve, e che essi non
possono sostituire i tutori e i bendaggi elastici nell’ottenere una compressione efficace di
lesioni ampie e con componente sottocutanea
importante.
45
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workshop on infantile haemangiomas. Pediatr Dermatol
2005; 22:383-406
Efficacia, tollerabilità ed accettabilità
cosmetica della crema Toléderm®
in pazienti affetti da patologie
infiammatorie cutanee del volto
Serena De Trane
Maria Concetta Fargnoli
1
Francesco Sera
Ketty Peris
SU M M A R Y
Efficacy, tolerability and cosmetic
acceptability of Toléderm® in patients with
inflammatory cutaneous diseases of the face
We performed an open-label clinical trial to assess the efficacy, tolerability and cosmetic acceptability of Toléderm® hydra-soothing cream, a new emulsion indicated for
sensitive skin, in patients with mild to moderate inflammatory cutaneous diseases of
the face. Forty patients (32 females and 8 males), aged 15-80 years (mean age: 38.5
years), with contact dermatitis (8), solar erythema (7), seborrheic dermatitis (6),
psoriasis (5), atopic dermatitis (5), acne (5), vitiligo (2) and post-peeling erythema/scaling (2) were enrolled at the Department of Dermatology of the University of
L’Aquila. Patients were treated with Toléderm® hydra-soothing cream for facial skin
hydration, twice daily, for 4 weeks.
The study included a screening visit and a treatment period with regular visits after
2 and 4 weeks. Clinical evaluation of erythema, xerosis, scaling and itching as well
as instrumental assessment of cutaneous pH, skin hydration and sebum concentration were performed at each scheduled visit.
All subjects completed a self-administered questionnaire for evaluation of cosmetologic characteristics of the study product. After treatment, a significant decrease of
erythema, xerosis, scaling and itching was observed. Instrumental assessment
showed an increase of skin hydration together with a decrease of erythema while values
of cutaneous pH and sebum concentration remained stable during the entire study
period. Self-administered questionnaires on cosmetic acceptability revealed an overall judgment of excellent or very good by all patients.
In conclusion, our results demonstrate the efficacy, tolerability and cosmetic acceptability of Tolederm® hydra-soothing cream in patients with mild to moderate inflammatory cutaneous diseases of the face.
KEY WORDS: Toléderm, Inflammatory cutaneous diseases, Face, Sensitive skin,
Eau Thermale d’Uriage
Introduzione
La cute sensibile è una condizione,
costituzionale o acquisita, transitoria o permanente, di iper-reattività cutanea nei confronti di
stimoli esterni o interni, localizzata frequentemente al volto. Studi epidemiologici hanno
dimostrato che una cute sensibile viene riferita
da oltre il 50% della popolazione generale, in
maggioranza di sesso femminile, e presenta un
notevole impatto sulla qualità di vita (1-3).
Clinica Dermatologica,
Università degli Studi dell’Aquila
1
U.O. Epidemiologia Molecolare e Nutrizionale,
CSPO, Istituto Scientifico della Regione Toscana,
Firenze
Il quadro clinico è generalmente definito da sintomi soggettivi, quali sensazione di calore, bruciore, tensione, secchezza, prurito ed, in alcuni
casi, dolore, che possono associarsi a sintomi
oggettivi quali eritema, xerosi, desquamazione
ed eritrosi. La cute sensibile viene comunemente suddivisa in: 1) cute sensibile senza cause
patologiche (“propriamente detta”) e 2) cute
sensibile con dermatosi (1, 4). Inoltre la cute
49
S. De Trane, M.C.Fargnoli, F. Sera, K. Peris
sensibile è frequente nei bambini, per il ridotto
spessore dello strato corneo ed il parziale sviluppo del film idrolipidico, nonché negli adulti
p redisposti ed in corso di patologie infiammatorie cutanee che alterano la barriera epidermica.
La patogenesi della cute sensibile senza cause
patologiche non è ancora del tutto conosciuta. È
noto tuttavia il ruolo di vari fattori scatenanti
quali fattori ambientali (radiazioni ultraviolette,
vento, freddo, caldo), dietetici (spezie, alcool),
farmaci, cosmetici (detergenti, irritanti, cosmetici a base alcoolica), professionali (solventi,
calore elevato), ormonali (gravidanza, mestruazioni) e fattori neuropsichici (emozioni, stress).
Inoltre, la risposta infiammatoria della cute sensibile sembra in parte sostenuta dal rilascio a
livello delle terminazioni nervose sensoriali
cutanee, come effetto diretto o indiretto di stimoli irritativi e/o stress, di neuromediatori
(sostanza P-SP, vasoactive intestinal polipeptideVIP, calcitonin gene related peptide-CGRP) che
agiscono come fattori pro-infiammatori e determinano un abbassamento della soglia di tolleranza cutanea (5).
La crema Toléderm® (Uriage) è un’emulsione
fluida O/A (25/75) formulata con sostanze protettive ed anti-irritanti (poliuronidi d’alga, ossia
estratti idrolizzati da alghe brune), idratanti e
ristrutturanti (fitosqualano, polidecene, glicerina), e lenitive (Eau Thermale d’Uriage), che rapp resenta una innovazione nel campo della
dermo-cosmesi perché sviluppata per interagire
con i meccanismi neuro-mediati della sensibilità cutanea.
Nel nostro studio, abbiamo valutato l’efficacia,
la tollerabilità e l’accettabilità cosmetica della
crema Toléderm®, indicata per la cute iper-reattiva ed intollerante, in pazienti affetti da patologie infiammatorie del volto di grado lievemoderato.
M
ateriali e metodi
Abbiamo condotto uno studio clinico
in aperto nel periodo 1 Marzo-30 Aprile 2007,
in cui sono stati arruolati presso la Clinica
Dermatologica dell’Università degli Studi
dell’Aquila, 40 pazienti, di età compresa tra 15
e 80 anni, affetti da patologie infiammatorie
cutanee del volto di grado lieve-moderato.
Il consenso informato scritto è stato ottenuto da
tutti i partecipanti allo studio.
Il protocollo prevedeva l’utilizzo della crema
50
Toléderm® per l’idratazione quotidiana del
volto, mattino e sera, per un periodo di 4 settimane. Durante il periodo di studio non era consentito l’utilizzo di altri tipi di emolliente e/o
idratante e la detersione doveva essere effettuata esclusivamente con Toléderm® eau dermo-nettoyante apaisante. Ciascun paziente è stato sottoposto ad una visita iniziale di arruolamento
(T0) ed a due visite cliniche, rispettivamente
dopo 2 settimane (T2) e dopo 4 settimane (T4)
dall’inizio dello studio.
Alla visita T0 è stata effettuata la raccolta dei
dati anagrafici, l’anamnesi familiare e personale
del paziente, l’esame obiettivo dermatologico
con registrazione su una scheda dati dell’intensità dell’eritema, xerosi, desquamazione e prurito (valutati come intenso, moderato, lieve,
molto lieve, assente) e la documentazione fotografica. Inoltre, è stata effettuata la valutazione
strumentale basale, a livello di un’area target del
volto, del pH, dell’idratazione e della concentrazione di sebo utilizzando uno strumento
combinato (Sebumer® SM 815 + Corneometer®
CM 825 + Skin pH-Meter® Ph 905 - G.F., Secchi,
Como, Italia) e dell’eritema mediante dermatospettrometria (Mexameter MX18®, Courage &
Khazaka, GmbH, Colonia, Germania). Durante la
visita T0, il paziente ha applicato la crema
Toléderm® e sono state effettuate le valutazioni
cliniche e strumentali dopo un’ora (T1h) dall’applicazione. Le stesse valutazioni sono state
ripetute alla visita T2 e T4 dopo rispettivamente 2 e 4 settimane di trattamento. Al termine
dello studio (T4) è stato utilizzato un questionario per valutare le caratteristiche cosmetologiche della crema Toléderm®, quali gradevolezza della consistenza, praticità di applicazione,
capacità d’assorbimento, intensità dell’idratazione, gradevolezza della profumazione e prati-
Vitiligine
n=2
Esiti
post-peeling
n=2
Dermatite da contatto
n=8
Acne
n=5
Dermatite
atopica
n=5
Psoriasi
n=5
Dermatite seborroica
n=6
Eritema
solare
n=7
Figura 1. Patologie infiammatorie del volto incluse nello studio (n= numero di pazienti).
Efficacia, tollerabilità ed accettabilità cosmetica della crema Toléderm® in pazienti affetti da patologie infiammatorie cutanee del volto
100
10.0 7.5
35.0
80
35.0
37.5
45.0
45.0
32.5
47.5
65.0
67.5
70.0
60
77.5
82.5
Assenza
Molto lieve
Lieve
Moderato
25.0
30.0
40
32.5
55.0
47.5
40.0
Intenso
25.0
40.0
15.0
20
12.5
12.5 12.5
10.0
0
17.5
30.0
10.0
7.5
7.5
12.5
7.5
2.0
15.0
7.5
5.0
5.0 5.0 5.0
7.5 5.0 7.5
T0 T2 T4
T0 T2 T4
T0 T2 T4
T0 T2 T4
Eritema
Xerosi
Desquamazione
Prurito
5.0
2.5
2.5
Figura 2. Valori di eritema, xerosi, desquamazione e prurito al tempo T0, T2, T4.
cità della confezione. Ciascun paziente ha
espresso un giudizio sulle singole qualità
cosmetologiche del prodotto ed un giudizio
complessivo, in entrambi i casi su una scala da
1 a 5 (1= insufficiente; 2= sufficiente; 3= buono;
4= ottimo; 5= eccellente).
Per l’analisi statistica delle misure quantitative
di pH, idratazione, eritema e concentrazione di
sebo è stata utilizzata l’analisi della varianza per
misure ripetute; con questo metodo di analisi è
stato possibile valutare l’effetto tempo entrosoggetto. Il test per il trend è stato effettuato
all’interno di un modello ad effetti misti
(paziente modellizzato come effetto casuale e
tempo come effetto fisso) valutando test di Wald
del coefficiente della variabile indipendente
tempo. Sulle variabili qualitative ordinali di eritema, xerosi, desquamazione e prurito è stata
utilizzata l’analisi della varianza non parametrica (Kruskal-Wallis).
Risultati
Sono stati inclusi nello studio 40
pazienti (32 femmine e 8 maschi) di età compresa tra 15 e 80 anni (età media: 38.5 anni)
affetti da patologie infiammatorie del volto di
grado lieve-moderato quali dermatite da contatto (8), eritema solare (7), dermatite seborroica
(6), psoriasi (5), dermatite atopica (5), acne (5),
vitiligine (2) ed esiti post-peeling (2) (Figura 1).
In Figura 2 viene illustrata la percentuale di
pazienti che presentavano, all’esame clinico,
eritema, xerosi, desquamazione e prurito alla
visita T0 ed alle visite di controllo T2 e T4. Nel
corso delle 4 settimane di trattamento è stata
osservata una riduzione statisticamente significativa dell’intensità dell’eritema, della xerosi,
della desquamazione e del prurito. Tale miglioramento era già evidente a T1h, ossia dopo 1
ora dalla prima applicazione (Tabella 1).
Mediante la valutazione strumentale, sono stati
osservati un aumento dei valori dell’idratazione
cutanea (p<0.001) ed una riduzione di quelli
dell’eritema nelle 4 settimane di trattamento
(p<0.001), mentre i valori del pH e della concentrazione di sebo sono rimasti invariati per
tutto il periodo. I valori medi del pH, dell’idratazione, della concentrazione di sebo e dell’eritema al tempo T0, T1h, T2, T4 sono indicati in
Tabella 2.
Il giudizio globale sull’accettabilità cosmetica
della crema Toléderm® è stato valutato come
eccellente o ottimo dalla totalità dei pazienti e,
precisamente, come eccellente da 21/40 (52.5%)
pazienti e ottimo da 19/40 (47.5%).
È stata ottenuta una valutazione massima per la
gradevolezza della consistenza e la praticità
della confezione ed ottima per capacità di assorbimento e di idratazione e praticità di applicazione (Figura 3).
Discussione
Nel corso degli ultimi anni, numerosi
studi hanno evidenziato un concetto innovativo
di interazione tra strutture nervose cutanee,
asse neuroendocrino e sistema immunitario che
è alla base della moderna neurobiologia cutanea. Le interazioni neuroendocrine influenzano
numerose funzioni fisiologiche e patologiche,
quali la crescita e la differenziazione cellulare,
l’immunità, l’infiammazione, il prurito e la cicatrizzazione (6, 7). Pertanto, la comprensione
dei meccanismi e dei fattori che controllano il
rilascio dei neuromediatori, l’espressione dei
loro recettori e gli enzimi litici potrebbe condurre all’identificazione di nuovi target terapeutici per le malattie cutanee.
La riduzione della soglia di tolleranza cutanea
che caratterizza la cute sensibile sembra determinata dalla risposta infiammatoria sostenuta
dal rilascio, a livello delle terminazioni nervose
sensoriali cutanee, di neuromediatori che agiscono come fattori pro-infiammatori (5).
