1° numero monografico - S.I.C. - Società Italiana della Contraccezione

Transcript

Anno 4
n° 1
1° numero
monografico
La Contraccezione
e la Sessualità
A. Cianci, S. Caruso
organo ufficiale della società italiana della contraccezione
In armonia con il corpo.
Una nuova opzione
per molte donne.1
Estradiolo Valerato
Dienogest
1
DNG
L. Bahamondes et al. Treatment of heavy menstrual bleeding
with a new combination of estradiol valerate and dienogest.
Open Access Journal of Contraception 2010:1 119–126
AN IT/GM/2011/03/41 - Depositato c/o A.I.F.A. il 23/03/2011
E2V
S.I.C. DONNA News
“Contraccezione e Sessualità”
l’editoriale
L’editoriale
è il tema del primo numero monografico
S.I.C. DONNA NEWS 2011
Seguiranno altre due monografie, “Contraccezione e
tromboebolismo” a cura del gruppo del Prof. Nappi, e
“Contraccezione e malattie sessualmente trasmesse”
curato dal gruppo del Prof. Guaschino.
La sessualità e la contraccezione si influiscono reciprocamente,
attraverso una dinamica circolare che comprende aspetti
comportamentali, attività intrapsichiche, modulazioni relazionali,
e non ultimo effetti ormonali su target genitali ed extragenitali.
La storia della contraccezione ormonale ha raggiunto di recente
i suoi primi 50 anni. Dalla sua nascita ad oggi ha visto modificate
le quantità e le qualità dei suoi componenti, gli estrogeni e i
progestinici. L’obiettivo fondamentale della ricerca è stato di
diminuire sempre di più gli eventi non desiderati - spesso agli
inizi della contraccezione motivo di morbilità - di ottenere un
migliore controllo del ciclo, e di sostenere tutti gli effetti non
contraccettivi al fine di migliorare la qualità di vita della donna.
Oggi è possibile prescrivere regimi tradizionali o estesi, a
contenuto di estrogeni sintetici o naturali, associati a progestinici
con caratteristiche sempre più sovrapponibili al progesterone
naturale e scegliere vie di somministrazione alternative a quella
orale. Le numerose opzioni che ci vengono fornite dalle industrie
produttrici consentono di poter offrire alla donna, ancor meglio
alla coppia, il contraccettivo più adatto sulla base della sua storia
personale, non solo ginecologica. Pertanto la personalizzazione
del contraccettivo e il counselling sessuologico diventano momenti
unici perché si possa adoperarsi a migliorare la compliance.
Sulla base di questi contenuti, riteniamo che l’interazione culturale
tra due realtà scientifiche, la S.I.C. e la FISS, sia stata inevitabile e
sarà sempre più proficua.
Dopo il successo scientifico della scorsa edizione, il primo
Congresso Congiunto S.I.C.-FISS tenutosi a Firenze nell’ottobre
2010 con la presidenza del Prof Scarselli e del Prof. Caruso,
comunichiamo con piacere, in qualità di organizzatori, la seconda
edizione di questo incontro che vedrà nuovamente riunite due
realtà scientifiche in stretta combinazione di interessi.
Il convegno avrà luogo nella splendida cornice di Taormina dal 24
al 26 Maggio 2012. Gli argomenti di discussione si focalizzeranno
sugli aspetti più recenti della contraccezione e della salute sessuale
del singolo e della coppia, con sessioni mirate all’integrazione
multidisciplinare degli interventi, punto di forza delle due realtà
che promuovono il congresso.
Certi della vostra partecipazioni, vi aspettiamo numerosi,
riservandovi il calore della Sicilia.
Prof. Antonio Cianci
Prof. Salvatore Caruso
www.sicontraccezione.it
Direttivo S.I.C.
Presidente
C. Nappi
Past President
A.Volpe
Presidenti Onorari
G. Benagiano
P.G.Crosignani
Vice Presidenti
G. B. Melis
G. Scarselli
Tesoriere
V. Bruni
Segretario
P. Rita
Consiglieri
A. Cagnacci
A. Cianci
V. De Leo
F. Fruzzetti
M. Moscarini
F.Vicariotto
S.I.C. Donna News
Direzione Scientifica
C. Nappi
C. Di Carlo
Responsabile
Comunicazioni Esterne
A. La Marca
Direttore Responsabile
G. Rita
Editore
®MKT Consulting
Segreteria S.I.C.
CG MKT eventi
[email protected] • www.cgmkt.it
Stampa
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Autorizzazione Tribunale di Roma
N. 229 del 12 giugno 2007
Finito di stampare
Aprile 2011
Questo periodico è associato
all’Unione Stampa Periodica Italiana
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civile è vietata la riproduzione di questi articoli o
di parte di essi con qualsiasi mezzo, elettronico,
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S.I.C. DONNA News
La Contraccezione e la Sessualità
…un po’ di storia…
L
a contraccezione ormonale ha compiuto i suoi
primi 50 anni. Nata nella seconda metà del secolo scorso, decenni connotati da eventi di enorme impatto sociale e culturale, è di forza inserita nella
storia recente dell’uomo.
Se da una parte la ricerca medica ha realizzato la contraccezione moderna, è anche vero che, mediante una
dinamica interattiva, la società intera ha contribuito
a sostenere, limitare, educare, informare il mondo
scientifico, alcune volte incentivando e altre frenando
gli entusiasmi. In questa visione, la donna, prima, e la
coppia, dopo, sono stati e saranno gli attori principali,
poiché è attraverso il feedback della loro esperienza
contraccettiva che la contraccezione si è evoluta e si
adatterà a nuovi modelli sempre più vicini alle esigenze dell’individuo piuttosto che alle esigenze di modelli di laboratorio.
La contraccezione moderna nasce negli anni 40 e 50,
a seguito di una ricerca scientifica che ha visto interagire studiosi di discipline le più diverse. L’evento
più importante è stato la estrazione di un potente
progestinico, il norethindrone, da una patata, la dioscorea mexicana; da li a poco si ottenne un isomero, il
noretinodrel caratterizzato da una minor attività androgenica. Pincus utilizzò e testò questi progestinici,
adottando fin da allora un regime di somministrazione di 21 giorni. Ne definì anche il dosaggio per un migliore controllo del ciclo. In quegli anni si cercò anche
di ottenere un progestinico il più puro possibile e nel
corso dell’analisi del grado di purezza dello steroide
si evidenziò la presenza, ovvero la contaminazione da
parte di un altro steroide ad attività estrogenica, il
mestranolo. Accadde che, somministrando il progestinico il meno inquinato da mestranolo, il controllo
del ciclo diventava sempre più problematico, anche
aumentando la quantità del noretinodrel. Si giunse
così a dedurre che la stabilità dell’endometrio dipendeva dall’estrogeno.
Ebbe così inizio la storia della pillola “combinata”.
Il 1944 fu un anno importante per la contraccezione,
infatti la Planned Parenthood Federation, di cui era
presidentessa Margareth Sanger, affidò a Pincus un
contributo di 3600 dollari affinché egli portasse avan-
4
ti la ricerca scientifica sul controllo delle nascite con
l’obiettivo di realizzare un contraccettivo ormonale
facile da usare, “…magari una pillola”! (1)
Nel 1957 venne approvata la prima pillola combinata
da 150 μg di mestranolo e 10 mg di noretinodrel, e la
sua indicazione era il trattamento dei cicli irregolari e
dei disordini mestruali.
Quindi, una indicazione, anche se non diretta, rivolta a
migliorare la qualità di vita della donna.
Dopo tre anni, l’11 maggio del 1960, dimezzate le dosi
di entrambi gli steroidi (75 μg+ 5mg), venne approvato il primo contraccettivo orale, l’Enovid, una pillola
riservata soltanto alle donne sposate, un limite che
si protrasse per ben dieci anni. Da li a poco la ricerca divenne sempre più frenetica: per aumentare il
controllo del ciclo e per rafforzare l’attività inibitoria
sull’asse ipotalamo-ipofisi, l’etinilestradiolo (EE), già
sintetizzato alla fine degli anni 30, venne combinato
al progestinico.
L’associazione di 50 μg di EE e di 4mg di noretisterone costituirono la Anovlar, la prima pillola europea e
un anno dopo nasceva Lyndiol, la combinata da 2,5mg
di linestrenolo, derivato del noretisterone, e da 75 μg
di mestranolo. Era iniziato un lungo percorso ricco
di intuizioni, di ricerca, di speculazioni, che ha portato alla contraccezione ormonale attuale (Tabella 1).
Ci si rese subito conto, per esempio, che la morbilità e gli incidenti trombo embolici erano dovuti alla
componente estrogenica, per cui le attenzioni furono
rivolte fondamentalmente alla riduzione della quantità dell’EE che fosse ancora efficace nel conservare il
controllo del ciclo.
Abbiamo così assistito alla nascita di pillole con 30, 20
e 15 μg di EE, di nuovi progestinici con profili differenti. Le monofasiche sostituite dalle bifasiche e dalle
trifasiche, alternative nate con lo scopo di mimare la
fluttuazione del ciclo ovarico. La produzione del levonorgestrel, il progestinico sintetizzato alla fine degli
anni 60 e che ancora oggi è utilizzato in associazione
all’EE, e da suoi derivati, i progestinici di terza generazione, il gestodene e il desogestrel.
E ancora i progestinici di quarta generazione: il drospirenone, un analogo dello spirolattone, con attività
antimineralcorticoide e modica attività antiandrogenica; il dienogest, derivato dal 19-nor testosterone,
S.I.C. DONNA News
TABELLA 1
Anno
1960
1961
1970
1970
1970
1973
1978
1979
1979
1980
1980
1984
1986
1987
1989
1993
1997
1999
2000
2001
2001
2002
2002
2007
2007
2008
2009
Nome
Enovid
Anovlar
Lyndiol
Planor
Minifol
Novogyn 21 / Evanor D
Microgynon
Eugynon E
Diane
Egogyn 30 / Ovranet
Bivlar / Binordiol
Trinordiol / Trigynon
Practil 21 / Planum
Minulet / Ginoden
Mercilon / Securgin
Triminulet / Milvane
Fedra / Harmonet
Gracial / Dueva
Loette / Miranova
Minesse / Arianna
Nuvaring
Yasmin
Evra
Belara /Lybelle
Yasminelle
Yaz
Klaira
e il nomegestrolo, derivato dal 19-nor progesterone.
L’evento più interessante e recente è la sostituzione
dell’EE con l’estradiolo (valerato), estrogeno naturale
in associazione con il dienogest in una formulazione
multifasica (2). E infine, vie di somministrazione alterative a quella orale: la via vaginale con sistema a
dismissione mensile di EE e etonogestrel, e quella
transdermica con EE e norelgestromina, non ultimo la
contraccezione endouterina che tiene conto del controllo del ciclo con dispositivi al levonorgestrel.
Un altro aspetto interessante della contraccezione è
l’adozione recente dei regimi variabili, che non tengono più conto della ciclicità pseudo mestruale, ma
che si basano sul concetto di assunzione prolungata
e flessibile, la durata della quale può dipendere dalla
formulazione del contraccettivo o dalla volontà della
donna di decidere quando e se interrompere.
Una contraccezione per una qualità di vita migliore,
non soltanto finalizzata al controllo delle nascite e alla
pianificazione familiare, ma fondamentalmente rivolta
alla soluzione del disagio, sia esso ginecologico, estetico, relazionale, sociale. La contraccezione orale ha segnato l’inizio di un cambiamento epocale nella storia
Composizione/Regime
75 μg mestranolo/5mg noretinodrel
50 μg EE / 4 mg noretisterone acetato
75 μg mestranolo / 2,5 mg linesterolo
50 μg EE / 2 mg norgestrinone
50 μg EE / 750 μg linesterolo
50 μg EE / 250 μg levonorgestrel
50 μg EE / 500 μg norgestrel
35 μg EE / 2 mg cioproterone acetato
Bifasica EE+ levonorgestrel
Trifasica EE+ levonorgestrel
30 μg EE / 150 μg desogestrel
30 μg EE / 75 mg gestodene
20 μg EE / 150 μg desogestrel
Trifasica EE+ gestodene
20 μg EE / 75 μg gestodene
Bifasica EE+ desogestrel
20 μg EE / 100 mg levonorgestrel
15 μg EE / 60 μg gestodene
35μg EE /0.25mg norgestimate
30 μg EE / 3 mg drospirenone
20μg EE /150μg EE norelgestromina
30 μg EE/ 2mg Chlormadinone ac
20 μg EE / 3 mg drospirenone (21/7)
20 μg EE / 3 mg drospirenone (24+4)
E2valerate/Dienogest
dell’umanità, consentendo alla donna di utilizzare un
metodo antifecondativo che le permette di decidere,
in anticipo, il momento potenzialmente concezionale
della propria relazione sessuale, collocandolo in un
determinato periodo della propria vita riproduttiva.
Ma la storia della contraccezione, come dicevamo, è la
storia del pensiero femminile. Dagli anni 60 del secolo
scorso ad oggi l’immagine socio culturale è cambiata
continuamente. Il movimento femminista degli anni
della rivoluzione, e ancor prima da Margaret Sanger,
aveva definito la pillola come la rivoluzione più importante per la salute e la libertà della donna, mentre
il mondo cattolico vedeva in essa il mezzo attraverso
cui la sessualità si sarebbe sganciata dalla procreazione, andando contro il mandato divino. Oggi, nuovi gruppi emergenti di un neo femminismo remano
contro, vedendo nella contraccezione ormonale una
invenzione dannosa, utile soltanto all’industria farmaceutica, inneggiando i metodi naturali e nel contempo alcune frange del cattolicesimo e di organizzazioni
mondiali cattoliche indicano la contraccezione ormonale come possibile mezzo attraverso cui migliorare
la salute delle donne, specie nei paesi in via di svi-
5
S.I.C. DONNA News
La spirale al Rame
usata da milioni di
donne nel mondo
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luppo. Probabilmente questo continuo cambiamento di pensiero, di opinione, di relazione ideale con la
contraccezione ha alimentato l’interesse sempre più
attivo di coloro che considerano la contraccezione
come indicatore della qualità di vita sociale. Quindi,
se da una parte la donna cambia l’opinione verso la
contraccezione, dall’altra la ricerca si avvicina alle sue
esigenze, ponendo attenzione al concetto di personalizzazione. Tutte le opportunità contraccettive attuali,
piuttosto numerose, non sono altro che il risultato di
questo pensiero.
L’esperienza contraccettiva
e l’esperienza sessuale
Non è possibile non considerare la stretta correlazione tra la contraccezione e la sessualità. La contraccezione ormonale agisce sulla qualità sessuale attraverso
i suoi componenti, la loro quantità, la via di somministrazione, la formulazione (monofasica o multifasica),
e ognuna di queste valenze gioca un ruolo influenzando non solo il sistema somatico-funzionale, ma anche
quello psichico e relazionale. Inoltre, poiché la sessualità è una connotazione specifica di ciascun individuo,
esistono delle variabili che richiedono l’abrogazione
della generalizzazione e l’adozione di un counselling
contraccettivo basato sulle necessità non riproduttive. Da questo è evidente come la contraccezione non
appartenga ad una specialità, essa appartiene a tutte
le scienze che si occupano della salute dell’individuo.
Paradossalmente, se l’adozione di un mezzo contraccettivo consente di migliorare la qualità di vita dell’individuo e della coppia, è possibile che i problemi non
risolti della donna con la propria immagine corporea ed il ruolo della maternità nel proprio progetto
di vita, ostacolino la scelta di metodi che inibiscono
la fertilità al di là dell’atto sessuale, primi tra tutti la
pillola. Ciò sicuramente porta a conseguenze molto
importanti per quel che riguarda il comportamento e
l’esperienza sessuale, nonché la moralità sessuale (3).
D’altra parte, la tipologia della sessualità individuale
potrebbe influenzare la particolare scelta e l’accettabilità di un metodo contraccettivo che in qualche
modo potrebbe anche interferire sulla risposta sessuale. Al fine di raggiungere una neutralità metabolica, la ricerca in campo contraccettivo ha indirizzato
le proprie attenzioni a formulare preparati orali che
contenessero –come già detto- quantità sempre più
ridotte di EE e progestinici che esplicassero attività
antiandrogenica. Tale obiettivo è stato raggiunto già
da tempo. Bisogna, tuttavia, sottolineare che la messa
a punto di tali formulazioni estro-progestiniche, anche
le più recenti, non tiene conto, se non superficialmente, degli effetti sul comportamento, sull’umore e sulla
sessualità della donna che le assume (4).
Il medico, ed ancor più il ginecologo, spesso si confronta con richieste di inefficacia della pillola e di insorgenza di eventi non desiderati, che talvolta non
coincidono con la propria nozione di efficacia e con
il proprio concetto di sicurezza; sorge una dicotomia
concettuale poiché l’utilizzatrice mette in discussione
gli aspetti soggettivi mentre il prescrittore valuta l’oggettività della relazione. Solo quando la traduzione dei
contenuti diviene chiara per entrambi, il concetto di
accettabilità assume una connotazione nuova ed inaspettata. Così l’efficacia, misurata attraverso gli effetti
sulla sessualità, riconquista il ruolo di pilastro centrale della contraccezione. Pertanto, l’accettabilità
non dipende solamente da una neutralità metabolica
espletata dalla pillola, oggettivamente misurabile; essa
dipende anche da una certa neutralità sessuologica
soggettivamente misurabile. Di conseguenza, la compliance, quale concetto globale di accettabilità, non
può non tenere conto della sessualità del singolo e
della coppia, poiché i destini e il successo contraccettivo dipendono fondamentalmente dai cambiamenti che la sessualità subisce durante l’assunzione
del contraccettivo. Sebbene una certa neutralità sessuologica possa rappresentare un obiettivo da vivere
in corso di contraccezione orale, la donna si aspetta
un miglioramento della propria vita sessuale, privata
almeno dall’ansia della gravidanza non desiderata, se
non da tutti quei fattori che possono agire negativamente sullo stato di salute. Tuttavia la donna qualche
volta riferisce di perdere il proprio interesse sessuale,
in corso di contraccezione ormonale. Questo tipo di
evento non voluto è da ricercare sugli effetti che gli
steroidi iatrogeni agiscono sui target del comportamento sessuale. In realtà, gli effetti degli steroidi sul
desiderio e sulla motivazione sessuale restano ancora
una questione alquanto dibattuta. Anche la metodologia adottata dagli studi specifici gioca un ruolo non
indifferente. Infatti, le più alte incidenze della perdita
della libido sono state riportate da studi spesso di
natura retrospettiva incapaci, a differenza degli studi
prospettici, di separare gli effetti fisiologici da quelli
farmacologici (5).