Studi in vitro e studi clinici hanno dimostrato
che l’associazione di poliuronidi d’alga e di Eau
51
S. De Trane, M.C.Fargnoli, F. Sera, K. Peris
T0
(n=40)
n (%)
T1h
(n=40)
n (%)
Intenso
Moderato
Lieve
Molto lieve
Assenza
4 (10.0%)
19 (47.5%)
13 (32.5%)
4 (10.0%)
0 (0%)
3 (7.5%)
5 (12.5%)
24 (60.0%)
8 (20.0%)
0 (0%)
Intensa
Moderata
Lieve
Molto lieve
Assenza
1 (2.5%)
5 (12.5%)
10 (25.0%)
10 (25.0%)
14 (35.0%)
0 (0%)
5 (12.5%)
8 (20.0%)
12 (30.0%)
15 (37.5%)
Intensa
Moderata
Lieve
Molto lieve
Assenza
2 (5.0%)
5 (12.5%)
6 (15.0%)
12 (30.0%)
15 (37.5%)
1 (2.5%)
5 (12.5%)
2 (5.0%)
11 (27.5%)
21 (52.5%)
Intenso
Moderato
Lieve
Molto lieve
Assenza
3 (7.5%)
3 (7.5%)
3 (7.5%)
13 (32.5%)
18 (45.0%)
2 (5.0%)
3 (7.5%)
2 (5.0%)
11 (27.5%)
22 (55.0%)
T2
(n=40)
n (%)
T4
(n=40)
n (%)
Eritema
0 (0%)
0 (0%)
2 (5%)
0 (0%)
16 (40.0%)
4 (10%)
19 (47.5%)
22 ( 55%)
3 (7.5%)
14 (35%)
Xerosi
0 (0%)
0 (0%)
1 (2.5%)
0 (0%)
5 (12.5)
2 (5%)
16 (40.0%)
12 (30%)
18 (45.0%)
26 (65%)
Desquamazione
0 (0%)
0 (0%)
2 (5.0%)
0 (0%)
3 (7.5%)
2 (5.0%)
7 (17.5%)
5 (12.5%)
28 (70%)
33 (82.5%)
Prurito
0 (0%)
0 (0%)
2 (5.0%)
0 (0%)
3 (7.5%)
3 (7.5%)
8 (20.0%)
6 (15.0%)
27 (67.5%)
31 (77.5%)
Kruskal
Wallis
P value
0.0001
0.0021
0.011
0.0125
n= numero totale pazienti
Tabella 1. Valutazione clinica dell’eritema, xerosi, desquamazione e prurito alle visite T0, T1h, T2 e T4.
T0
T1h
T2
T4
P
(n=40)
(n=40)
(n=40)
(n=40)
value**
Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD
pH
Idratazione
Eritema
Sebo
5.1±0.3
41.2±15.2
448.0±86.7
112.9±89.9
5.1±0.3
46.6±14.4
419.2±81.9
-
Valutazione strumentale
5.1±0.3
5.1±0.3
53.5±13.5
60.0±11.9
392.6±86.9 373.4±83.9
111.4±84.4 110.9±84.0
0.475
<0.001
<0.001
0.301
Test
per il trend
P value*
0.329
<0.001
<0.001
0.117
n= numero totale pazienti
*Analisi della varianza per misure ripetute
**Modello lineare generalizzato per misure ripetute
Tabella 2. Valutazione strumentale del pH, idratazione, eritema e sebo a T0, T1h, T2 e T4.
Thermale d’Uriage, presenti come ingredienti
attivi nella crema Toléderm®, è in grado di inibire il rilascio di neuromediatori responsabili
del processo infiammatorio, migliorando la sintomatologia che caratterizza il fenomeno della
iper-reattività cutanea (data on file). In co-colture di neuroni sensoriali e cheratinociti attivati
dalla capsaicina, trattate con poliuronidi d’alga
52
e/o Eau Thermale d’Uriage, il rilascio di sostanza
P diminuiva significativamente rispetto a colture di controllo non trattate. Test di tolleranza
reiterata, test di ipoallergenicità, test di comedogenicità ed uno studio di efficacia su 60
donne con cute reattiva vs un prodotto di riferimento hanno dimostrato come la cre m a
Toléderm® è in grado di favorire un’immediata
Efficacia, tollerabilità ed accettabilità cosmetica della crema Toléderm® in pazienti affetti da patologie infiammatorie cutanee del volto
iper-reattiva, efficace e ben tollerato anche in
pazienti affetti da patologie infiammatorie del
volto di grado lieve-moderato da utilizzare sia
in monoterapia che come complemento a terapie topiche farmacologiche.
35
30
25
20
Bibliografia
15
1. Willis CM, Shaw S, De Lacharriere O,
Baverel M, Reiche L, Jourdain R, Bastien P, Wilkinson JD.
Sensitive skin: an epidemiological study. Br J Dermatol
2001; 145:258-63
10
5
0
12345
12345
12345
12345
12345
12345
12345
Gradevolezza Praticità
Capacità
Capacità Gradevolezza Praticità
Giudizio
consistenza applicazione assorbimento idratazione profumazione confezione complessivo
Figura 3. Giudizio dei partecipanti sulle singole caratteristiche cosmetiche del prodotto
e giudizio complessivo (1=insufficiente; 2=sufficiente; 3=buono; 4=ottimo; 5=eccellente).
azione idratante e lenitiva, ristabilire la normale
sensibilità cutanea ed assicurare la massima tollerabilità, garantita dal numero limitato di
ingredienti, dall’esclusione delle profumazioni,
alcool e coloranti sintetici e dalla scelta del pH
ottimale.
Il nostro studio completa i precedenti lavori
dimostrando che la crema Toléderm® rappresenta un nuovo approccio dermo-cosmetologico per il trattamento della cute intollerante e
2. Misery L, Myon E, Martin N, Verriere F, Nocera T, Taieb
C. Sensitive skin in France: an epidemiological approach.
Ann Dermatol Venereol 2005; 132:425-9
3. Misery L, Myon E, Martin N, Consoli S, Boussetta S,
Nocera T, Taieb C. Sensitive skin: psychological effects and
seasonal changes. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;
21:620-8
4. Jourdain R, De Lacharriere O, Bastien P, Maibach HI.
Ethnic variations in self-percetived sensitive skin: epidemiological survey. Contact Dermatitis 2002; 46:162-9
5. Steinoff M, Stander S, Seelinger S, Ansel J, Luger T.
Modern Aspect of Cutaneous Neurogenic Infiammation.
Arch Dermatol 2003; 139:1479-88
6. Pincelli C, Bonte F. The ‘beauty’ of skin neurobiology. J
Cosmet Dermatol 2003; 2:195-8
7. Roosterman D, Goerge T, Schneider SW, Bunnett NW,
Steinhoff M. Neuronal Control of Skin Function: The Skin
as a Neuroimmunoendocrine Organ. Physiol Rev 2006;
86:1309-9
53
Acido L-polilattico:
consigli per ottenere i migliori risultati
con minimi effetti avversi
Dvora Ancona
SU M M A R Y
Poly-L-lactic acid: advices for the
best results with low side effects
Sculptra is an established of Poly-L-Lactic acid (PLLA) microparticles average diameter 40-63 nm 0,150 g. x vial liophilate, Na carboxyl methyl cellulose, mannitol,
sodium carboxymethylcellulose. It is a bio-degradable, bio-absorbable, bio-compatible product. PLLA is immunologically inactive (allergic test is not requested before
injection) and used in reconstructive and aesthetic medical application. The safety
evaluation program supports PLLA. It is suitable for correction of soft tissue defects
and for increasing the volume of depressed area, such as in skin creases wrinkles,
folds, scars, mid and lower facial volume loss, jaw line laxity, restructuring the
cheekbones and eye rings.
It is particularly suitable for correction of lipoatrophy. We can also use it for antiaging action: bio-revitalization, facial rejuvenation, skin tone and luminosity,
stretching of the skin due to photo aging. To achieve the best outcomes with the minimal adverse effects with PLLA it is very important to follow an advice approach
including patients selection, treatment planning.
In addition, to obtain the best results the patient is strongly advised to follow up with
the recommendations by the doctor.
KEY WORDS: Poly-L-Lactic acid, Advices
zione
IntroduL’acido
L-polilattico (PLLA) (Sculptra )
®
è un alfa-idrossi-acido. Fa parte della famiglia dei
poliesteri alifatici, è un polimero dell’ acido lattico di sintesi chimica, è biocompatibile, bioriassorbibile, biodegradabile ed immunologicamente
inerte. È stato sviluppato in Francia negli anni
’60. Nel 1999 è stato approvato in Europa come
impianto iniettabile (classe III) a lento riassorbimento per l’aumento dei volumi del collo, per
rughe e pieghe profonde, per cicatrici; nel 2004
ha ricevuto l’approvazione FDA per l’aumento dei
volumi del viso in caso di lipoatrofia nei pazienti
HIV positivi.
Si presenta come liofilizzato sterile di PLLA e per
l’utilizzo deve esser ricostituito con l’aggiunta di
acqua bidistillata sterile formando una sospensione idrocolloide. Viene iniettato nel derma profondo e nell’ipoderma sottoforma di microparticelle
di PLLA sospese in un gel di carbossimetilcellulo-
sa sodica, aventi un diametro variabile tra 40 e i
63 micron. Una volta degradato il carrier, questi
cristalli di PLLA inducono un processo infiammatorio che porta all’attivazione dei fibroblasti con
conseguente produzione di nuovo collagene di
tipo 1. Il tempo di completo riassorbimento è di
circa 501 giorni dall’iniezione.
Viene metabolizzato in quattro fasi:
idratazione;
rottura dei legami covalenti e perdita di peso
molecolare;
solubilizzazione;
degradazione ed eliminazione prevalentemente
sottoforma di CO2 (29% via lattato/piruvato) e
acqua.
La distribuzione nel polmone, nel rene e nel fegato è minima.
Una piccola quantità viene eliminata attraverso le
urine e le feci.
Medico Chirurgo, Milano
55
D. Ancona
Gli studi sulla citotossicità e genotossicità sono
risultati negativi così come quelli sulla sensibilizzazione e tossicità cutanea.
Non deve essere considerato un filler (questi vengono utilizzati esclusivamente per la correzione
delle rughe superficiali) ma, come dice il nome
stesso, uno sculptor che serve per applicazioni
diverse. Deve, infatti, essere iniettato negli strati
profondi del derma o sopra i tessuti sottocutanei
per ottenere una vera e propria ricostruzione dei
tessuti.
Sicuramente non è il prodotto giusto per chi
vuole ottenere un risultato immediato. Il paziente
dovrà essere informato che si dovranno valutare i
risultati ottenuti ad ogni visita e che dovrà aspettare 4/6 mesi almeno per ottenere l’esaltazione di
PLLA e sottoporsi a circa 3/4 sedute (la neoformazione del collagene avviene in circa 30 giorn i
dopo ogni seduta).
Come procedere per ottenere i migliori risultati
riducendo al minimo gli effetti avversi?
Seguendo delle procedure ben precise:
planning di trattamento;
selezione del paziente;
corretta preparazione del prodotto;
corretta tecnica iniettiva.
trattamento
PlanningFattoridi come
l’età e l’area da correggere
devono sempre essere presi in considerazione
prima di iniziare i trattamenti.
Il numero delle iniezioni per seduta ed il volume
della correzione è determinato dalla sede dell’area
trattata e dall’area stessa da correggere.
Il numero dei trattamenti varia da caso a caso, il
consiglio è di programmare non meno di 3/4 trattamenti anche se la stessa correzione dipenderà
da molti fattori quali ad esempio l’età della
paziente (pazienti con più di 60 anni potrebbero
aver bisogno di un maggior numero di sedute
perché la capacità di produrre nuovo collagene è
diminuita). Per poter procedere al meglio al trattamento è consigliabile far sedere il paziente al
fine di valutare correttamente la lassità del volto
(area da trattare).
Per i principianti è consigliabile marcare le zone
stesse da trattare con una penna dermografica. Un
altro consiglio è quello di fotografare il paziente
“ab inizio” ed ad ogni seduta al fine di valutare step
by step le variazioni volumetriche che si sono verificate nell’area trattata.
Quindi quante sedute ed a quale intervallo?
56
L’effetto desiderato si ottiene dopo una serie di
trattamenti che varia da 3-4 fino a 6 sedute a
seconda delle problematiche. Le sedute non
vanno mai ripetute prima di 4-8 settimane, infatti è molto importante sapere aspettare per poter
valutare al meglio i risultati ottenuti e le ulteriori
correzioni da impostare.
Il numero delle sedute dipende quindi da:
area da trattare;
tipo di correzione da effettuare;
età;
pelle.
del prodotto
CorrettaComepreparazione
va diluito? Con acqua sterile o
soluzione fisiologica? Qual è il tempo di preparazione prima dell’uso?