La conoscenza della risposta sessuale e delle variabili
che in qualche modo influiscono su di essa sono aspetti che non è assolutamente possibile ignorare quando
ci si trova a confrontarsi con la scelta e la prescrizione del contraccettivo. Da un punto di vista fisiologico,
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S.I.C. DONNA News
durante la fase follicolare del ciclo mestruale le donne
riportano un incremento del desiderio sessuale (non
sempre consapevole e spesso evidenziato attraverso
strumenti adottati per studi ad hoc) che persiste anche nella fase periovulatoria, nel corso della quale la
maggior parte di esse riferisce un numero superiore
ed una migliore qualità di fantasie erotiche rispetto
alla fase luteinica (6). D’altronde, le donne con cicli
anovulatori risentono meno delle oscillazioni “mancanti” steroidee, e mostrerebbero maggior interesse
sessuale in fase luteinica (7). Il venir meno delle fisiologiche oscillazioni del clima ormonale durante l’utilizzo di contraccettivi ormonali monofasici potrebbe
determinare cambiamenti, seppur minimi, del desiderio sessuale; infatti in corso di contraccezione si verifica una caratteristica “tonicità” dei livelli steroidei,
realizzando una condizione simile a quanto si osserva
fisiologicamente in fase luteinica del ciclo mestruale.
Queste modificazioni umorali sembrerebbe possano
influenzare elementi psicologici (8) e psicorelazionali
(9). Da un punto di vista biologico la riduzione dei livelli androgenici circolanti, correlata all’uso della pillola e associata alla perdita delle fluttuazioni fisiologiche
degli estrogeni, rappresenterebbe il pilastro centrale
delle modificazioni del desiderio (10). Gli estrogeni
inducono un’aumentata produzione epatica di SHBG,
che lega il testosterone circolante, così la quota libera
di testosterone si riduce del 50% in su (11). Inoltre, la
riduzione della quota androgenica dipende non solo
dalla ridotta produzione ovarica ma anche da quella
surrenalica, poiché l’attività del contraccettivo ormonale si esprime non solo sull’asse ipotalamo ipofisi gonade, bensì anche sull’asse ipotalamo ipofisi surrene.
Infine i contraccettivi ormonali inibiscono l’enzima
5-alfa reduttasi, che converte il testosterone in diidrotestosterone, la forma attiva che si lega ai recettori
cellulari (12).
Che l’ipoandrogenismo possa dipendere da nuovi
equilibri steroidei in corso di contraccezione ormonale è stato enfatizzato da uno studio di confronto
tra due gruppi di donne affette da desiderio sessuale
ipoattivo, di cui un gruppo avrebbe assunto la pillola,
l’altro sarebbe stato considerato come controllo. Ebbene, le donne in corso di contraccezione orale presentarono livelli di testosterone totale e libero inferiore alle non utilizzatrici. Inoltre i livelli di SHBG nel
gruppo in studi erano 2,5 volte superiori di quelli del
gruppo di controllo (13). Un aspetto che accomuna
tutte le ricerche condotte in donne in corso di contraccezione ormonale è la riduzione del testosterone
totale, della sua quota libera e del DHEAS, di grado
8
variabile. In realtà alcune donne non lamentano alcuna deflessione dell’interesse sessuale pur con un
evidente riduzione dei livelli androgenici, né dell’attività sessuale di coppia. Questa diversità di risposta
all’ipoandrogenismo dipende da quanto la donna sia
ormono-dipendente (14); insomma le donne possono
essere più sensibili di altre alle variazioni ormonali,
come solitamente accade durante il ciclo mestruale/
ovarico fisiologico, ma anche completamente insensibili alle loro fluttuazioni. Se la riduzione dei livelli
androgenici è auspicabile che avvenga nelle donne con
segni somatici e biologici di iperandrogenismo, non lo
è nelle donne che ne sono esenti, in modo da evitare
le ripercussioni sulla sessualità.
Sul versante psicologico, invece, sia la profonda ripercussione della scelta del contraccettivo e la conseguente responsabilità nell’adottarlo, sia l’alto valore
attribuito all’esperienza sessuale, sono probabilmente
elementi che facilitano la perdita della libido durante
l’uso del contraccettivo ormonale. Sebbene il meccanismo intrinseco dei contraccettivi orali sui livelli
dell’interesse sessuale resta ancora in gran parte sconosciuto, è chiaro che questo effetto non può essere
semplicemente una conseguenza del cambiamento
negativo dell’umore o dell’ipoandrogenismo indotto
dalla pillola. Si è portati a pensare, pertanto che, i contraccettivi orali possano espletare un’azione diretta
sulla sessualità femminile (15,16). A questo proposito,
esiste solo un’evidenza indiretta, basata su studi centrati sull’osservazione, che lascia supporre l’esistenza
di specifici recettori ormonali nel cervello umano, associati alla libido. Tuttavia, le donne che assumono un
contraccettivo orale riportano, a dispetto di un calo
della libido, una più alta frequenza di coiti rispetto
alle utilizzatrici di altri metodi contraccettivi (17),
nonché un aumento della frequenza e dell’intensità
degli orgasmi (18,19). Da una analisi più specifica sulla risposta comportamentale, tali effetti positivi della
contraccezione orale si realizzano nelle donne che riescono a separare la sessualità procreativa da quella
finalizzata al piacere (20). La storia della contraccezione, in realtà, ha dato poco spazio alla ricerca sugli
effetti dei contraccettivi ormonali sulla sessualità. Il
primo studio risale al 1968 (21), 6 anni dopo la prima
pubblicazione su “noretindrone nella contraccezione”
(22). Fondamentalmente la grande mole di studi ha
rivolto la proprie energie ad attenzionare gli effetti
sui metabolismi. Basta inserire parole-chiavi specifiche
in PubMed per rendersi conto di come fino al 2003
soltanto lo 0.21% degli studi ha riservato l’attenzione
su “sessualità e contraccezione ormonale”. Negli anni
S.I.C. DONNA News
II Congresso NazionaleLa Congiunto
Contraccezione e la Sessualità
Società Italiana della Contraccezione
1° annuncio
Presidenti:
Richiesti crediti ECM
Taormina
9
2012
24/26 maggio
maggio
S.I.C. DONNA News
susseguenti tuttavia la percentuale di studi si è
enormemente moltiplicata al punto tale da aver raggiunto, nel dicembre 2010, il 10.6%.
Si diceva, uno degli obiettivi della ricerca in campo
contraccettivo, specie nell’ultimo decennio, è stato il
confezionamento di associazioni estroprogestiniche
contenenti sempre più basse dosi di estrogeni associate a progestinici di nuova sintesi, dotati di una
maggiore selettività d’azione e di un’elevata attività
biologica. In Europa si predilige il contraccettivo orale “monofasico” a contenuto di 15, 20 o 30μg di EE,
variamente combinato a Desogestrel, Gestodene, Levonorgestrel, Norgestimate (23-26). Recenti formulazioni prevedono l’associazione dell’estrogeno con il
Drospirenone o il Dienogest, due nuovi progestinici
dotati di una maggiore attività fisiologica in quanto più
vicini al progesterone naturale. Il Drospirenone, un
derivato dello spirolattone, possiede proprietà biochimiche e farmacodinamiche simili al progesterone, e
presenta attività antiandrogeniche e antimineralcorticoide. Il Dienogest presenta un’elevata attività progestinica, una significativa proprietà antiandrogenica ed
un’azione antigonadotropa moderata, e non sposta il
testosterone dal suo legame con la SHBG (27) Nello
specifico, gli studi sulle formulazioni a basso dosaggio, con 15 μg di EE, a regime esteso con diminuita
finestra hormon-free, hanno concentrato l’attenzione sulla sicurezza e l’efficacia, e solo superficialmente
sulla sessualità (4). D’altra parte, i progestinici di terza
generazione sono caratterizzati per la loro piccola
proprietà androgenica intrinseca (28). Il Desogestrel
e il Gestodene legano i recettori per il progesterone
e gli androgeni. Questo non spiegherebbe da solo la
comparsa di desiderio sessuale ipoattivo. In realtà la
quantità eccessivamente ridotta di EE (15 μg), non raramente produce un ambiente vaginale ipolubrificato,
riportato dalla donna come secchezza vaginale, che
innesca disordini della fase di eccitamento e del piacere sessuale. Nella nostra esperienza, le donne che
assumono un contraccettivo a basso dosaggio (15 μg
di etinilestradiolo – 60 μg di gestodene) riportano un
calo del desiderio e dell’attività sessuale, con disturbi
dell’eccitamento (29), mentre le utilizzatrici di monofasica, contenente 30 μg di EE associate a 3 mg di
drospirenone, riferiscono un aumento della libido e
nessuna modificazione dell’eccitamento sessuale (3032), con un evidente benessere soggettivo (33). Infine,
il disagio algico che si esprime attraverso la dispareunia è evidente in coloro che assumono pillole con 15
μg di EE, mentre il sintomo, se presente, si riduce in
coloro che utilizzano associazioni con più alto dosag-
10
gio di EE. Pertanto, definire la quantità di EE al di sotto
della quale possono sopravvenire eventi disturbanti
resta l’obiettivo prioritario nella scelta del contraccettivo (34).
Malgrado la minimizzazione, non sempre evidente,
degli effetti collaterali correlata alla pillola a basso
dosaggio, un notevole numero di donne interrompe
il metodo contraccettivo entro i primi mesi di assunzione. L’interruzione e/o la modifica degli schemi terapeutici potrebbero essere correlati alla comparsa di
eventi indesiderati, magari poco evidenziati e quindi
trascurati dalla pratica clinica, ma con un notevole impatto sulla soggettività, sulla sfera sessuale femminile,
nonché sul rapporto di coppia. Tra questi, il maggiore
impatto pare essere dovuto alla riduzione delle fantasie sessuali, alla caduta dell’eccitamento, nonché alla
ridotta frequenza dei rapporti sessuali per l’insorgenza di dispareunia. Già nel 2001 Sanders e coll. analizzando i comportamenti delle donne che assumevano
contraccettivi orali, evidenziarono una notevole insorgenza di effetti indesiderati con conseguente abbandono del contraccettivo. Il 47% delle interruzioni
era dovuto all’insorgenza di alterazioni umorali, ad
una evidente sindrome premestruale durante la settimana di non assunzione, ma anche ad una riduzione
delle fantasie sessuali (4). Gli stessi autori individuarono tra gli effetti negativi meno importanti la riduzione
dell’attività coitale. Non ce dubbio che il grado della
compliance dipende dagli effetti del contraccettivo sul
benessere fisico, emotivo e relazionale e sulle modificazioni del ciclo. Ciascuno di questi eventi sarebbe
sufficiente ad agire negativamente sulla funzione sessuale.
In ultima analisi, la pillola a basso dosaggio influenzerebbe il comportamento sessuale femminile sia
sulla componente soggettiva che su quella oggettiva,
ognuna di esse interagendo e influendo sull’altra con
un dinamismo circolare. Sembrerebbe tuttavia che gli
eventuali effetti indesiderati sulla sfera sessuale siano
meno evidenti in coloro che utilizzano pillole a medio
dosaggio. L’incremento della lubrificazione vaginale,
dell’eccitamento sessuale, il miglioramento dalla dispareunia e della conseguente performance sessuale potrebbero essere correlati sia alla dose media
dell’estrogeno, sia agli effetti diretti del progestinico.
È da ricordare come la risposta sessuale sia circolare:
desiderio, eccitazione e orgasmo infatti si autoalimentano o si autolimitano sulla base di una esperienza
positiva, gratificante o negativa (35). Così, la comparsa della dispareunia nelle donne con ridotto bagno
estrogenico (pillole a bassissimo o insufficiente conte-
S.I.C. DONNA News
TABELLA 2
QdV Sessuale
Autore-anno (ref) N.
Range
di età
Studio
Metodi
Contraccettivo
Durata dello
studio in cicli
Sanders
et Al. 2001 (4)
76
18-27
Randomizzato
Intervista con Interviewer
Ratings
of Sexual Function (IRSF),
e Sexual Experience Scales
(SES)
Ortho-Cyclen
(monofasica 30 µg EE/
250 µg norgestimate)
(n.51) Vs Ortho Tri-Cyclen
(trifasica, 30 µg EE/ con
180 µg, 215 µg, 250 µg
norgestimate) (n.35)
Migliore in entrambi
12
(valutazione al 3°, i gruppi
6° e 12° ciclo)
Caruso
et Al. 2004 (29)
48
18-35
Prospettico
Personal Experience Questionnaire (PEQ)
15 µg EE/60µg
gestodene
9
Peggioramento.
19% dispareunia
Caruso
et Al. 2005 (30)
80
19-31
Prospettico
PEQ
Yasmin 30 µg EE / 3 mg
DRSP
9
Miglioramento
Guida
et Al, 2005 (48)
76
22-34
Randomizzato,
controllato
prospettico
Interviewer Ratings of
Sexual Function (IRSF)
Nuvaring (n. 26) Vs CO
(20 µg EE and 150 µg
desogestrel)
3
Migliore con Nuvaring
Graham
et Al. 2007 (14)
61
18-31
Randomizzato
Intervista con Interviewer
Ratings of Sexual Function
(IRSF),
3
Ortho-Cyclen (monofasica
30 µg EE/ 250 µg norgestimate) (n.51) Vs Ortho TriCyclen (trifasica, 30 µg EE/
con 180 µg, 215 µg, 250
µg norgestimate) (n.35)
In 26 donne (43%)
nessun cambiamento,
in 14 (23%) diminuzione e in 20 (33%)
aumento della frequenza
e interesse sessuale
Greco
et Al, 2007 (26)
61
18-30
Randomizzato
Sexual Desire Inventory
(SDI)
Confronto tra due trifasiche: 3
norgestimate 0.18, 0.215 e
0.25 mg associato a 25 μg
EE o 35 μg EE
Nessun cambiamento
dell’interesse sessuale
Stewart
et Al, 2007 (46)
130
15-21
Randomizzato
Cross-over
Intervista
Nuvaring (n.63) Vs
Contraccettivo orale (35 µg
EE/norgestimate 0,25 mg)
(n.64)
6 (valutazione
ogni tre cicli)
Migliore con Nuvaring
Sabatini R, Cagiano
R. 2007 (50)
280
24-37
Randomizzato,
prospettico
Non citato.
Intervista?
Nuvaring (n. 94) Vs CO
(20 µg EE/100 µg levonorgestrel) (n. 94) Vs CO 15
µg EE/60µg gestodene)
(n. 92)
12 (valutazione
al 3°, 6° e 12°
ciclo)
Migliore con Nuvaring.
Peggiore con CO 15
µg EE
Skrzypulec &
126
Drosdzol 2008 (31)
20-35
Trasversale con
gruppo controllo
FSFI
Yasmin (n.61) Vs altri CO
(n. 65)
6
Migliore con Yasmin
Caruso
et Al, 2009 (37)
72
18-32
Prospettico
Short Personal Experience
Questionnaire (SPEQ)
30 μg EE/ 2 mg clormadinone acetate
9
Riduzione dell’iperandrogenismo. Miglioramento della sessualità
Kelly
et Al. 2010 (39)
424
16-40
Randomizzato
prospettico
Diario graduato (?)
Yasmin (n. 282) Vs
Microgynon (n. 142)
7
Migliore con Yasmin
Gracia
et Al, 2010 (54)
477
20-32
Randomizzato
prospettico
Female Sexual Function
Index (FSFI)
Nuvaring (n. 240) Vs Evra
(237)
3
Migliore con Evra
Caruso
et Al, 2011 (41)
54
18-37
Randomizzato
Short Personal Experience
Questionnaire (SPEQ),
Yasminelle (54) Vs Yaz (61)
Migliore con Yaz
6
(valutazione al 3° al 3° ciclo.
Migliore con entrambe
e al 6° ciclo)
al 6° ciclo
Tabella 2. Studi condotti per la valutazione della sessualità durante l’utilizzo di contraccettivi ormonali
11
S.I.C. DONNA News
nuto di EE), per esempio, sarà sufficiente a spegnere il
desiderio (29); di contro, l’attività antiandrogenica del
progestinico dovrebbe ridurre i livelli del desiderio,
ma questo effetto indesiderato viene meno quando
l’attività steroidea agisce diminuendo la ritenzione
idrica (36). Un altro interessante riscontro che emerge dall’attività antiandrogenica di alcuni progestinici e
che, riducendo gli effetti antiestetici dell’iperandrogenismo, l’autostima, la sessualità e il grado di socializzazione migliorano. Donne iperandrogeniche trattate
con 30μg di EE combinati al clormadinone acetato
hanno mostrano una modalità diversa di vivere la
sessualità, in precedenza evitata poiché l’inestetismo
produceva disagi verso la relazione. La frequenza coitale e dell’esperienza orgasmica durante il rapporto
vaginale incrementano con il miglioramento dai segni
cutanei dell’iperandrogenismo, mentre la frequenza
della masturbazione -quale evidente comportamento di fuga dallo scambio con l’altro – diminuisce (37).
Oltre questi effetti su target evidenti modulati dai
cambiamenti endocrini, i metabolismi ne beneficiano
contribuendo così a migliorare lo stato di benessere
(38).Simili effetti si ottengono con pillole contenenti
il drospirenone (39,40).
Un aspetto sempre più interessante sta emergendo
dalla contraccezione a regime esteso. Un recente studio ha valutato gli effetti di due contraccettivi orali,
entrambi contenenti 20 μg di EE e 3mg di drospirenone, il primo con formulazione tradizionale 21/7, il
secondo con regime esteso 24/4 sulla qualità di vita
delle utilizzatrici. L’attività positiva sulla sessualità è
stata più evidente e più immediata nelle donne che
avevano adottato il regime esteso, sebbene il miglioramento fosse sovrapponibile in entrambi i gruppi ad
una valutazione a sei cicli di assunzione (41). Recenti
formulazioni prevedono l’associazione dell’estradiolo
con il Dienogest, 19 nor-derivato, con un’elevata attività progestinica, una significativa proprietà antiandrogenica ed un’azione antigonadotropa moderata
e non sposta il testosterone dal suo legame con la
SHBG. L’estrogeno naturale, per la prima volta utilizzato nella contraccezione orale, esprime i benefici
dell’estradiolo ovarico, e pertanto i suoi effetti sono
sovrapponibili a quelli espressi dall’estrogeno endogeno durante il ciclo mestruale (42). È un contraccettivo quadrifasico, infatti la nuova formulazione si avvale
di una fluttuazione steroidea tale che la quantità di
estradiolo progressivamente si riduce, mentre quella
del dienogest aumenta, lungo l’arco di 26 pillole attive. Le ultime due pillole contengono placebo. Studi in
progress stanno mostrando interessanti risultati pre-
12
liminari sugli effetti della quadrifasica sulla qualità di
vita e sulla sessualità. Sembrerebbe che le fluttuazioni
steroido-dipendenti prodotti dal ciclo ovarico vengano in qualche modo mantenute durante l’assunzione
della pillola (43). La contraccezione ormonale si avvale, oltre che della via orale, della via vaginale e trans
dermica (44). La via vaginale si realizza attraverso un
dispositivo ad anello che dismette giornalmente 15μg
di EE e 120μg di etonogestrel. La compliance dipende
dagli effetti indesiderati e dal controllo del ciclo (45).