La diluizione del prodotto deve essere fatta solo
con acqua bidistillata sterile ed è molto importante valutare il giusto volume di acqua bidistillata
che varia da 3 ml ad 8 ml a seconda delle indicazioni e dell’area da iniettare, più esattamente:
per pazienti HIV positivi il prodotto deve essere diluito con 3-5 ml;
per le aree depresse la diluizione varia da 5 ml
a 8 ml;
e ancora, per il contorno occhi la diluizione ha
un range di 6-9 ml.
La preparazione del prodotto deve essere fatta 1224 ore prima dell’uso, quindi si fa riposare il prodotto al fine di ottenere una sospensione di “idrog e l ”. È importante anche agitare la fiala prima dell’uso e durante tutto il tempo del trattamento.
iniettiva
CorrettaQualetecnica
tecnica si deve adottare per iniettare PLLA?
Quali tipi di aghi ed a quale profondità?
La siringa più utilizzata è quella da 2,5 ml.
È meglio iniettare piccoli boli di 0,1-0,2 ml utilizzando aghi da 26 Gauge.
Le tecniche possono essere:
la tunnellizzazione per vaste aree;
il microponfo;
sempre nel derma profondo con la siringa inclinata a 30-40 gradi senza mai lasciare residui in
superficie.
vettori multipli ed anche utilizzare la tecnica
crociata (criss-cro s s).
Importante è effettuare un massaggio manuale
Acido L-polilattico: consigli per ottenere i migliori risultati con minimi effetti avversi
della zona trattata per ottenere la distribuzione
omogenea del prodotto.
Accorgimenti importanti:
No iniezioni superficiali.
No ipercorrezione durante l’iniezione
(materiale in eccesso).
No sedute troppo ravvicinate.
No PLLA in aree dinamiche.
Effettuare sempre il massaggio sia durante il
trattamento che alla fine del trattamento stesso.
Si deve consigliare il paziente di proseguire il
massaggio tutti i giorni per almeno 1 mese dopo
l’impianto (nella speranza che il paziente esegua
il massaggio per almeno 2 settimane).
Dove usare PLLA?
Per la ricostruzione delle aree zigomatiche.
Per l’incremento dei volumi di aree depresse
come le guance scavate, le rughe nasogeniene,
le cicatrici acneiche, l’area mentoniera (rughe
della marionetta).
Per il ringiovanimento del viso, il tono e la
luminosità della pelle.
Per la correzione, in particolare, della lipoatrofia in pazienti HIV+ in trattamento con farmaci
antiretrovirali.
PRIMA
Case report: paziente n. 1
Donna di 45 anni con segni di invecchiamento dovuti al sole (rughe glifiche) sulle
guance e medio svuotamento delle rughe nasogeniene (Figura 1).
La fiala che ho utilizzato è stata diluita con 8 ml e
sono stati introdotti 4 ml per parte.
Sono state fatte 4 sedute, la prima seguita dalla
seconda a distanza di un mese, la terza a distanza
di due mesi e la quarta a distanza di tre mesi.
La tecnica iniettiva è stata la tunnellizzazione e il
criss-cross pattern. Il prodotto è stato iniettato in
quantità di 0,1-0,2 ml per iniezione. Gli effetti
estetici si sono visti già dopo un mese dal primo
trattamento, infatti la pelle è apparsa più tonica al
tatto. Dopo la terza seduta il volume era praticamente restituito e la paziente era nettamente soddisfatta del risultato.
Abbiamo comunque proceduto con un’ultima
seduta ed utilizzando solo mezza fiala a distanza
di 3 mesi dall’ ultimo trattamento per incre m e ntare l’area zigomatica e per dare un effetto di maggior tensione.
Nella fiala sono sempre stati aggiunti 0,05 ml di
xilocaina al 2%.
Il caso rappresenta un tipico esempio di paziente
giovane ma con invecchiamento legato a danneggiamento per fotoesposizione.
Grazie all’utilizzo di PLLA la paziente, dopo 6
DOPO
Figura 1. Paziente n. 1.
57
D. Ancona
PRIMA
DOPO
Figura 2. Paziente n. 2.
mesi ha avuto, come si può vedere dalla Figura 1,
un risultato antiaging di notevole importanza:
miglioramento della lassità cutanea;
miglioramento delle rughe glifiche;
miglioramento e riempimento del middle and
lower face.
La pelle è apparsa essere più luminosa e tesa
anche a distanza di 1 anno dal trattamento.
Case report: paziente n. 2
Uomo di 43 anni con rilassamento
cutaneo e svuotamento (middle and lower face)
(Figura 2).
Non ci sono severi segni di fotoaging o di problemi dermatologici concomitanti. Il paziente presenta una moderata lipoatrofia nel middle and
lower face. La fiala è stata diluita con 7 ml e sono
stati iniettati 3,5 ml per parte.
Le iniezioni sono state a livello del derma profondo con tecnica di tunnellizzazione e criss-cross
usando 0,1-0,2 ml di preparato per iniezione. Il
paziente ha avuto una reazione ottima (probabilmente dovuta alla rapida formazione del collagene) già dopo la seconda seduta.
A distanza di 2 mesi dalla seconda seduta si è proceduto con il terzo impianto ed il risultato è stato
soddisfacente per cui non abbiamo proceduto
con ulteriori trattamenti in quanto la risposta è
stata:
58
restituzione del tessuto impoverito, recupero
della tensione e miglioramento delle rughe.
oni
ConcluIsirisultati
sono estremamente naturali
ed adattabili alla conformazione del viso dei
pazienti per cui PLLA permette di effettuare dei
trattamenti personalizzati. Gli effetti del prodotto
permangono per un lungo periodo di tempo fino
a 2 anni. Il prodotto è biodegradabile e scompare
dalle zone infiltrate dopo circa 9-10 mesi senza
lasciare residui. L’esperienza (30.000 trattamenti
in Italia di cui sono stati segnalati 51 eventi avversi) testimonia come PLLA, se utilizzato con precise procedure, possa esser considerato un prodotto per ottenere il miglior risultato ed un effetto
naturale con minimi eventi avversi.
Letture consigliate
Burgess CM, Quiroga. Assessment of the safety
and efficacy of poly-L-lactic acid for the treatment of HIVassociated facial lipoatrophy. J Plastic Dermatol 2005; 1, 1:23
Bauer U. Poly-L-lactic acid: six years clinical experience in
correction of aesthetic and patologic defects of the face. J Plastic
Dermatol 2006; 2, 1:5
Rosati P, Corallini S. Poly-L-lactic-acid: our experience and
future perspectives. J Plastic Dermatol 2006; 2, 3:39
Elastosi perforante serpiginosa
indotta da D-penicillamina
SU M M A R Y
Laura Scuderi
Lidia Francesconi
Franco Dinotta
Rocco De Pasquale
Maria Rita Nasca
Giuseppe Micali
Elastosis perforans serpiginosa
induced by D-penicillamine
Elastosis perforans serpiginosa (EPS) is a rare complication of D-penicillamine therapy. It has been reported in patients with Wilson disease, cystinuria and rheumatoid
arthritis after long-term high-dose therapy. We report the case of a 29-year-old man
with Wilson’s disease who had been treated with D-penicillamine in the past 11
years, and who presented with a 9-month history of pruritic erythematous papules
on both sides of the neck. Physical examination revealed multiple, firm, keratotic,
umbilicated pink lesions arranged in an arciform pattern. Histological examination
of a biopsy specimen showed clumps of elastic fibers being extruded through an
acanthotic epidermis with a central invagination. The clinical and histologic features
of EPS and its pathogenesis are discussed.
KEY WORDS: Elastosis perforans serpiginosa (EPS), D-penicillamine
Introduzione
L’Elastosi
Perforante Serpiginosa
(EPS) è una rara malattia cutanea caratterizzata
dalla eliminazione transepidermica di tessuto
elastico anomalo di provenienza dermica. Se ne
distinguono tre forme: idiopatica; reattiva, associata a patologie del connettivo geneticamente
determinate; iatrogena, indotta dal trattamento a
lungo termine con D-penicillamina in corso di
svariate patologie quali malattia di Wilson, cistinuria, artrite reumatoide.
Viene presentato un caso di EPS in un giovane
uomo di 29 anni affetto da malattia di Wilson e
in trattamento con D-penicillamina.
Caso clinico
Un uomo di 29 anni di razza bianca
giungeva alla nostra osservazione per la comparsa, da circa 9 mesi, di lesioni eritematopapulose del diametro di pochi mm, di colorito
roseo-grigiastro, localizzate alla regione laterale
del collo.
L’anamnesi familiare risultava negativa per patologie cutanee e/o sistemiche degne di nota.
All’anamnesi patologica remota il paziente risul-
tava affetto da malattia di Wilson dall’età di 18
anni e da allora in trattamento continuativo con
D-penicillamina a dosaggi giornalieri di 60 mg
per os. L’esame obiettivo dermatologico rivelava, sulla superficie laterale del collo, la presenza di numerose lesioni eritemato-papulose del
diametro di 2-3 mm, di colorito roseo-grigiastro, di consistenza duro-elastica, con una
ombelicatura centrale sormontata da uno zaffo
squamo-crostoso (Figura 1). Tali lesioni presentavano una caratteristica disposizione sinuosa
ed erano associate ad intensa sintomatologia
pruriginosa (Figura 2).
Gli esami ematochimici di routine non presentavano alterazioni degne di nota.
L’esame istologico di un campione bioptico
ottenuto da una lesione papulosa rivelava la
presenza di canali di perforazione trans-epidermici contenenti materiale granulare basofilo
frammisto a grosse fibre elastiche intensamente
eosinofile. L’orifizio di apertura del canale era
sormontato da un tappo necrotico-crostoso
misto a cheratinociti (Figura 3).
Nel derma si osservavano grosse fibre elastiche
frammiste ad infiltrato flogistico linfo-plasmacellulare e focolai multipli granulomatosi ricchi
Clinica Dermatologica,
Università di Catania
61
L.Scuderi, L. Francesconi, F. Dinotta, R. De Pasquale, M.R.Nasca, G. Micali
di fibroblasti, istiociti e cellule giganti contenenti frammenti di fibre elastiche. La colorazione con orceina evidenziava un accumulo di
fibre elastiche nel derma medio-profondo dove
le singole fibre apparivano ispessite, frammentate, con margini irregolarmente dentellati
(aspetto “lumpy-bumpy”), mentre all’interno dei
canali di perforazione trans-epidermici tali
fibre, perdendo la loro affinità per le colorazioni specifiche, non si coloravano (Figura 4).
Sulla base dei risultati anamnestici, clinici e di
laboratorio veniva fatta diagnosi di Elastosi
Perforante Serpiginosa in paziente con malattia
di Wilson.
Discussione
L’EPS o malattia di Lutz-Miescher è una
rara malattia cutanea caratterizzata dalla eliminazione transepidermica di fibre elastiche alterate di provenienza dermica.
L’EPS è classificata in 3 forme (1): idiopatica,
probabilmente legata ad una predisposizione
genetica (forma più frequente); reattiva, associata a patologie del connettivo geneticamente
determinate quali sindrome di Down, sindrome di
Ehlers-Danlos, sindrome di Marfan, osteogenesi
imperfetta, pseudoxantoma elastico, cutis laxa
(1-4); iatrogena, indotta da D-penicillamina, che
si manifesta nell’1% dei soggetti sottoposti a
terapia a lungo termine con tale farmaco per il
trattamento di alcune affezioni quali malattia di
Wilson, cistinuria o artrite reumatoide (5-8).
L’EPS insorge più frequentemente fra la II e la III
decade di vita, anche se sono stati osservati
alcuni casi nei bambini e negli anziani (9).
Ha una maggiore incidenza nel sesso maschile
(rapporto maschio/femmina pari a 4/1).
È ubiquitaria e non presenta differenze razziali.
Sebbene la sua etiologia non sia ben nota, sembra che l’evento patogenetico alla base dell’EPS
sia rappresentato da un incremento numerico e
volumetrico delle fibre elastiche nel derma le
quali verre b b e ro eliminate, sulla superficie
cutanea, attraverso canali trans-epidermici
neoformati. Nel derma le fibre elastiche alterate
fungerebbero da corpo estraneo, sollecitando
una risposta infiammatoria di tipo granulomatoso caratterizzata da fibroblasti, istiociti e cellule giganti, che fagocitano e distruggono il
materiale elastico danneggiato (10).
Per quanto riguarda la forma indotta da D-penicillamina, descritta per la prima volta nel 1972
da Guilaine et al. (11), numerose ipotesi patogenetiche sono state avanzate per spiegare l’origine del danno tessutale. Il farmaco, chelando il
rame, ne determinerebbe la deplezione a livello
cutaneo: ciò potrebbe alterare i normali processi di formazione dei precursori del tessuto elastico, attraverso l’inibizione dell’enzima lisilossidasi rame-dipedente (12). Un’altra teoria,
suffragata da esperimenti in vitro, prevede che la
D-penicillamina avrebbe la capacità di inibire
l’elastogenesi, attraverso il legame diretto ai
precursori aldeidici e la formazione di derivati
stabili tiazolidinici che impedirebbero la costituzione dei legami crociati nella molecola dell’elastina (13-15).