Le adolescenti mostrano una particolare disponibilità
verso la via vaginale. Sembrano essere meno preoccupate verso i possibili rischi per la salute rispetto alle
coetanee che assumono la pillola, anche se sostengono che l’anello vaginale potrebbe interferire con
la sessualità durante il rapporto; questa affermazione dipenderebbe più da quanto sostenuto dal partner piuttosto che da una considerazione personale
(46,47). Di contro, nelle donne più adulte sembra che
la via vaginale influisca positivamente sulla eroticità di
coppia (l’anello considerato come un sex toy), sulla
gratificazione esperienziale e sull’eccitamento. L’anello contraccettivo vaginale eserciterebbe un ulteriore
effetto positivo sull’aspetto psicologico delle donne
e dei loro partner, evidente attraverso una migliore
complicità e soddisfazione sessuale, rispetto alla via
orale. (48). Tuttavia, negli studi di confronto, molto dipende dal regime e dalla composizione della via orale
(49). In uno studio prospettico randomizzato sono
stati confrontati gli effetti di due pillole a contenuto di
15μg EE (+60μg di gestodene) e di 20μg EE (+100μg
di levonorgestrel), e della via vaginale sulla sessualità.
Sebbene la quantità di EE dismessa quotidianamente
nell’anello sia 15μg, contrariamente ai contraccettivi orali a eguale contenuto la via vaginale non produce disconfort genitale, né conseguente alterazioni
del livello del desiderio, poiché l’estrogeno agisce sul
target vaginale prima di subire l’attività catabolica, realizzando un buon trofismo e un’ottima lubrificazione
locale (50).
In alcuni casi la via transdermica si è dimostrata altrettanto efficace, o se non migliore, nel modificare
positivamente la sessualità. La buona compliance verso il patch nella contraccezione transdermica può
dipendere dagli effetti positivi sul benessere fisico e
emozionale nonché sulla riduzione dei sintomi premestruali, quindi non altro alla soluzione di eventi
non desiderati su cui in fondo tutti i contraccettivi
ormonali positivamente agiscono (51,52). Inoltre da
recenti studi è stato messo in evidenza che le donne
con precedente buona compliance verso la via orale,
S.I.C. DONNA News
ma interessate ad adottare un metodo ad assunzione non giornaliera, scelgono di utilizzare l’anello contraccettivo che non il cerotto contraccettivo (53). Di
contro, da un punto di vista della compliance sessuale,
le variazioni prodotte non sempre sono clinicamente
significative (54), anche se la via non orale si dimostra
essere efficace su target non genitali importanti per
la salute sessuale (55) Comunque sia, quando si analizzano i dati ricavati dai diversi studi condotti al fine
di confrontare gli effetti delle diverse vie di somministrazione (orale, vaginale e trans dermica), emerge un
elemento importantissimo attraverso cui è possibile spiegare le differenze dei risultati, e che accomuna
tutte le esperienze contraccettive: l’accettabilità precontraccezionale. La donna che condivide positivamente la scelta del contraccettivo esprimerà durante
l’utilizzo del prescelto una ottima compliance, spesso accettando effetti non desiderati da adattamento
biologico, quali lo spotting. Un altro elemento di cui
bisogna tener conto è il contesto culturale; per esempio, anche se non in termini assoluti, le giovanissime
si avvicinano alla contraccezione vaginale con una
modalità più spontanea di quanto facciano le adulte.
Probabilmente stiamo iniziando a vivere il cambiamento verso la contraccezione. Quel cambiamento
innescato negli anni sessanta del secolo scorso, grazie
anche ad una educazione alla sessualità indirizzata agli
adolescenti attraverso progetti specifici.
L’importanza del counselling nell’ottica di migliorare
l’accettabilità della pillola, i contenuti del counselling
dovrebbero porre maggiore attenzione agli aspetti
psico-sessuali individuali, purtroppo spesso trascurati, per poter raggiungere il miglioramento dei delicati
equilibri tra “costi” e “benefici” - non certo economici - di un nuovo preparato. Gli aspetti psico-sessuali
dovrebbero, pertanto, governare e motivare la ricerca
farmaceutica, che troppo spesso ha posto come
obiettivo prioritario la riduzione “a tutti i costi” del
dosaggio ormonale, trascurando i delicati equilibri tra
le componenti estro-progestiniche (non soltanto in
termini di qualità, ma anche e soprattutto in termini di
quantità) che dovrebbero, invece, costituire il nucleo
centrale di un prodotto farmaceutico teoricamente
“ideale”.
Probabilmente esistono modelli comportamentali
che possono dare una risposta al perché la gente usi,
o non usi la contraccezione (56). Il counselling pertanto rappresenta l’attività conoscitiva/informativa
attraverso cui si definiscono i successi o gli insuccessi
dell’accettabilità del contraccettivo. Spesso il mistificare alcune aspettative può risultare estremamente
utile per consolidare la compliance verso la contraccezione. È vero che per alcuni versi la contraccezione
è capace di modificare l’attività sessuale della donna e
della coppia. Spesso le false attese, come l’incremento
idealizzato ma non realizzato della frequenza coitale,
o la presenza di un desiderio sessuale sempre attivo,
o la lubrificazione vaginale pronta ad una genitalità
senza preamboli, può far sorgere dubbi sulla efficienza ed efficacia del contraccettivo, scelto non come
un mezzo attraverso cui sarà possibile vivere la sessualità senza rischi di gravidanza indesiderata, o senza
l’interferenza di sintomi legati al ciclo, quasi sempre
disturbanti, bensì come un afrodisiaco. In alcuni casi
questo succede proprio quando si investe tanto sulla
contraccezione.
Per conclusione, il counselling contraccettivo/sessuologico deve scegliere due modalità di approccio. La
prima è di sostenere la qualità della sessualità, qualora
si ritenga nella norma sulla base di quanto emerge
dalla storia di quella specifica donna/coppia. Negare
pertanto potenzialità irraggiungibili è segno di saggezza del prescrittore. La seconda, è di enfatizzare i benefici non contraccettivi del contraccettivo scelto, poiché sarà la riduzione/risoluzione della sintomatologia
steroido-dipendente a migliorare la qualità di vita, di
cui beneficerà la qualità della sessualità (57).
Aggiungeremmo un terzo aspetto, la coppia. Una coppia costituita da due persone ciascuno con una propria storia, anche quella sessuale, su cui il contraccettivo può influire, purtroppo non sempre positivamente.
Può, in alcuni casi, essere il mezzo attraverso cui emerge il disagio, perché non ci si sente paradossalmente
più sicuri, o troppo abituati al rischio da cui non si
può fare a meno. Oppure essere risolutore del disagio. Basti pensare quante dispareunie, o anorgasmie, o
desideri assopiti vengono risolti una volta adottato il
contraccettivo. E quanti disagi maschili vengono, nello
stesso modo, a scomparire. Non raramente infatti uomini con disagi erettivi, o con precocità eiaculatoria,
allontanato il fantasma della gravidanza, riprendono
una sessualità gratificante.
Pertanto è auspicabile che il counselling ampli i propri
orizzonti, occupandosi non soltanto della storia di colei che assumerà il contraccettivo, ma della coppia in
contraccezione.