Le principali manifestazioni cutanee, comuni a
Figura 1. Aspetto clinico delle lesioni localizzate alla superficie laterale
del collo.
62
Figura 2. Un particolare della precedente.
Elastosi perforante serpiginosa indotta da D-penicillamina
Figura 3. Aspetto istologico di EPS con evidente canale di perforazione
transepidermica.
Figura 4. Colorazione con orceina.
tutte le forme di EPS, sono rappresentate da
papule di aspetto cupoliforme, di 2-3 mm di
diametro, di colorito variabile dal rosa chiaro al
rosso, aventi ombelicatura centrale ricoperta da
un tappo squamo-crostoso. Tali lesioni possono essere disposte in modo lineare, sinuoso o
ad anelli e sono localizzate prevalentemente al
collo (70%) e meno frequentemente alle braccia (20%), al viso (11%), alle gambe (6%) e al
t ronco (3%) (16). Generalmente sono asintomatiche.
Raramente si osservano forme sistemiche in cui
il tessuto elastico alterato è presente oltre che
nella cute anche nella parete dei vasi ematici e
dei visceri; queste forme sono spesso ad esito
letale e la principale causa di morte è la rottura
di un viscere o di un vaso ematico, quale l’aorta (17).
La diagnosi è principalmente clinica ed istopatologica. L’ esame istologico mostra la presenza
dei tipici canali trans-epidermici contenenti
materiale granulare basofilo frammisto a grosse
f i b re elastiche intensamente eosinofile. Nel
derma si osservano focolai multipli granulomatosi ricchi di fibroblasti, istiociti e cellule giganti contenenti frammenti di fibre elastiche, infiltrato flogistico linfo-plasmacellulare e fibre elastiche morfologicamente alterate. Al microscopio elettronico a trasmissione (TEM) le fibre
elastiche appaiono di calibro aumentato e di
forma alterata per la presenza di un core centrale elettron-denso immerso in una matrice elettron-lucente attorno alla quale è disposta una
sostanza amorfa di spessore variabile. Sulla
superficie delle fibre elastiche si può notare la
presenza di materiale elettron-denso disposto a
denti di sega (aspetto “lumpy-bumpy” tipico
dell’EPS dovuta alla D-penicillamina) (18).
È stato osservato che nella maggior parte dei
casi di EPS indotti da D-penicillamina si ha una
risoluzione spontanea delle lesioni entro 36
mesi dalla sospensione del farmaco e senza che
vi siano complicanze. Abbiamo voluto segnalare il caso per ricordare in modo particolare il
possibile riscontro di una patologia dermatologica, come l’EPS iatrogena, indotta in corso di
morbo di Wilson dal trattamento con D-penicillamina, seppure essa risulti la forma più rara
delle tre varianti di EPS.
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Emangioma emosiderotico targetoide:
un angioma trombizzato
a lenta e quasi completa regressione
clinico-dermoscopica
Elisabetta Perosino
SU M M A R Y
Targetoid hemosiderotic hemangioma:
a trombosed hemangioma with low
and complete clinical-dermoscopic
regression
Targetoid hemosiderotic hemangioma is a rare benign vascular disorder of the skin. The
lesion presents as red papule surrounded by an ecchymotic ring usually measuring
about 1 cm in diameter. Histologically it is a noncircumscribed vascular proliferation
that may extend into the subcutaneous tissue. The earliest finding appears to be a superficial proliferation of ectatic dermal vascular lumina. Extensive red cell extravasation,
inflammatory aggregates, and fibrin thrombi are present. In later stages there is extensive stromal hemosiderin deposition. The lesion is clinically benign, while it exhibits
worrisome histologic features. In this article we report a case in a 18 years old patient.
KEY WORDS: Targetoid hemosiderotic hemangioma
Riportiamo il caso di una paziente di 18 anni
che presenta una lesione maculo-papulare del
diametro massimo di 1,5 cm con aspetto a bersaglio localizzata a livello della regione mediale
della coscia destra (Figura 1); tale lesione appare costituita da una papula centrale rosso-violacea con focale area nerastra circondata da un
alone ecchimotico con risparmio di una sottile
area concentrica disposta tra la papula e l’alone
periferico. La paziente riferisce la preesistenza
in tale sede di una piccola lesione di colore
rosso rubino, angiomatoide che a seguito di un
probabile traumatismo si sarebbe modificata
assumendo abbastanza rapidamente l’aspetto
morfologico da noi osservato. L’esame dermoscopico mette in evidenza in corrispondenza
della papula centrale un pattern omogeneo e
lacunare di tipo vascolare con un’area brunonerastra decentrata compatibile con un fenomeno di tro m b o - n e c rosi; l’anello periferico si
caratterizza per la presenza di un pattern omogeneo violaceo come nelle ecchimosi, con lieve
incremento di intensità di tono lungo i solchi
epidermici fino ad esaltare l’aspetto romboidale
cutaneo (Figura 2). Sulla base dei dati anamnestici e clinico-dermoscopici viene posta diagnosi di emangioma targetoide e si decide di effettuare un follow-up a breve.
Al controllo dopo circa tre mesi la lesione risulta quasi completamente regredita; l’alone ecchimotico scomparso, mentre persiste una piccola
zona ipercromica appena percettibile clinicamente che all’esame dermoscopico si rivela
come una mal definita area di tenue pigmentazione marrone chiaro senza alcun pattern specifico, compatibile con un processo pigmentario
di tipo post-infiammatorio (Figura 3). Non
sono quindi più apprezzabili segni clinico dermoscopici di emangioma.
Discussione
L’emangioma emosiderotico targetoide, descritto per la prima volta da Santa Cruz e
Aronberg nel 1988, è una neoplasia vascolare
Dermatologa, Roma
67
E. Perosino
1
2
Figura 1.
Lesione maculo-papulare rosso-violacea
a bersaglio della regione mediale
della coscia.
Figura 2.
In demoscopia si evidenzia l’aspetto
targetoide della lesione con l’anello
ecchimotico periferico e un pattern
omogeneo e lacunare di tipo vascolare
a livello della papula centrale.
3
benigna che si presenta clinicamente come una
lesione unica rosso-brunastra che predilige gli
arti e il tronco di giovani adulti ed è costituita
da una piccola porzione papulare centrale e da
un alone eritematoso-ecchimotico periferico
con risparmio di una sottile area concentrica
interposta alle due precedenti (1-6); tali caratteristiche morfologiche conferiscono alla lesione
un tipico aspetto a bersaglio. Nell’evoluzione
temporale della lesione si documenta la scomparsa dell’anello ecchimotico periferico con la
persistenza della papula centrale che tende successivamente a riacquisire le caratteristiche di
partenza; in alcuni rari casi anche l’angioma
preesistente può andare incontro ad una quasi
completa regressione.
Il quadro istologico varia a seconda dell’età
della lesione andando da una fase iniziale che si
caratterizza per la presenza nel derma superficiale di piccoli vasi dilatati con proiezioni papillari endoluminali (fenomeno di Masson) ad
una fase finale con fenomeni trombotici e zone
fibro-cicatriziali (7, 8).
68
Figure 3.
Regressione quasi completa della lesione
con scomparsa dell’anello ecchimotico
periferico.
La maggior parte degli Autori considerano di
fondamentale importanza nella patogenesi di
questa lesione il traumatismo di un preesistente
emangioma con successivo sviluppo e organizzazione di trombi; viene ipotizzato che il trauma stesso provochi stravaso di eritrociti e deposito di emosiderina e che il riassorbimento di
questi ultimi possa render ragione della transitorietà dell’alone ecchimotico (9, 10).
L’emangioma emosiderotico targetoide è considerato un simulatore del melanoma ed entra in diagnosi differenziale con tutte quelle lesioni, melanocitarie e non, che possono assumere un aspetto clinico a bersaglio, come il nevo emosidero t ico targetoide, il nevo a coccarda, l’halo nevus, il
nevo di Meyerson e il melanoma (11, 12).
Proprio per tale ragione questo tipo di emangioma viene sistematicamente sottoposto ad
asportazione chirurgica per una conferma istologica. Pur considerando l’aspetto clinico talvolta inquietante (allarmante) dell’emangioma
emosiderotico targetoide dobbiamo però tener
presente che ci si trova di fronte ad un evento
Emangioma emosiderotico targetoide: un angioma trombizzato a lenta e quasi completa regressione clinico-dermoscopica
dinamico che riguarda una neoformazione
vascolare benigna e che l’alone periferico scomparirà nel tempo mentre la porzione centrale
della lesione tenderà a riacquistare l’aspetto dell’emangioma. Il nostro caso si caratterizza per la
inusuale regressione completa della lesione che
rimane appena percettibile come lieve pigmentazione di tipo post-infiammatorio; si dimostra
inoltre che un attento follow-up clinico dermoscopico è sufficiente non solo per porre diagnosi di emangioma emosiderotico targetoide, ma
soprattutto per evitare al paziente una inutile
biopsia escissionale.
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69
Irsutismo:
trattamento con eflornitina crema
in combinazione con laser terapia
Lucia Brambilla
Biancamaria Scoppio
Silvia Mariel Ferrucci
SU M M A R Y
Hirsutism:
treatment with eflornithine cream
combined with laser therapy
Hirsutism is a highly distressing and relatively common problem in females and is
often an indicator of endocrine imbalance. Several sistemic and local treatments can
be used with different efficacy and adverse events.In this article, we considered the
efficacy and tolerability of eflornithine cream combined with diode laser in 30
patients with hypertrichosis or hirsutism. The treatment was well tolerated; only 3
patients interrupted the protocol, the first due to irritant contact dermatitis, the
other two for non compliance. Twenty-seven out of thirty subjects showed a complete
or significant remission, 70,3% and 29,6% respectively.
KEY WORDS: Hirsutism, Hypertrichosis, Systemic and local treatments, Eflornithine cream,
Laser theraphy
Introduzione
L’esigenza di un corpo liscio e senza
peli è stata avvertita sin dall’antichità: le prime
notizie di come venisse aff rontato il problema
si ritrovano in un papiro egizio del 1500 a.C.
dove è descritta una complicata ricetta a base
di sangue animale, cenere e polvere di rame.
A l t re fonti informano come le antiche egiziane
si depilassero con una rudimentale ceretta a
base di resina, zucchero, succo di limone e
acqua.
Il romano Plinio il Vecchio suggeriva la decolorazione mediante bacche di sambuco mescolate con feccia d’aceto bruciata e olio di lentisco.
Galeno nel 100 d.C. consigliava l’uso di solfuro
d’arsenico con grasso animale e oli odorosi. Le
donne dell’Estremo Oriente utilizzavano un
filo di cotone molto resistente per la loro depilazione; tecnica ancor oggi impiegata in base
alla quale il filo da una parte è posto come un
triangolo tra le mani e dall’altra è tenuto dall’op e r a t o re tra i denti perché possa far leva ed
e s t i r p a re i peli.
Ancor oggi l’eccessiva presenza di peli, in part i c o l a re sul volto e nel sesso femminile, è un
disturbo comune e non sempre trattato adeguatamente. Solitamente il problema è gestito
autonomamente e si ricorre allo specialista solo
quando i metodi più tradizionali sono risultati
inefficaci.
La presenza di peli indesiderati viene vissuta
come identificazione di minore femminilità e
provoca quindi un disagio psicologico per l’accettazione di sé e per la vita di relazione. Tale
condizione può essere spia di importanti patologie endocrine e non solo un problema estetico, per cui richiede l’intervento dello specialista per una corretta diagnosi ed una terapia
mirata (1).
e irsutismo
Ipertricosi
L’eccessiva presenza di peli è riconducibile a un problema di ipertricosi o irsutismo.
Il corpo umano dispone di circa 5 milioni di
follicoli, dei quali 100.000-150.000 sono localizzati a livello del cuoio capelluto e i rimanenti su altre parti del corpo. È caratteristico della
Istituto di Scienze Dermatologiche,
Università di Milano, IRCCS Fondazione
Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli
e Regina Elena, Milano
71
L. Brambilla, B. Scoppio, S.M. Ferrucci
nostra specie che lo stesso follicolo produca, in
diverse epoche della vita, sotto un controllo
genetico e ormonale complesso, peli lanuginosi e terminali. I primi (lanugine prenatale e peli
del vello postnatali) sono privi di midollare,
sottili e solitamente non pigmentati; i secondi
sono dotati di midollare, più spessi, lunghi e
pigmentati.
Si definisce ipertricosi un eccesso di peli terminali in qualunque area corporea; per irsutismo
invece si intende la presenza, in un soggetto di
sesso femminile, di un numero eccessivo di
peli terminali in aree androgeno-dipendenti,
come volto, areole mammarie, linea alba, triangolo sovrapubico, glutei e cosce, dove normalmente lo sviluppo è minimo o assente.