13
S.I.C. DONNA News
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Riassunto delle caratteristiche del prodotto
S.I.C. DONNA News
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Klaira, compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni confezione calendario (28 compresse
rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo scuro, ciascuna contenente 3 mg di estradiolo valerato, 5 compresse rosse, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo
valerato e 2 mg di dienogest, 17 compresse giallo chiaro, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, 2 compresse rosso scuro, ciascuna contenente 1 mg di
estradiolo valerato, 2 compresse bianche che non contengono principi attivi. Eccipiente: lattosio (non più di 50 mg per ogni compressa). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere
paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film (compressa). Compressa rivestita con film, giallo scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono
impresse le lettere “DD” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, rossa, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DJ” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, giallo chiaro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DH” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film,
rosso scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DN” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, bianca, rotonda con facce biconvesse,
su una delle quali sono impresse le lettere “DT” in un esagono regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di
somministrazione. Come assumere KLAIRA. Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora con una piccola quantità di liquido se necessario, e nell’ordine in
cui si presentano nella confezione blister. L’assunzione delle compresse è continua. È necessario assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. La confezione successiva
va iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. Generalmente il sanguinamento da sospensione si verifica durante l’assunzione delle ultime compresse di una
confezione calendario e può non essere ancora terminato prima che venga iniziata la nuova confezione calendario. In alcune donne, il sanguinamento inizia dopo che si sono assunte
le prime compresse della nuova confezione calendario. Come iniziare il trattamento con KLAIRA. Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente). La prima
compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale
combinato / COC), anello vaginale o cerotto transdermico. Si deve iniziare ad assumere Klaira il giorno successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi
attivi) del precedente contraccettivo orale combinato. In caso di anello vaginale o di cerotto transdermico, si deve iniziare ad usare Klaira il giorno della rimozione. Passaggio da un
metodo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS). Si può passare a Klaira in qualsiasi
momento se si utilizza la pillola a base di solo progestinico (se si cambia da un impianto o da uno IUS dal giorno della sua rimozione; da un prodotto per uso iniettabile dal momento
in cui è prevista l’iniezione successiva), tuttavia in tutti questi casi si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Dopo un
aborto nel primo trimestre di gravidanza. Si può iniziare immediatamente. In tale caso non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo. Dopo un parto o dopo un aborto nel
secondo trimestre di gravidanza. Per le donne che allattano vedere il paragrafo 4.6. È consigliabile iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre
di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Tuttavia, se si sono avuti rapporti
sessuali, è necessario escludere una gravidanza prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale di associazione, oppure si dovrà attendere la prima mestruazione. Nel caso di mancata
assunzione di una compressa. Le compresse di placebo (bianche) eventualmente dimenticate devono essere eliminate, per non prolungare l’intervallo tra i periodi di assunzione delle
compresse attive. I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza delle compresse attive: Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore a 12 ore, la protezione
contraccettiva viene mantenuta. Si deve assumere la compressa appena ci si ricorda e quindi assumere le compresse successive alla solita ora. Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore a 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Si deve assumere la compressa dimenticata appena ci si ricorda, anche se questo significa assumere due
compresse insieme. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse alla solita ora. In base al giorno del ciclo nel quale la compressa è stata dimenticata (per i dettagli vedere lo
schema sotto), si devono utilizzare dei metodi contraccettivi aggiuntivi (per esempio, un metodo di barriera come il preservativo) secondo i seguenti criteri:
Non si devono prendere più di due
compresse nello stesso giorno. Se GIORNO COLORE DELLE COMPRESSE Criteri da seguire se il ritardo nell’assunzione
una donna si è dimenticata di inicontenuto di estradiolo
di una compressa è superiore a 12 ore:
ziare una nuova confezione calenvalerato (EV)/dienogest (DNG)
dario, o ha dimenticato di prendere
una o più compresse durante i 1-2
compresse giallo scuro
• Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguengiorni 3-9 della confezione calen(3,0 mg EV)
te come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno).
dario, può essersi già instaurata un 3-7
compresse rosse
• Continuare con l’assunzione delle compresse nella solita maniera.
gravidanza (qualora si siano avuti
2,0 mg EV + 2,0 mg DNG)
• Usare contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni.
rapporti nei 7 giorni precedenti la
compresse giallo chiaro
dimenticanza). Più compresse sono 8-17
state dimenticate (di quelle con i
(2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)
due principi attivi associati nei gior- 18-24
compresse giallo chiaro
• Scartare la confezione calendario in uso e cominciare immediatamente con la prima comni 3-24) e più si è prossimi ai giorni
(2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)
pressa della nuova confezione calendario.
delle compresse placebo, più alto
• Continuare con l’assunzione delle compresse nella solita maniera.
è il rischio di una gravidanza. Se la
• Contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni.
donna ha dimenticato delle compresse e successivamente non 25-26
compresse rosso scuro
• Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguencompare l’emorragia da sospensio(1,0 mg EV)
te come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno).
ne alla fine della confezione calen• Non è necessario una contraccezione aggiuntiva.
dario o all’inizio della nuova confecompresse bianche
• Scartare la compressa dimenticata e continuare l’assunzione delle compresse come al solito.
zione, deve essere considerata la 27-28
(placebo)
• Non è necessario una contraccezione aggiuntiva.
possibilità di una gravidanza. Popolazione pediatrica. Non sono disponibili dati per l’uso nelle adolescenti al di sotto i 18 anni. Avvertenze nel caso di disturbi gastrointestinali. Nel caso di disturbi gastrointestinali gravi (ad esempio vomito o diarrea),
l’assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottati metodi contraccettivi aggiuntivi. Nel caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, la compressa successiva deve essere presa prima possibile. Questa compressa deve essere presa entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se il ritardo è maggiore di 12 ore
si applicano le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2 “Nel caso di mancata assunzione di una compressa”. Se la donna non desidera modificare il suo normale programma di assunzione
delle compresse, dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione. 4.3 Controindicazioni. I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in
presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso che una di tali condizioni compaia per la prima volta durante l’uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. •
Trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); • trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad esempio, infarto del miocardio) o condizioni prodromiche (esempio, angina pectoris e attacco ischemico transitorio); • evento cerebrovascolare in atto o pregresso; • presenza di fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per trombosi
venosa o arteriosa (vedere paragrafo 4.4), come: - diabete mellito con sintomi vascolari; - ipertensione grave; - dislipoproteinemia grave; • predisposizione ereditaria o acquisita per
trombosi venosa o arteriosa, come resistenza alla APC, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant); • pancreatite o sua anamnesi se associata a grave ipertrigliceridemia; • patologie epatiche gravi in atto o pregresse, fino al ritorno alla normalità dei
valori della funzionalità epatica; • tumori del fegato (benigni o maligni) in atto o pregressi; • neoplasie maligne dipendenti dagli steroidi sessuali accertate o sospette (ad esempio degli
organi genitali o della mammella); • sanguinamenti vaginali di natura non accertata; • anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali; • ipersensibilità ai principi attivi o
ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Avvertenze. In presenza di uno o più delle condizioni/fattori di rischio citati sotto, i benefici dei COC
devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna donna, e discussi con la donna prima che essa decida di iniziare l’assunzione del prodotto. Nel caso di peggioramento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di uno qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deve poi decidere se è necessario interrompere l’uso dei COC. Non esistono studi epidemiologici sugli effetti dei contraccettivi orali combinati contenenti estradiolo / estradiolo valerato. Tutte le avvertenze e le precauzioni seguenti sono derivate da dati clinici ed epidemiologici di COC contenenti etinilestradiolo. Non è noto se queste avvertenze e precauzioni siano applicabili a Klaira. Disturbi
circolatori. Studi epidemiologici hanno mostrato che l’incidenza di TEV nelle utilizzatrici di contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni (<50 microgrammi di etinilestradiolo) varia
da circa 20 a 40 casi per 100.000 anni-donna, ma questa stima del rischio varia a seconda del progestinico. Questo è da confrontarsi con i 5-10 casi per 100.000 anni-donna nelle non
utilizzatrici. L’uso di qualsiasi contraccettivo orale combinato (incluso Klaira) porta ad un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (TEV) se paragonato con il non uso. Il rischio
aggiuntivo di TEV risulta massimo durante il primo anno di primo utilizzo di un contraccettivo orale combinato. L’incidenza di TEV associata con la gravidanza è stimata pari a 60 casi
per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi. Il rischio di TEV durante l’uso di Klaira attualmente non è noto. Studi epidemiologici hanno anche associato l’uso di contraccettivi orali combinati, contenenti etinilestradiolo, con un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio). Molto raramente sono
stati segnalati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati.
Non c’è consenso sull’eventuale associazione di tali eventi con l’uso dei contraccettivi orali combinati. I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un episodio
cerebrovascolare possono includere: • dolore e/o gonfiore unilaterale ad una gamba; • forte e improvviso dolore al petto, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro; • improvvisa mancanza d’aria; • comparsa improvvisa di tosse; • cefalea inconsueta, intensa, prolungata; • improvvisa perdita parziale o completa della vista; • diplopia; • eloquio impacciato
o afasia; • vertigini; • collasso con o senza convulsioni focali; • improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; • disturbi motori; • addome
“acuto”. Il rischio di eventi tromboembolici venosi nelle utilizzatrici di COC aumenta con: • l’aumento dell’età; • anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo orale combinato; • prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (nel caso di interventi chirurgici elettivi, almeno quattro settimane prima) e non riprendere l’assunzione fino a due settimane dopo
la completa ripresa della mobilità. Deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico, se la pillola non è stata interrotta in anticipo; • obesità (indice di massa corporea
superiore a 30 kg/m2). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’inizio o nella progressione della trombosi venosa. Il rischio di
eventi tromboembolici arteriosi o di un evento cerebrovascolare aumenta con: • l’aumento dell’età; • il fumo (alle donne di età superiore a 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC); • anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione
ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo combinato orale; • obesità (indiwww.sicontraccezione.it
ce di massa corporea superiore a 30 kg/m2); • dislipoproteinemia; • ipertensione; • emicrania; • valvulopatia cardiaca; • fibrillazione atriale. La presenza di un fattore di rischio grave o di
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più fattori di rischio per malattie arteriose o venose, rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico nel caso di eventuali sintomi di trombosi. Nel caso di trombosi sospettata o accertata,
l’uso del COC deve essere interrotto. In caso di terapia anticoagulante (cumarinici), a causa della sua teratogenicità, deve essere adottato un idoneo metodo contraccettivo alternativo.