La variabile densità di peli sul capillizio e sul
resto del corpo presente tra individui, famiglie e
razze (maggiore perlopiù nelle aree mediterranee ed asiatiche) spesso rende difficile individuare una soglia di separazione tra una condizione di crescita di peli normale e patologica.
Pertanto la percezione e valutazione della gravità di tali disturbi sono condizionati sia dalle
influenze razziali che dalle consuetudini sociali.
a)
b)
ipertricosi
CauseLediipertricosi
primitive sono dovute a
una predisposizione genetica; in questi casi
sono congenite o insorgono nell’infanzia.
Quando invece sono secondarie, le ipertricosi
i n s o rgono tardivamente e sono transitorie: esse
conseguono a malattie sistemiche (porfirie,
malnutrizione in particolare anoressia nervosa,
più di rado dermatomiosite, sclerodermia, sclerosi multipla, anomalie endocrine tipo ipotiro idismo, acromegalia), assunzione di farmaci
(ciclosporina, steroidi, interferone, minoxidil,
fenitoina, diazossido) e tumori (linfomi, adenocarcinomi del tubo digerente, della vescica e
del polmone) (2, 3).
di irsutismo
CauseL’irsutismo
colpisce circa il 5-15%
delle donne adulte e rappresenta uno dei sintomi di iperandrogenismo, condizione caratterizzata da aumentati livelli plasmatici di andro g eni o da aumentata sensibilità recettoriale agli
androgeni il cui tasso risulta nella norma (4, 5).
In entrambi i tipi di iperandrogenismo, l’irsuti-
72
Figura 1 (a, b). Tecnica di depilazione con filo utilizzata in Estremo Oriente (Kashmir),
smo può costituire un reperto isolato o associarsi a seborrea, acne e nei casi più gravi ad
alopecia androgenetica, segni di virilizzazione
(abbassamento della voce, accentuazione della
muscolatura, clitoridomegalia) o disturbi del
ciclo mestruale (oligomenorrea) (2)
L’irsutismo deriva dall’interazione tra il livello
di androgeni e la sensibilità del follicolo pilifero agli stessi. Per cui la gravità dell’irsutismo
non è ben correlata con il livello di androgeni
dal momento che la risposta del follicolo
androgeno-dipendente all’eccesso di androgeni
varia considerevolmente in una persona e tra
diverse persone (6).
Elementi di endocrinologia del pelo
L’attività androgena, nella donna, è
sostenuta da ormoni steroidei: deidroepiandros t e rone (DHEA), l’estere solfato di quest’ultimo
(DHEA-S), androstenedione (AD), testosterone
(T) e diidrotestosterone (DHT). Tali ormoni
derivano sia dalla secrezione ghiandolare cortic o s u r renalica e ovarica che dalla conversione a
livello dei tessuti periferici di precursori meno
attivi. Sotto l’influenza dell’ACTH e della prolattina (PRL) le surrenali producono pre v a l e ntemente il DHEA e il DHEA-S e in minor misura l’AD (per un 50%) e il T (per un 10%);
L’ormone luteinizzante (LH) induce a livello
ovarico la sintesi di AD (per un 50%), T (per
un 40%), DHEA/DHEA-S (per un 10%); la
restante quota di T (50%) si forma in periferia
per conversione dell’AD, dove si realizza anche
la conversione di gran parte del T nel più attivo DHT grazie alla 5!- reduttasi. Nel sangue
gran parte degli androgeni sono inattivi essendo legati a proteine vettrici come la "- g l o b u l ina Sex Hormone Binding Globulin (SHBG).Solo
un 4% circa di androgeni circola in forma libera e quindi biologicamente attiva (2).
Iperandrogenismo da eccessiva produzione
di androgeni
Questa forma può essere dovuta a
patologie ovariche (sindrome dell’ovaio policistico, tumori), surrenaliche (iperplasia surre n ale congenita, sindrome di Cushing, tumori),
assunzione di farmaci (antiepilettici, steroidi
anabolizzanti, progestinici, immunosoppre s s ori e diazossido), endocrinopatie (acromegalia,
i p o t i roidismo, iperprolattinemia, porfirie)
La causa di irsutismo più frequente è la policistosi ovarica (PCO), sindrome da disfunzione
ovarica caratterizzata da iperandrogenismo che
si manifesta con una sintomatologia estre m amente variabile.
In base al Consensus Conference di Rotterdam
2003 la diagnosi di PCO è posta in presenza di
almeno due su tre dei seguenti elementi: oligomenorrea e/o anovulazione, iperandrogenismo
clinico e/o biochimico, ovaia policistiche e
dopo esclusione di altre patologie correlate
( s i n d rome di Cushing, iperplasia surre n a l e
congenita, tumori virilizzanti ovarici e surre n ali). Criteri ecografici di ovaio policistico sono la
p resenza di 12 follicoli di diametro tra 2 e 9
mm (indipendentemente dalla posizione) e/o
l’aumento del volume ovarico totale >10 cm3
all’ecografia transvaginale, anche in un solo
ovaio. Inoltre sarebbe importante un rapporto
area dello stro m a / a rea totale dell’ ovaio >0,34.
Nella PCO si avrebbe un’eccessiva liberazione
di ormone luteinizzante (LH) responsabile a
livello ovarico di una maggiore produzione di
androgeni che verre b b e ro convertiti in estro g eni nei tessuti periferici, in particolare a livello
del tessuto adiposo. L’elevata concentrazione di
estrogeni circolanti pro v o c h e rebbe una condizione di anovulazione e aumenterebbe la
responsività ipofisaria al Gonadotropin Releasing
Hormone (GnRH) attivando in modo aciclico la
secrezione di LH e perpetuando la sindrome.
La PCO si associa nel 40-70% dei casi a insulin o - resistenza con conseguente iperinsulinemia, anomalie spesso favorite dalla presenza di
una concomitante obesità (7).
Esiste una significativa correlazione tra iperandrogenismo e iperinsulinemia dal momento
che l’insulina aumenta la produzione di androgeni ovarici e controlla il trasporto degli androgeni ai tessuti periferici riducendo i livelli di
SHBG con conseguente aumento della quota
libera biologicamente attiva di andro g e n i .
L’iperinsulinemia rappresenta inoltre un fattore
di rischio per la comparsa di diabete di tipo II,
ipertensione, dislipidemie e problemi card i o v ascolari. La PCO pertanto rappresenta una sindrome dismetabolica potendo portare a lungo
termine allo sviluppo di patologie molto
importanti (5).
Altra causa di irsutismo è l’iperplasia surrenale
congenita (o sindrome adrenogenitale) che
comprende un gruppo di affezioni congenite
causate da un difetto enzimatico che blocca la
steroidogenesi surrenale a vario livello. La ridotta sintesi di cortisolo, comune a tutte le forme,
provoca ipersecrezione di ACTH con conseguente iperplasia della corteccia surre n a l e ,
aumentata produzione degli steroidi che sono a
monte del blocco enzimatico e loro conversione
in ormoni per la cui sintesi non esistono ostacoli quali sono gli androgeni in alcune forme.
Tra i difetti enzimatici più frequenti ricordiamo
il deficit della 21-idrossilasi e della 11"- i d ro s ssilasi a trasmissione autosomica recessiva. Pur
essendo malattie di prevalente interesse pediatrico, sono numerosi i casi di deficit enzimatici
parziali, ad espressione tardiva in epoca puberale o postpuberale con segni clinici come l’irsutismo (8).
73
Iperandrogenismo da aumentata sensibilità
recettoriale agli androgeni
La forma con tasso degli androgeni
nella norma è rappresentato dall’irsutismo
idiopatico. Tale condizione, attribuibile all’8%
circa delle donne irsute, si caratterizza per normali livelli di androgeni circolanti e funzionalità ovulatoria nella norma ed è stata correlata a
ipotesi patogenetiche varie quali polimorfismo
dei recettori androgenici, alterato metabolismo
androgenico cutaneo, incremento dell’attività
della 5!- reduttasi cutanea (6).
Possono riscontrarsi elevati livelli dei metaboliti del diidro t e s t o s t e rone (DHT), in particolare
del 3!- a n d rostenediolo e bassi livelli di SHBG
(Sex Hormone Binding Globulin) (9).
La riduzione della concentrazione sierica di
SHBG, aumentando la quota libera e quindi
biologicamente attiva di androgeni, può determ i n a re irsutismo. Tale riduzione è indotta dagli
stessi androgeni, ipoestrogenismo (menopausa,
interruzione della contraccezione orale), ipotiroidismo, corticosteroidi e obesità attraverso
l’induzione di un iperinsulinismo (8).
Iter diagnostico nell’irsutismo
La valutazione medica dell’irsutismo
richiede una diagnosi di conferma di tale condizione e un inquadramento delle pazienti che
escluda le possibili patologie alla base dell’eccesso dei peli.
In tal senso i dosaggi ormonali rivestono un
importante ruolo come descritto in Tabella 1.
Nel sospetto di iperandrogenismo è previsto il
controllo in fase follicolare precoce di: testosterone totale e/o libero, DHEA-S, glicemia e insulinemia a digiuno, androstenedione, 3!- a n d rostenediolo, 17OH-pro g e s t e rone, LH, FSH,
1 7" −estradiolo e cortisolo libero urinario nel
sospetto di sindrome di Cushing.
Testosterone totale e/o libero
DHEA-S
Androstenedione
3!-androstenediolo
17OH-progesterone
LH, FSH
17 "-estradiolo
Cortisolo libero
Glicemia e insulinemia a digiuno
Tabella 1. Inquadramento ormonale iperandrogenismo.
74
Nella raccolta dell’anamnesi sono importanti le
informazioni su origine etnica, familiarità,
i n s o rgenza e pro g ressione, variazioni avvenute
in fasi particolari della vita (pubertà, gravidanza, menopausa) e trattamenti farmacologici.
L’esame obiettivo si finalizza alla ricerca di
segni clinici di iperandrogenismo quali manifestazioni cutanee (irsutismo, acne, acanthosis
nigricans, alopecia), virilizzazione, anomalie
metaboliche (2).
Lo strumento di misura dell’irsutismo nelle
diverse aree corporee, maggiormente utilizzato
e citato negli studi clinici, è la scala di F e rr iman-Gallwey.
Questa valuta la distribuzione e la densità dei
peli terminali in 11 distretti corporei pre d e f i n iti, attribuendo a ciascun area un punteggio da
0 a 4 e sommando i punteggi delle diverse
zone. Sono definite irsute le donne con un
punteggio uguale o maggiore a 8 (10).
sistemica
TerapiaAttualmente
sono disponibili per la
gestione dell’irsutismo numerosi trattamenti
locali ed alcuni di tipo sistemico; questi ultimi
sono riservati soprattutto ai casi associati a iperandrogenismo.
Tra le possibili terapie sistemiche ricordiamo
quelle riducenti l’iperproduzione di androgeni
r a p p resentate dagli estroprogestinici, dagli analoghi del releasing hormone delle gonadotro p ine (Gn-RH) e dai cortisonici. Tra i trattamenti
sistemici più diffusi ricordiamo i contraccettivi
orali. Questi inibiscono la sintesi delle gonadot ropine e quindi degli androgeni ovarici, grazie
alla loro componente progestinica e aumentano
la SHBG per mezzo della componente estro g enica. Negli irsutismi più gravi ai contraccettivi
orali vengono associati farmaci ad azione
a n t i a n d rogena come il ciproterone acetato
(CPA). Il CPA è un potente progestinico in
grado di inibire l’asse ipotalamo-ipofisario-ovarico, che agisce anche come antiandrogeno per
inibizione competitiva dei recettori per T e
DHT e riduzione della 5!- reduttasi. Più di
rado si utilizzano analoghi del Gn-RH e c o r t is o n i c i. I primi sono in grado di inibire l’asse
ipotalamo-ipofisario-ovarico; determinando
ipoestrogenismo solitamente si associano ad
estroprogestinici. I secondi bloccano la funzione surrenalica producendo però effetti collaterali sulle ossa e sul compenso glicemico.
Altri farmaci utilizzati per il trattamento dell’irsutismo, pur senza approvazione ufficiale,
sono lo spironolattone, l’aldosterone, la flutamide e la finasteride con funzione antiandrogena, e gli insulino-sensibilizzanti. Lo spiro n o l a ttone è un antagonista dell’aldosterone spesso
utilizzato come antiandrogeno; poiché può
determinare iperkaliemia in corso di trattamento è utile un monitoraggio degli elettroliti. La
flutamide è un antiandrogeno utilizzato in
tumori ormono-sensibili come il carcinoma
p rostatico; la sua potenziale tossicità nei confronti del fegato richiede un controllo periodico degli indici della funzionalità epatica. La
finasteride è un inibitore potente e selettivo
della 5!- reduttasi utilizzato per il trattamento
dell’ipertrofia prostatica e dell’alopecia androgenetica negli uomini.
Tutti i farmaci ad azione antiandrogena, potendo causare femminilizzazione dei feti, devono
sempre essere usati in associazione con contraccettivi (2, 3).
R i c o rdiamo in ultimo i farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina, biguanide in
grado di sensibilizzare i tessuti periferici all’azione dell’insulina e di ridurre la produzione
epatica di glucosio inibendo la gluconeogenesi.
Questo farmaco trova elettiva collocazione
terapeutica in pazienti obese con diabete mellito di tipo II con gradi marcati di insulino-re s istenza, ma viene utilizzato anche nei casi di
i p e r a n d rogenismo con iperinsulinemia riuscendo a ridurre i livelli plasmatici degli androgeni circolanti e ad aumentare la sintesi di
SHBG (5).
locale
TerapiaPoichè
le terapie sistemiche iniziano a
d a re i loro primi effetti farmacologici dopo
almeno 6-8 mesi si tende ad affiancarle a trattamenti locali di depilazione ed epilazione.
Per depilazione si intende l’eliminazione del
pelo a livello della superficie cutanea. Questa
può realizzarsi mediante metodiche meccaniche come la rasatura e chimiche quali sono le
c reme depilatorie. La r a s a t u r a, pur essendo una
metodica economica, ha una durata solo di
qualche giorno, fa assumere alla cute una ruvidezza poco gradita e può indurre pseudofollicoliti. Le creme depilatorie, contenendo sostanze come tioglicolati in grado di distruggere i
legami disolfuri delle proteine dei peli, possono indurre dermatiti irritative più di rado allergiche, pur avendo un effetto della durata di
qualche settimana.
Per epilazione invece si intende la rimozione di
tutto il pelo, bulbo compreso. Questa può realizzarsi mediante metodiche meccaniche, di
elettrolisi e laser. L’epilazione meccanica rimuove i peli mediante strappo attraverso l’utilizzo di
cerette o di dispositivi elettrici; questa pur avendo una durata di diverse settimane, è dolorosa e
può determinare pseudofollicoliti, iperpigmentazioni postinfiammatorie e cicatrici (11).
L’elettrolisi e potenzialmente il laser sono considerati metodi validi per la distruzione permanente dei follicoli piliferi (4).
L’elettrolisi rimuove i peli attraverso l’utilizzo di
una corrente elettrica galvanica, alternata o
mista trasmessa all’interno del follicolo pilifero
mediante un ago o un elettrodo in grado di
i n d u r re una reazione rispettivamente chimica,
termica o combinata.
Tale metodica oltre ad essere dolorosa presenta
un’efficacia legata all’esperienza dell’operatore
potendo pro v o c a re cicatrici e iperpigmentazioni postinfiammatorie (12, 3).
L’epilazione laser si basa sul principio della
fototermolisi selettiva: utilizzando peculiari
lunghezze d’onda luminose, specifiche per un
determinato bersaglio, si può ottenere un effetto lesivo sullo stesso senza danno alle strutture
adiacenti. Infatti l’energia luminosa dopo aver
raggiunto il suo bersaglio si trasforma in energia termica provocando una fototermolisi selettiva dello stesso.
Per l’epilazione laser il bersaglio selettivo è rappresentato dalla melanina presente nel follicolo
pilifero. In particolare a livello della matrice
situata a una profondità variabile dai 3 ai 6 mm
e del “b u l g e” un ispessimento della guaina epiteliale esterna, nel punto di inserzione del
muscolo ere t t o re del pelo, a circa 1,5 mm dall’ostio follicolare, dove si è accertata la presenza di cellule staminali capaci di rigenerare la
struttura pilifera. Pertanto per ottenere un efficace effetto lesivo sul pelo occorre che i sistemi
laser abbiano una specifica capacità di penetrazione nel tessuto determinata da maggiori lunghezze d’onda. Le lunghezze d’onda maggiormente indicate per un assorbimento più selettivo da parte della melanina sono quelle comprese tra i 690 e i 1100 nm. La luce laser, con
75
Laser
A rubino
Alexandrite
A diodi
Nd Yag
Intense Pulsed Light Sources (I.P.L.S.)
Lunghezze d’onda
694 nm
755 nm
810 nm
1064 nm
515-1200 nm
Tabella 2. Laser disponibili per epilazione.
lunghezza d’onda specifica per la melanina,
viene da questa assorbita e trasformata in calore determinando la distruzione del follicolo
pilifero. Le candidate ottimali per l’epilazione
laser sono donne con peli scuri e fototipo chiaro dal momento che la melanina presente nell’epidermide può assorbire parte dell’energia
inducendo danno epidermico. Mediante l’utilizzo di sistemi di raffreddamento cutanei si
possono utilizzare fluenze maggiori garantendo
così una maggiore penetrazione.
Caratteristiche dei peli come colore, diametro e
profondità, variabili a seconda della sede o del
ciclo biologico follicolare, sono elementi di
e s t rema importanza per la scelta nel trattamento laser di parametri quali lunghezze d’onda
utilizzate, durata dell’impulso e fluenza dello
stesso. Poiché nelle diverse fasi del ciclo di vita
f o l l i c o l a re si verificano modificazioni della
profondità e della pigmentazione, anche il
momento in cui il pelo è sottoposto al trattamento laser influisce sull’entità e sulla persistenza dei risultati.
La fase anagen rappresenta il momento migliore in cui eseguire la seduta di laser epilazione
in quanto nel periodo di crescita la profondità
dei follicoli è maggiore e la melanina è ben rapp resentata. Poiché non tutti i follicoli piliferi
sono in anagen, pur essendo contenuti in una
stessa sede, sono necessarie più sedute di laser
terapia a intervalli di 4-12 settimane.
L’epilazione laser è in grado di ridurre la ricrescita dei peli; risultati migliori si ottengono con
più sedute. Attualmente sono disponibili diversi tipi di laser per la rimozione dei peli indesiderati come riportato in Tabella 2. Ricordiamo
il laser a rubino che utilizza una lunghezza
d’onda di 694 nm, il laser ad Alexandrite con
lunghezza d’onda di 755 nm, il laser a diodi
che ha un’emissione di 810 nm di lunghezza
d’onda, il laser Nd Yag con lunghezza d’onda di
1064 nm e i sistemi a luce pulsata ad ampio
spettro di emissione compreso tra i 515 e i
76
1200 nm (Intense Pulsed Light Sources I.P.L.S.).
Gli effetti collaterali più comuni del trattamento laser sono l’eritema e l’edema che in genere
si risolvono entro 48 ore. Possono verificarsi
discromie (ipopigmentazioni ed iperpigmentazioni) più frequenti con l’utilizzo di laser a
bassa lunghezza d’onda nei pazienti con fototipi III e IV (13, 4).
Eflornitina in cre m a: per la gestione dell’irsutismo del volto attualmente è disponibile un
nuovo trattamento topico a base di eflornitina
che rallenta la crescita dei peli e può essere utilizzato in associazione ai vari metodi di rimozione.
L’azione dell’eflornitina si esprime a livello dei
bulbi piliferi dove inibisce in modo specifico e
i r reversibile l’enzima ornitina decarbossilasi
(ODC) coinvolto nel processo di crescita del
pelo.
L’ODC infatti, è un enzima che catalizza la conversione dell’ornitina in putrescina, tappa che
p recede la formazione di altre poliamine, come
spermidina e stermina, necessarie per la divisione e proliferazione cellulare nei diversi tessuti dell’organismo.
A livello dei follicoli piliferi l’ODC, la cui sintesi è stimolata dal diidro t e s t o s t e rone, interv i e n e
nella proliferazione delle cellule della matrice
pilifera, con attività maggiore in anagen e
m i n o re in telogen essendo influenzata dalle fasi
del ciclo del pelo.
Pertanto l’inibizione dell’attività dell’ODC tramite l’utilizzo topico di eflornitina, è in grado
di rallentare la crescita dei peli e ridurre le
dimensioni dei follicoli con conseguente
miniaturizzazione dei peli.
Dal momento che l’ODC presenta un rapido
turnover, gli effetti dell’eflornitina in cre m a
sono reversibili in breve tempo. Per tale motivo è necessaria un’applicazione bi-giornaliera
del topico.
Il principio attivo eflornitina è un analogo ami-
noacidico inizialmente studiato come antineoplastico da impiegarsi per via sistemica successivamente utilizzato nel trattamento della tripanosomiasi africana in stadio avanzato (14).
Tale principio attivo a denominazione chimica
!-difluorometilornitina, è presente nella cre m a
alla concentrazione ottimale di 11,5% di eflornitina base, equivalente alla concentrazione di
13,5% di eflornitina cloruro anidra, pre s e n t e
nelle formulazioni di altri paesi.
L’eflornitina all’11,5% in crema presenta un
p rofilo di sicurezza clinica favorevole per le sue
caratteristiche farmacocinetiche. Applicando la
c rema più volte sulla cute solo lo 0,8% dell’eflornitina viene assorbito per via cutanea ed è
rinvenibile in circolo; le concentrazioni plasmatiche raggiungono uno stato stazionario
dopo 4 giorni di trattamento topico due volte
al di con un’emivita di 8 ore; la quota di eflornitina assorbita viene eliminata nelle urine perlopiù immodificata (15).
Per ottenere la massima efficacia, dopo il trattamento si deve evitare di deterg e re l’area per
almeno 4 ore e di applicare cosmetici, schermi
solari inclusi, per circa 5 minuti (16).
Studi clinici condotti in doppio cieco e cont rollati con placebo, hanno evidenziato un
miglioramento del quadro clinico a partire
dalle prime 8 settimane di terapia che tende a
consolidarsi con la prosecuzione delle applicazioni.
Il suo impiego può associarsi ad effetti collaterali lievi e transitori per lo più di natura cutanea quali follicoliti, bruciore, prurito ed eritema. L’eflornitina può essere utilizzata su tutti i
tipi di cute e in donne di qualunque età. Al
contrario se ne sconsiglia l’uso in donne in gravidanza e in allattamento non essendo stati
condotti studi adeguati in tali pazienti (17).
Il lavoro di H i c k m a n riporta i risultati di 4 studi
che hanno valutato le potenzialità dell’eflorn itina all’11,5% in crema nel pro v o c a re reazioni
di sensibilizzazione, fototossicità e fotoallergia.
Nel complesso i risultati di queste indagini
suggeriscono che l’eflornitina all’11,5% in
c rema avrebbe un buon profilo di sicurezza
cutanea presentando un basso rischio di insorgenza delle suddette reazioni (18).
L’eflornitina in crema può essere utilizzata in
associazione a tutti i metodi di rimozione dei
peli in quanto permette di ridurre la frequenza
di ricorso a tali metodi pur senza sostituirli. La
combinazione dell’eflornitina in crema con la
laser epilazione si è dimostrata efficace nel
migliorare la gestione dei peli indesiderati
determinando risultati superiori alla sola terapia laser come evidenziato in recenti studi (19).
in crema
Eflornitina
associata a laser a diodi
Obiettivo del presente studio è quello
di valutare l’efficacia e la tollerabilità dell’eflornitina in crema in associazione al laser a diodi
nel trattamento dell’ipertricosi o irsutismo.
Riportiamo l’esperienza acquisita su una casistica personale di 30 pazienti con ipertricosi
primitiva o irsutismo idiopatico o secondario.
e metodi
Materiali
Oggetto del nostro studio in aperto
sono state 30 donne giunte alla nostra osserv azione tra gennaio e febbraio 2006. Si trattava di
donne affette da ipertricosi primitiva o irsutismo idiopatico o secondario, che presentavano
una densità di almeno 5 peli terminali/cm 2 a
distanza di circa 48 ore dalla rasatura dell’area
e che ricorrevano a metodiche di rimozione dei
peli una o due volte a settimana.
Sono state incluse donne di età compresa tra i
20 e i 60 anni (media 41.2), con fototipo cutaneo di Fitzpatrick I-IV (con prevalenza del III)
e predominanza di peli di colorito bruno nelle
aree di trattamento.
Le sedi corporee trattate sono state labbro
s u p e r i o re e mento (7), labbro superiore (6),
mento (5), linea alba (5) areole mammarie (4)
e avambracci (3).
In Tabella 3, 4 e 5 sono riassunte le caratteristiche delle pazienti.
Sono stati previsti come criteri di esclusione:
gravidanza, allattamento, predominanza di peli
molto chiari nelle aree di trattamento, terapia
fotosensibilizzante in atto, assunzione di farmaci per via sistemica in grado di influenzare la
crescita dei peli nei precedenti sei mesi, ipersensibilità a eflornitina o a eccipienti come
metil para-idrossibenzoato, propil para-idro s s ibenzoato e fenossietanolo.