Nel puerperio deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo venoso (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere il paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi a carico dell’apparato circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie
infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento della frequenza e dell’intensità di emicrania durante l’uso dei COC (che può essere prodromico di un episodio cerebrovascolare) deve rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC. Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumentato rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in quale misura questi risultati siano da attribuire agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori quale il virus papilloma umano (HPV). Una metaanalisi di 54 studi epidemiologici ha riportato un rischio
relativo lievemente superiore (RR=1,24) di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati. Tale aumento di rischio scompare gradualmente nei 10
anni successivi all’interruzione dell’uso dei COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più di diagnosi di carcinoma mammario
in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono prove di una relazione causale. L’aumento di rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano COC, agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di entrambi i fattori. I tumori mammari diagnosticati nelle utilizzatrici tendono ad essere meno avanzati clinicamente delle forme diagnosticate in donne che non ne hanno mai
fatto uso. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati,
questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Qualora una donna che assume un contraccettivo orale combinato presenti
forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrà essere presa in considerazione la
presenza di un tumore epatico. Altre condizioni. Le donne che presentano ipertrigliceridemia, o con anamnesi familiare positiva per tale condizione, possono avere un rischio maggiore di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati. Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati riscontrati lievi innalzamenti della pressione arteriosa, è raro che si verifichino aumenti clinicamente rilevanti. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si sviluppa ipertensione clinicamente significativa,
ed i livelli pressori si mantengono elevati, è prudente che il medico sospenda il contraccettivo orale combinato e tratti l’ipertensione. Se ritenuto appropriato, l’impiego del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antiipertensiva consente di ottenere valori di pressione arteriosa normali. È stato segnalato che le seguenti condizioni si verificano
o peggiorano sia con la gravidanza, sia con l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma le prove di un’associazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non sono conclusive: ittero
e/o prurito da colestasi; calcoli alla cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i marker della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già
manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato. Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non ci sono prove della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione,
specialmente all’inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati. Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato peggioramento della depressione endogena,
dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante il trattamento con contraccettivi orali combinati. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi
le donne con disfunzione renale o cardiaca devono essere seguite accuratamente. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto attenta osservazione, perché
il livello degli estrogeni circolanti può aumentare dopo somministrazione di Klaira. Questo medicinale contiene non più di 50 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari problemi
ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità.
Esame obiettivo/anamnesi. Prima di iniziare o di riprendere l’uso del COC, è necessario raccogliere un’anamnesi medica completa (compresa quella familiare), eseguire un esame
obiettivo ed escludere l’eventualità di una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere eseguita una visita medica completa, tenendo presenti le
controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). Alla donna deve essere anche raccomandato di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire i
consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli, che dipenderanno dalla pratica medica corrente, devono essere adattati alla singola donna. Le donne devono essere avvisate che
i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può ridursi
nei seguenti casi: dimenticanza di assumere delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali durante il periodo di assunzione delle compresse attive (vedere
paragrafo 4.2) o terapie farmacologiche concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi perdite ematiche
irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di
adattamento di circa tre cicli di trattamento. Sulla base dei diari delle pazienti di uno studio clinico comparativo, la percentuale di donne per ciclo che presentavano sanguinamenti intermestruali era del 10-18% per le utilizzatrici di Klaira. Durante l’utilizzo di Klaira può verificarsi amenorrea anche in assenza di gravidanza. Sulla base dei diari delle pazienti, l’amenorrea
si verifica in circa il 15% dei cicli. Se l’assunzione di Klaira è avvenuta secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se l’assunzione di Klaira
non è avvenuta secondo queste indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se non compaiono le mestruazioni per due cicli consecutivi, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso di Klaira. Se le perdite ematiche irregolari persistono o si presentano dopo cicli precedentemente regolari, è necessario prendere in
considerazione cause non ormonali ed è indicato intraprendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono comprendere il raschiamento. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Nota: per identificare potenziali interazioni essersi deve consultare il riassunto delle caratteristiche del
prodotto del farmaco concomitante. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Effetti di altri medicinali su Klaira. Interazioni tra i contraccettivi orali ed altri farmaci
possono portare a perdite ematiche e/o al fallimento della protezione contraccettiva. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura o sono state studiate negli studi clinici
con Klaira. Il dienogest è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Possono verificarsi interazioni con fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e, forse, con oxcarbazepina, topiramato, felbamato, farmaci per l’HIV (ad esempio, ritonavir e/o nevirapina), griseofulvina e il rimedio erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Il meccanismo di questa
interazione sembra essere basato sulle proprietà di questi farmaci di induzione degli enzimi epatici (ad esempio gli enzimi del CYP 3A4) che possono risultare in un aumento della
clearance degli ormoni sessuali. Generalmente, l‘induzione enzimatica massima non si osserva per 2-3 settimane, ma può mantenersi per almeno 4 settimane dopo la cessazione della
terapia farmacologica. In uno studio clinico, la rifampicina, potente induttore del CYP 3A4, ha dato luogo ad una significativa diminuzione delle concentrazioni allo stato stazionario e
dell’esposizione sistemica al dienogest e all’estradiolo. L’AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario erano diminuiti rispettivamente del 83% e 44%. Le donne in
trattamento a breve termine (fino a una settimana) con una delle classi di farmaci sopramenzionate o con i singoli principi attivi, a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente un metodo di barriera in aggiunta al COC, durante il periodo di somministrazione concomitante del medicinale e per 14 giorni dopo la sua sospensione. Le donne che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per tutto il periodo della somministrazione della rifampicina e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Nelle
donne in trattamento cronico con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale. Gli inibitori noti del
CYP3A4, come gli antimicotici azolici, la cimetidina, il verapamil, i macrolidi, il diltiazem, gli antidepressivi e il succo di pompelmo, possono aumentare i livelli plasmatici di dienogest. In
uno studio clinico che valutava l’effetto degli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina), i livelli plasmatici allo stato stazionario del dienogest e dell’estradiolo erano aumentati. La
somministrazione contemporanea con il forte inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha determinato un aumento rispettivamente del 186% e del 57% dell’AUC (0-24 ore) allo stato stazionario del dienogest e dell’estradiolo. La somministrazione concomitante del moderato inibitore eritromicina ha aumentato la AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato
stazionario rispettivamente del 62% e del 33%. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota. È stato anche segnalato fallimento contraccettivo con antibiotici, come le penicilline
e le tetracicline. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito. Effetti di Klaira su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi
attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tessutali possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). La farmacocinetica della nifedipina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di 2 mg di dienogest + 0,03 mg di etinilestradiolo, confermando così i risultati degli studi in vitro, che indicano che
l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di Klaira è improbabile alla dose terapeutica. Esami di laboratorio. L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici), quali ad es. la globulina
legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente
rimangono entro i limiti di norma del laboratorio. 4.6 Gravidanza e allattamento. Klaira non deve essere usato durante la gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante
l’utilizzo di Klaira, il prodotto deve essere immediatamente sospeso. Tuttavia, ampi studi epidemiologici con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo non hanno rivelato
un aumento del rischio di malformazioni in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati precedentemente alla gravidanza, né effetti teratogeni in caso
di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sull’animale non indicano un rischio di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento
può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono fare diminuire la quantità ed alterare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Piccole quantità di steroidi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti
nel latte materno e possono influire sul neonato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Klaira non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. La tabella sottostante riporta avversagli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC)*. L’elenco contiene il termine MedDRA (versione 10.0) più adeguato per descrivere una determinata reazione avversa. I sinonimi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati. Le
frequenze sono basate su dati derivanti dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 3 studi clinici di fase III (n= 2266 donne a rischio di gravidanza) e considerati avere
una relazione causale almeno possibile con l’uso di Klaira. Tutti avversagli effetti indesiderati elencati nella categoria “rari”, si sono verificati in una o due volontarie, con una frequenza
quindi <0,1%. N=2266 donne (100,0%). Il verificarsi di amenorrea e sanguinamenti intermestruali, sulla base dei diari delle pazienti, è riassunto nel paragrafo 4.4 “Ridotto controllo del ciclo”.