Le pazienti, dopo aver fornito il proprio consenso allo studio, sono state sottoposte a visita
endocrinologia per individuare o escludere
eventuali patologie all’origine dell’ipertricosi o
irsutismo. Solo in tre pazienti si evidenziava un
irsutismo secondario di natura ovarica e si ini-
77
N. pz Età Fototipo
Sede
Manifestazioni cliniche
all’ingresso nello studio
Durata
terapia
Risposta clinica
a T48
densità >/=5 peli terminali/cm2
inscurimento cute
inscurimento cute
Irsutismo II; densità >/=5 peli terminali/cm2
inscurimento cute in pz in terapia sistemica
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
48 sett
Risposta completa Eritema lieve
(grado 3)
Risposta parziale
Nessuno
(grado 1)
Risposta completa
Nessuno
(grado 3)
Risposta completa
Nessuno
(grado 3)
Risposta parziale Pseudofollicoliti
(grado 1)
Risposta parziale
Nessuno
(grado 1)
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
Risposta completa
Nessuno
(grado 3)
Risposta parziale
Nessuno
(grado 1)
Non valutabile
DIC
per anticipata
sospensione
trattamento
1
43
III
Linea alba
2
60
I
Labbro sup
3
33
III
4
46
IV
Areole
mammarie
Linea alba
5
41
III
6
40
II
7
35
III
8
37
IV
9
44
III
10
29
III
Labbro sup
e mento
Labbro sup
e mento
Labbro sup
Areole
mammarie
Mento
Labbro sup
e mento
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
32 sett
Effetti
collaterali
Tabella 3. Generalità, aspetti clinici ed evoluzione di ipertricosi o irsutismo in 10 pz dopo trattamento combinato eflornitina in crema con laser a diodi.
N. pz Età Fototipo
Sede
Durata
terapia
Risposta clinica
a T48
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
48 sett
inscurimento cute
48 sett
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
Risposta parziale
Nessuno
(grado 1)
(grado 1)
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
(grado 2)
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
Risposta completa
Nessuno
(grado 3)
Non valutabile
Nessuno
per anticipata
sospensione
trattamento
Risposta completa Pseudofollicoliti
(grado 3)
11
38
III
Linea alba
12
54
IV
Avambracci
13
42
III
14
28
III
Labbro sup
e mento
Mento
15
53
II
Labbro sup
16
56
II
Mento
17
26
III
18
38
I
Labbro sup
e mento
Mento
19
30
III
Avambracci
20
43
II
Labbro sup
e mento
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
24 sett
Effetti
collaterali
78
N. pz Età Fototipo
Sede
Durata
terapia
Risposta clinica
a T48
Areole
mammarie
Labbro sup
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
48 sett
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
inscurimento cute
48 sett
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
(grado 1)
Non valutabile
Nessuno
per anticipata
sospensione
trattamento
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
Risposta parziale
Nessuno
(grado 1)
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
(grado 2)
Risposta completa
Nessuno
(grado 2)
(grado 2)
21
27
II
22
44
III
23
35
III
Labbro sup
e mento
24
44
II
Linea alba
25
31
III
Mento
26
58
IV
Linea alba
27
47
I
Avambracci
28
42
III
Labbro sup
29
48
IV
30
46
III
Areole
mammarie
Labbro sup
48 sett
16 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
48 sett
Effetti
collaterali
ziava terapia estroprogestinica (pz nº 3, 8, 18).
Tutte le pazienti hanno eseguito 6 sedute di
laser terapia con laser a diodi a impulso lungo
(810 nm con raff reddamento per contatto)
ogni 8 settimane e hanno applicato eflornitina
in crema 2 volte al dì, in associazione ad un
topico con filtro solare, iniziando 5 giorni dopo
ogni seduta di laser epilazione e sospendendo
5 giorni prima della seduta successiva per l’intera durata dello studio.
Solo nei mesi di luglio agosto sono state sospese le sedute laser mentre si è continuata l’applicazione dell’eflornitina in crema senza che
insorgessero reazioni di fotosensibilizzazione
e/o fototossicità. Alle pazienti è stato chiesto di
radersi due giorni prima di ciascun incontro.
Nell’arco delle 48 settimane dello studio sono
stati previsti 6 controlli con esame clinico completo eseguiti all’arruolamento e ogni 8 settimane.
Durante ogni visita sono stati valutati, per ciascuna paziente, l’entità del miglioramento o
peggioramento del problema rispetto alla condizione iniziale, considerando parametri come
l’inscurimento della cute associato alla pre s e nza di peli terminali e caratteristiche dei peli
quali la lunghezza indicativa della loro velocità
di crescita e la densità corrispondente al numero dei peli terminali visibili per unità di area.
Tutti criteri di valutazione della Physician’s
Global Assessment (PGA) scala in 4 punti che
misura la risposta alla terapia rispetto allo stato
basale pre-trattamento.
Tale scala considera guarigione/quasi guarigione (grado 3) l’assenza completa o praticamente
completa dei peli terminali visibili; marcato
miglioramento (grado 2) una loro riduzione
considerevole; miglioramento (grado 1) una
loro riduzione clinicamente evidente; assenza
di miglioramento/peggioramento (grado 0) un
mancato miglioramento o un peggioramento
degli stessi.
In occasione della valutazione finale è stata stimata la risposta clinica e sono stati registrati gli
eventuali eventi avversi segnalati anche prima
nel caso di interruzione della terapia. Si è considerata risposta completa (RC) sia il grado 3
che il 2 corrispondenti a “guarigione/quasi guarigione” e “marcato miglioramento”; risposta parziale (RP) il grado 1 di “m i g l i o r a m e n t o”; risposta
assente (RA) il grado 0 di “assenza di miglioramento/peggioramento”.
79
ati
RisultDelle
trenta pazienti arruolate tre si
sono ritirate dallo studio: una per la comparsa di
dermatite irritativa da contatto (DIC) nell’area di
applicazione della crema, con test epicutanei
negativi per Vaniqa 11,5% crema (pz nº 10) e
due per scarsa compliance (pz nº 19 e n 23).
Già dopo 8 settimane (T8) si è potuto rilevare
una riduzione dei parametri esaminati della PGA
Il risultato finale è stato valutato nelle 27
pazienti che hanno portato a termine lo studio,
alla 48ª settimana (T48), coincisa con la
sospensione del trattamento combinato eflornitina in crema con laser epilazione. Si è ottenuta
RC sia in caso di grado 3 osservato in 6 su 27
pazienti (22,2%) che di grado 2 osservato in 13
su 27 pazienti (48,1%) per un totale di 19 su 27
pazienti (70,3%), RP con grado 1 in 8 su 27
pazienti (29,6%).
Per quel che riguarda la sede, si è registrata RP
per alcune forme di irsutismo a livello del labbro superiore e del mento soprattutto in soggetti con peli molto chiari; risposta migliore si è
ottenuta agli avambracci, al labbro superiore e
al mento; ottima risposta hanno invece mostrato sedi come areole mammarie e linea alba.
Nove su trenta delle donne trattate (30%)
hanno lamentato almeno un effetto collaterale
a livello cutaneo quali pseudofollicoliti ed eritema di lieve entità risoltisi spontaneamente
senza alcun trattamento. Solo in una paziente
con irsutismo a livello del labbro superiore e
del mento si è verificata una DIC importante
che ha portato alla sospensione della terapia.
Nonostante lo studio si sia svolto anche in mesi
con irraggiamento solare, nessun paziente ha
manifestato reazioni di fotosensibilizzazione
e/o fototossicità.
I risultati del nostro studio sono sinteticamente riportati nelle Tabelle 3, 4 e 5.
ni
ConcluInsioquesto
studio il trattamento combinato eflornitina in crema con laser epilazione
per i peli indesiderati è risultato efficace e ben
tollerato. L’uso associato ha infatti indotto una
RC o una RP rispettivamente nel 70,3% e nel
29,6% dei pazienti con un miglioramento clinico complessivo nel 100% delle donne che
hanno portato a termine lo studio (27/27
80
a)
b)
Figura 2 (a, b). Risposta completa a 48 settimane in paziente con irsutismo
in corrispondenza del labbro superiore.
pazienti) comportando effetti avversi solo a
livello cutaneo perlopiù di lieve e media entità
e transitori. In una sola paziente si è resa necessaria la sospensione della terapia combinata
per la comparsa di una DIC nell’area di applicazione con test epicutanei negativi, mentre in
due il trattamento è stato interrotto pre m a t u r amente per scarsa compliance. L’analisi dei dati
ha evidenziato a partire dal T8 una riduzione
sia della velocità di ricrescita dei peli che del
loro diametro e pigmentazione. Tali risultati
sono attribuibili all’effetto sinergico svolto dai
due trattamenti.
La terapia topica con eflornitina soddisfa molto
in grado di pro v o c a re un disagio psicologico
condizionante la vita di relazione per lo stretto
legame interc o r rente tra aspetto fisico e parametri psicosociologici.
Pertanto l’uso concomitante di eflornitina e
terapia laser si inserisce favorevolmente tra le
opzioni terapeutiche disponibili per l’ipertricosi e irsutismo potendo aiutare le donne a
m i g l i o r a re il proprio aspetto e la loro vita di
relazione.
Tale terapia combinata ha prodotto una risposta più veloce in sedi come areole mammarie,
linea alba e avambracci mentre risultati più
lenti si sono ottenuti a livello del labbro superiore e mento dove, a nostro parere, sarebbe da
pre n d e re in considerazione un periodo più
lungo di trattamento con sedute intervallate da
un numero maggiore di settimane.
Questo studio ha confermato il profilo di tollerabilità del trattamento combinato non essendo
state evidenziate interazioni sfavorevoli tra
e f l o rnitina e trattamento laser. Inoltre nonostante lo studio si sia svolto anche in mesi con
irraggiamento solare, nessun paziente ha manifestato reazioni di fotosensibilizzazione e/o
fototossicità con eflornitina topica più fotoprotezione.
Gli ottimi risultati ottenuti da questo studio
dimostrano come l’eflornitina in crema in associazione al laser a diodi nel trattamento dell’ipertricosi o irsutismo rappresenti una valida
opzione terapeutica nella gestione dei peli
indesiderati.
a)
b)
Figura 3 (a, b). Risposta completa a 48 settimane in paziente con irsutismo
in corrispondenza del labbro superiore.
Bibliografia
1. Kitzinger C, Willmott J. “The thief of womanhood”: women’s experience of polycystic ovarian syndrome. Soc Sci Med 2002; 54: 349-61
le pazienti sia perché permette loro di non far
ricorso ad altre metodiche di depilazione o epilazione tra le sedute laser, sia perchè efficace
anche sui peli del vello, meno suscettibili alla
rimozione laser. Il vantaggio dell’eflornitina in
c rema in associazione al laser a diodi nelle
forme di irsutismo secondarie è anche quello di
r i d u r re i tempi di risposta al trattamento ormonale. Fattore rilevante nei casi in cui l’eccessiva
presenza di peli abbia determinato nelle
pazienti disturbi della sfera psico-relazionale
con conseguente riduzione della qualità di vita.
La presenza di peli indesiderati infatti, viene
vissuta come un segno di minore femminilità
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Una molecola classica
in una nuova via di applicazione
Stefano Veraldi
SU M M A R Y
A classical drug in a new formulation
Betamethasone valerate patch (Cortiflam® 2.250 mg medicated patch) is a new formulation for the treatment of inflammatory skin diseases, in particular psoriasis.
This way of administration allows to know exactly the amount of corticosteroid that the
patient uses and let him save a lot of time because the occlusive bandage for the care of
his skin disease is unnecessary.
KEY WORDS: Betamethasone valerate, Patch, Inflammatory skin diseases
Un paio di anni fa, mi sono entusiasmato all’uscita di un prodotto topico a
base di vitamina E. L’entusiasmo non
era legato tanto alla vitamina E, già in
commercio in Italia da qualche anno,
quanto, soprattutto, al fatto che questo
prodotto fosse in monodosi. Infatti, per
la prima volta in campo dermatologico,
grazie a un topico in monodosi, si
poteva sapere con certezza il quantitativo di prodotto che il paziente applicava. Finalmente si poteva evitare di
scrivere “due applicazioni al giorno” o
“una volta alla sera”.
Con un prodotto in monodosi il
paziente applicava, finalmente, un
quantitativo preciso, senza eccedere,
ma anche senza economia.
Allora, in un articolo su questo argomento (1), enfatizzavo quanto tutto
questo fosse importante per i cosmetici
e i cosmeceutici, ma sottolineavo anche
come sarebbe stato ancora più importante per i farmaci.
Proviamo a immaginare un bambino di
quattro anni con una dermatite atopica
grave e diffusa. È importante consigliare ai genitori quanto corticosteroide topico o quanto tacrolimus
applicare? Un altro esempio
riguarda una paziente di 68 anni
con una psoriasi volgare in placche
che coinvolge, classicamente, il cuoio
capelluto, i gomiti, la regione lombosacrale e le ginocchia.
È importante consigliare alla paziente
quanto calcipotriolo applicare, considerando che questo farmaco potrebbe
causare, se utilizzato in modo non corretto, alterazioni del metabolismo
osseo?
Anche in questo caso la risposta è,
ovviamente, affermativa.
Entrambi gli esempi si prestavano, e si
prestano, a un’altra considerazione:
sapere quanto farmaco il paziente
applica implica che gli effetti collaterali
da sovradosaggio possano essere notevolmente ridotti. Questo potrebbe
significare meno atrofie da cortisonici
topici, meno teleangectasie,
meno ipertricosi, e così via.
1
Istituto di Scienze Dermatologiche, Università di Milano,
Fondazione I.R.C.C.S., Ospedale MaggiorePo l i c l i n i c o ,
Mangiagalli e Regina Elena, Milano
85
S. Veraldi
Il concetto delle monodosi poteva quindi avere utilissime applicazioni in
campo farmacologico: pensavo ai già
citati corticosteroidi, agli immunodepressori, agli anti-psoriasici, ma anche
agli antibiotici e agli antimicotici.
Ma ecco che, dopo i cerotti a base di
nitroglicerina, di anti-infiammatori non
steroidei e di estro-progestinici, arriva
sul mercato italiano un cerotto a base di
betametasone valerato (Cortiflam® 2,250
mg cerotto medicato): il cerotto è, di
fatto, una monodose!
Non mi interessa, in questa sede, sosten e re che questo farmaco è efficace nel
trattamento della psoriasi (d’altra parte,
se è efficace il betametasone valerato in
crema, perché non dovrebbe esserlo un
cerotto con lo stesso principio attivo?).
Queste brevi note salutano l’arrivo di un
Bibliografia
prodotto che presenta almeno due
aspetti interessanti, ma che non riguardano, in modo diretto, l’efficacia:
1. Finalmente sappiamo quanto corticosteroide prescriviamo ai nostri
pazienti: il cerotto, che misura 7,5 x
10 cm, contiene 2,250 mg di betametasone valerato, che corrispondono a 1,845 mg di betametasone base.
Questo significa che, per ogni cm2, il
paziente applica 30 mcg di steroide.
La penetrazione del principio attivo è
quindi regolare e uniforme. È perfino
ovvio ricord a re che è possibile tagliare il cerotto, adattandolo alle dimensioni della lesione: un cerotto è quindi molto più “plastico” di quanto pensavamo.
2. Finalmente il paziente non è costretto
a farsi delle occlusive casalinghe: lo
Veraldi S. Le monodosi in dermatologia. Dermo Cosmo News 2006; 4 (suppl.4 ):1-2
86
strato protettivo esterno del cerotto è
a base di polietilene tereftalato, che
impedisce il rilascio, accidentale o
non, del principio attivo. Questo
introduce il problema della compliance. Se, tra i lettori, c’è uno psoriasico
(ma con psoriasi volgare), questi
potrà confermare che alla sera, dopo
una giornata di lavoro, arrivato a
casa, si lava, quindi applica il farmaco (cortisonico o derivato della vitamina A o della vitamina D che sia) e
si benda. Sono ormai le nove passate:
la psoriasi ha portato via al nostro
paziente dai 30 ai 60 minuti: il
paziente è pronto per la cena, quindi
la lettura dei quotidiani, la partita di
biliardo e un bicchiere di whisky.
Perché perd e re tutto questo tempo?
Un lavaggio, un cerotto e via!
Antonino Di Pietro
SU M M A R Y
Microcirculation, skin
and anthocyanosides
The skin in aged poeple is characterized by the reduced quantity of functioning capillary
loops. The skin microcirculation is sensitive to vascular risk factors, particularly smoking.
Bilberry contains anthocyanosides. Anthocyanosides are potent antioxidants which help to
maintain the integrity of capillaries. Anthocyanosides reduce microvascular impairments
due to ischaemia re p e rfusion injury, with preservation of endothelium, attenuation of leukocyte adhesion and improvement of capillary perfusion. Clinical studies have demonstrated
that anthocyanosides are effective in the treatment of microcirculation disorders. Rosacea
can be effectively controlled with lifestyle changes and with a medical therapy which
strengthen capillaries (anthocyanosides).
KEY WORDS: Skin aging, Microcirculation, Anthocyanosides
M
icrocircolo e invecchiamento cutaneo
Alcuni individui anziani sembrano
molto più giovani della loro età
anagrafica e altri, al contrario,
appaiono molto più vecchi.
Ad un’apparenza maggiormente
vecchieggiante corrisponde anche
una reale accelerazione del processo
di invecchiamento fisiologico (1).
Nella cute dell’anziano, rispetto
al giovane, le anse vascolari
del derma papillare sono ridotte
del 37-40% a seconda delle aree
considerate (2).
Dipartimento di Dermatologia
Ospedale L. Marchesi, Inzago (Milano)
89
A. Di Pietro
Con l’invecchiamento i vasi
del microcircolo cutaneo
che decorrono orizzontalmente
sono maggiormente allungati
e ampiamente dilatati.
Aspetto senescente e fisiologia
cutanea sono tra loro correlati (3):
ad esempio la capacità riparativa
nell’anziano è sensibilmente
ridotta.
Perché con l’età il microcircolo cutaneo si riduce?
Il microcircolo cutaneo, al pari
dell’intero apparato vascolare, risente
negativamente dei comuni fattori
di rischio cardiovascolare e tra questi,
vista l’ampia diffusione, una particolare
menzione spetta al fumo (4-5).
Nel mantenimento dell’equilibrio
vascolare il ruolo chiave è svolto
dalle cellule endoteliali che vanno
incontro a proliferazione, quiescenza,
apoptosi e senescenza (6).
Nell’adulto l’endotelio è in condizioni
di quiescenza e le cellule endoteliali
si replicano molto lentamente,
se non attivate da citochine
infiammatorie, stress ossidativo
o altri insulti patologici (6).
Proliferazione cellulare, quiescenza,
apoptosi e senescenza sono
le quattro principali fasi delle cellule
endoteliali che collocano
il microcircuito cutaneo in equilibrio
tra mantenimento e rimodellamento.
Le cellule endoteliali, dopo un numero finito di moltiplicazioni (tra 20 e 50), vanno
incontro a una senescenza replicativa, legata alla ridotta attività della telomerasi
che comporta la perdita della capacità rigenerativa (6).
90
La diminuzione della densità capillare è pertanto la principale causa dell’atrofia cutanea e del pallore che si osservano
nell’anziano, ma l’effetto più importante causato dalla restrizione del letto vascolare è rappresentato da un deficit funzionale
che si estrinseca in una ritardata risposta ai vari stimoli e in una ridotta capacità di termoregolazione (7-11).
Non potendo contrastare l’ineluttabile, l’obiettivo
terapeutico nell’invecchiamento cutaneo deve essere
quello di ritardare il più possibile i processi involutivi
mediante stili di vita corretti.
Sono molto necessari: un’efficace protezione nei confronti
delle radiazioni ultraviolette (fotoinvecchiamento) e l’utilizzo
di farmaci con provati effetti sul microcircolo.
91
A. Di Pietro
A
ntocianosidi e microcircolo
Un capillaroprotettore protegge la membrana endoteliale (fattore “parietale”) ed il tessuto limitrofo (fattore “extraparietale”),
esplicando un’azione apparentemente duplice, ma in realtà univoca, data l’unità del rapporto endotelio-interstizio.
Gli antocianosidi sono un gruppo
di sostanze coloranti molto diffuso
in natura, che conferisce
la caratterisitca tonalità cromatica
a numerosi fiori e frutti.
92
Gli antocianosidi posseggono una peculiare affinità per la parete
dei vasi sanguigni.
Colorando sezioni istologiche dei vasi sanguigni
con una soluzione acquosa all’1% di antocianosidi,
le cellule muscolari della media
si colorano intensamente in rosso amaranto,
il connettivo dell’avventizia assume una tonalità rosso ciclamino,
mentre le cellule endoteliali hanno il nucleo che si colora
di un’intensa tonalità bruno scuro.
Gli antocianosidi proteggono i vasi dai radicali
dell’ossigeno senza alterare la loro reattività nei confronti
dell’ossido nitrico (12, 13).
L’apporto locale di antocianosidi determina un notevole
incremento dei processi di differenziazione delle cellule
mesenchimali primitive in senso angioblastico e
fibroblastico, che si traducono in rilevanti modificazioni
della citottetonica.
Gli antocianosidi stimolano
significativamente la biosintesi
di glucosoaminoglicani,
sostanze fondamentali
del connettivo.
Nel microcircolo cutaneo in caso di ischemia
gli antocianosidi determinano
i seguenti effetti:
93
A. Di Pietro
M
icrocircolo e patologie cutanee
Le teleangectasie,
o capillari dilatati,
sono piccoli vasi
sanguigni di
diametro compreso
tra 0,1 e 1 mm,
preferibilmente
localizzate al volto
e agli arti inferiori.
Ne sono affette il 30-40% delle donne, con un rapporto di 9 a 1
rispetto agli uomini.
Sulla base del loro aspetto le teleangectasie possono essere classificate
in 4 tipi (14):
Dal punto di vista emodinamico le teleangectasie possono essere distinte:
con reflusso o senza reflusso.
Che si tratti degli arti inferiori o del volto, l’esame obiettivo preliminare riveste
un ruolo fondamentale per la conseguente scelta correttiva.
94
Numerosi sono i fattori che possono
essere associati alle teleangectasie:
1) rosacea;
2) esposizione prolungata al sole;
3) uso prolungato di cortisonici topici;
4) malattie del collageno;
5) malattie ereditarie.
L’utilizzo del laser ha indubbiamente
rivoluzionato la terapia delle
teleangectasie. Tuttavia è molto
spesso utile associare al laser una
terapia orale basata su farmaci con
azione elettiva di capillaroprotezione.
Con il termine di “couperose” si definisce un quadro cutaneo, localizzato prevalentemente al volto, caratterizzato
dalla associazione di eritrosi, teleangectasie ed irritabilità cutanea.
Tale affezione colpisce di solito soggetti di sesso femminile con pelle chiara: fototipi I, II e III secondo Fitzpatrick.
La rosacea presenta un’incidenza che può essere calcolata nell’ordine dell’1-5% della patologia dermatologica,
interessando maggiormente i soggetti tra i 30 e i 60 anni di età. La couperose è la conseguenza di una vasodilatazione
del microcircolo sottoepidermico; se particolarmente frequente, può indurre nel tempo la comparsa di telelangectasie
che provocano la formazione di una sottile rete rosso-violacea visibile attraverso l’epidermide.
All’origine della couperose vi è la presenza di una fragilità dei capillari che può essere costituzionale oppure acquisita
e, sulla quale, possono agire diversi fattori di tipo emozionale, ormonale, allergico, ambientale e climatico quali ad
esempio: variazioni brusche di temperatura, radiazioni solari, eccessiva umidità, vento e impiego di cosmetici non idonei.
Per prevenire la couperose può rivelarsi utile seguire alcune raccomandazioni di ordine generale:
• adottare uno stile di vita sano e regolato
• seguire un’alimentazione corretta (limitando il più possibile
l’assunzione di alcolici e caffè)
• evitare l’utilizzo di prodotti cosmetici irritanti
• proteggere la pelle da stimoli esterni dannosi
• utilizzare farmaci che curano gli stati di fragilità capillare
come gli antocianosidi del mirtillo che posseggono anche
un’attività antinfiammatoria.
95
A. Di Pietro
B
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Istruzioni agli Autori
Obiettivo della rivista
Articoli in supplementi al fascicolo
Il Journal of Plastic Dermatology, organo
ufficiale dell’International-Italian Society of PlasticAesthetic Dermatology, si rivolge a tutti i dermatologi (e cultori della materia) che vogliono mantenersi aggiornati sia sugli aspetti patogenetici degli
inestetismi e dell’invecchiamento della cute, sia
sull’uso delle nuove tecnologie (laser, radiofrequenza, luce pulsata, ecc), delle sostanze esfolianti,
dei materiali iniettivi per la supplementazione dermica, dei dermocosmetici, degli integratori, ecc.
Il Journal of Plastic Dermatology pubblica, articoli
originali, casi clinici, rassegne, report congressuali
e monografie.
Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ.
Women’s psychological reactions to breast cancer.
Semin Oncol 1996; 23 (Suppl 2):89
Preparazione degli articoli
Gli articoli devono essere dattiloscritti
con doppio spazio su fogli A4 (210 x 297 mm),
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Per la bibliografia, che deve essere essenziale, attenersi agli “Uniform Requirements for Manuscript submitted to Biomedical Journals” (New Eng J Med
1997; 336:309). Più precisamente, le referenze
bibliografiche devono essere numerate progressivamente nell’ordine in cui sono citate nel testo (in
numeri arabi tra parentesi). I titoli delle riviste devono essere abbreviate secondo lo stile utilizzato da
PubMed (la lista può essere eventualmente ottenuta
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Articoli standard di riviste
Parkin MD, Clayton D, Black RJ, Masuyer
E, Friedl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in
Europe after Chernobil: 5 year follow-up. Br J Cancer
1996; 73:1006
Articoli con organizzazioni come autore
The Cardiac Society of Australia and New
Zealand. Clinical exercise stress testing. Safety and
performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282
108
Libri
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and
leadership skill for nurses. 2nd ed. Albany (NY):
Delmar Publisher; 1996
Capitolo di un libro
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and
stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management.
2nd ed. New York: Raven Press; 1995, p.465
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