Nelle donne utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati gravi, discussi nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”: •
disturbi tromboembolici venosi; • disturbi tromboembolici arteriosi; • ipertensione; • tumori epatici; • insorgenza o peggioramento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso dei
contraccettivi orali non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham,
sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico; • cloasma; • disturbi cronici o acuti della funzione epatica possono richiedere l’interruzione della somministrazione dei contraccettivi
orali fino a che i marker della funzionalità epatica siano ritornati nei limiti di norma; • nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema. La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle
donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più è modesto in rapporto al rischio globale di cancro mammario. Non è noto se vi sia una relazione di causalità con l’uso di contraccettivi orali combinati. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. In aggiunta avversagli effetti indesiderati menzionati sopra, in corso di trattamento con contraccettivi orali
combinati contenenti etinilestradiolo si sono verificati casi di eritema nodoso, eritema multiforme, secrezione mammaria ed ipersensibilità. Sebbene questi sintomi non siano stati riportati durante gli studi clinici effettuati con Klaira, la possibilità che si verifichino anche durante il trattamento con questo medicinale non può essere esclusa. 4.9 Sovradosaggio. Non sono
stati riportati effetti dannosi gravi da sovradosaggio. I sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione di un sovradosaggio di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze
giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici. Codice ATC: G03AB. Negli studi clinici eseguiti con Klaira nell’Unione Europea e negli USA/Canada sono stati calcolati i seguenti indici di Pearl: Indice di Pearl (18-50 anni). Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,77). Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite
superiore intervallo di confidenza 95% 1,23). Indice di Pearl (18-35 anni). Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,97). Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,59). L’effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati è basato sull’interazione di diversi fattori, i principali dei
quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modificazioni del muco cervicale e dell’endometrio. L’estrogeno presente in Klaira è l’estradiolo valerato, un estere del 17ß-estradiolo naturale
umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17ß-estradiolo). Questo estrogeno differisce dagli estrogeni utilizzati normalmente nei contraccettivi orali combinati, che sono
l’etinilestradiolo o il suo pro-farmaco mestranolo, per la mancanza un gruppo etinile in posizione 17alfa. Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma
NON COMUNI (≥1/1000 fino a <1/100)
RARI (≥1/10000 fino a <1/1000)
Infezioni ed infestazioni
infezione fungina, candidiasi vaginale,
infezione vaginale
candidiasi, herpes simplex, presunta sindrome dell’istoplasmosi
oculare, tinea versicolor, infezione delle vie urinarie,
vaginite batterica, infezione micotica vulvovaginale
Disturbi del metabolismo
e della nutrizione
aumento dell’appetito
ritenzione idrica, ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici
depressione/umore depresso, diminuzione della
libido, disturbo mentale, cambiamento dell’umore
labilità affettiva, aggressività, ansia, disforia, aumento della
libido, nervosismo, irrequietezza, disturbo del sonno, stress
Patologie del sistema nervoso cefalea1
capogiro
disturbi nell’attenzione, parestesia, vertigine
CLASSIFICAZIONE
PER SISTEMI E ORGANI
COMUNI
(≥1/100 fino a ≤10/100)
Patologie dell’occhio
intolleranza alle lenti a contatto
Patologie vascolari
Patologie gastrointestinali
dolore addominale3
ipertensione, emicrania2
vene varicose sanguinanti, vampate di calore, ipotensione, dolore
alle vene
diarrea, nausea, vomito
costipazione, dispepsia, reflusso gastroesofageo
Patologie epatobiliari
Patologie della cute
e del tessuto sottocutaneo
aumento della alanina aminotrasferasi, iperplasia nodulare focale
del fegato
acne
alopecia, prurito4, eruzione cutanea5
Patologie del sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Patologie dell’apparato
riproduttivo
e della mammella
dolore alla schiena, spasmi muscolari, sensazione di pesantezza
amenorrea, senso
di fastidio mammario8,
dismenorrea,
sanguinamenti
intermestruali
(metrorragia)9
ingrossamento mammario, nodulo mammario,
displasia cervicale, sanguinamenti uterini
disfunzionali, dispareunia, mastopatia fibrocistica,
menorragia, disturbo mestruale, ciste ovarica,
dolore pelvico, sindrome premestruale, leiomioma
uterino, spasmo uterino, secrezioni vaginali,
secchezza vulvovaginale
emolinfopoietico
neoplasia mammaria benigna, ciste mammaria, sanguinamento coitale,
galattorrea, emorragia genitale, ipomenorrea, ritardi mestruali,
rottura di ciste ovarica, sensazione di bruciore vaginale,
sanguinamento uterino/vaginale incluso lo spotting, perdite vaginali
maleodoranti, fastidio vulvovaginale
linfoadenopatia
Patologie sistemiche
e condizioni relative alla
sede di somministrazione
Esami diagnostici
reazione cutanea allergica6, cloasma, dermatite, irsutismo, ipertricosi,
neurodermatite, patologie della pigmentazione, seborrea,
patologia della cute7
irritabilità, edema
aumento di peso
dolore toracico, fatica, malessere
diminuzione di peso
1
inclusa cefalea tensiva. 2 inclusa emicrania con aura ed emicrania senza aura. 3 inclusa distensione addominale. 4 incluso prurito generalizzato e eruzione cutanea pruriginosa. 5 inclusa eruzione
cutanea maculare. 6 incluse dermatite allergica e orticaria. 7 incluso indurimento cutaneo. 8 incluso dolore al seno, disturbo e dolore al capezzolo. 9 inclusa mestruazione irregolare.
dotato anzi di un’attività antiandrogena pari a circa un terzo rispetto a quella del ciproterone acetato. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell’utero umano con solo il
10% dell’affinità relativa del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Il dienogest non
ha una significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo. L’istologia dell’endometrio è stata studiata in un sottogruppo di donne (n=218) in uno studio clinico,
dopo 20 cicli di trattamento. Non sono state riscontrate anomalie. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. • Dienogest. Assorbimento. Dopo somministrazione orale il dienogest viene
assorbito rapidamente e quasi completamente. Dopo somministrazione di una compressa di Klaira contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, livelli serici massimi
di 90,5 ng/ml vengono raggiunti in circa 1 ora. La biodisponibilità è di circa il 91%. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose entro l’intervallo di 1-8 mg. L’assunzione
concomitante di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità o sull’entità dell’assorbimento. Distribuzione. Una frazione relativamente alta, pari al 10%, è presente nel
plasma in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo aspecifico all’albumina. Il dienogest non si lega alle proteine specifiche di trasporto SHBG e CBG. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd,SS) del dienogest è di 46 l dopo somministrazione endovenosa di 85 mcg 3H-dienogest. Metabolismo. Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie metaboliche già note per gli steroidi (idrossilazione, coniugazione), principalmente dal CYP3A4. I metaboliti farmacologicamente inattivi sono escreti rapidamente, per cui il dienogest risulta essere la maggiore frazione presente nel plasma, rappresentando circa il 50% dei composti derivati dal dienogest in circolo. La clearance
totale dopo somministrazione endovenosa di 3H-dienogest è risultata pari a 5,1 l/h. Eliminazione. L’emivita plasmatica del dienogest è di circa 11 ore. Il dienogest è ampiamente metabolizzato e solo l’1% del farmaco è escreto immodificato. Il rapporto di escrezione urinaria/fecale è di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. A seguito di somministrazione orale, il 42% della dose è eliminata entro le prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni per escrezione renale. Complessivamente, l’86% della dose è escreto con le urine e le feci
dopo 6 giorni. Condizioni allo stato stazionario. La farmacocinetica del dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni a dosaggio
costante di 3 mg di dienogest in associazione con 2 mg di estradiolo valerato. Le concentrazioni sieriche di dienogest minima, massima e media allo stato stazionario sono rispettivamente di 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il rapporto medio di accumulo per l’AUC (0-24 ore) è risultato pari a 1,24. • Estradiolo valerato. Assorbimento. Dopo somministrazione
orale, l’estradiolo valerato viene assorbito completamente. La scissione a estradiolo e acido valerico avviene durante l’assorbimento dalla mucosa intestinale o nel corso del primo
passaggio epatico. Questo dà luogo a un aumento dell’estradiolo e dei suoi metaboliti estrone ed estriolo. Una concentrazione sierica massima di estradiolo di 70,6 pg/ml viene
raggiunta tra 1,5 e 12 ore dopo una singola ingestione della compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato il giorno 1. Metabolismo. L’acido valerico viene metabolizzato molto
rapidamente. Dopo somministrazione orale circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L’estradiolo è soggetto ad un marcato effetto di primo passaggio e
una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. Insieme con il metabolismo presistemico nel fegato, circa il 95% della dose
somministrata per via orale è metabolizzato prima di raggiungere la circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l’estrone, l’estrone solfato e l’estrone glucuronide. Distribuzione. Nel siero, il 38% dell’estradiolo è legato alla SHBG, il 60% all’albumina ed il 2-3% circola in forma libera. L’estradiolo ha una moderata attività di induzione sulle concentrazioni
sieriche di SHBG, dose-dipendente. Al giorno 21 del ciclo di trattamento, la SHBG è di circa il 148% rispetto al valore basale, e diminuisce a circa il 141% del basale al giorno 28 (fine
della fase placebo). Dopo somministrazione endovenosa, è stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 1,2 l/kg. Eliminazione. L’emivita plasmatica dell’estradiolo circolante è di circa 90 min. Dopo somministrazione orale, la situazione è completamente differente. A causa dell’ampio pool circolante di estrogeni solfati e glucuronidi e del
circolo enteropatico, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito, che dipende da tutti questi processi ed è nell’intervallo di circa 13-20 ore. L’estradiolo
e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Circa il 10% è escreto nelle feci. Condizioni allo stato stazionario. La farmacocinetica dell’estradiolo è influenzata dai
livelli di SHBG. Nelle donne giovani, i livelli di estradiolo misurati nel plasma sono il risultato dell’estradiolo endogeno e di quello generato da Klaira. Durante la fase di trattamento
di 2 mg estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, le concentrazioni sieriche massima e media di estradiolo allo stato stazionario sono rispettivamente di 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Nel
corso del ciclo di 28 giorni, vengono mantenute concentrazioni minime di estradiolo stabili, che variano tra 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml. Popolazioni particolari. La farmacocinetica di
Klaira non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di
studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva. Uno studio sulla cancerogenicità con dienogest nel topo ed uno studio più limitato nel ratto non
hanno mostrato un aumento di tumori. Tuttavia, si deve comunque tenere presente che, a causa della loro azione ormonale, gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di
alcuni tessuti e tumori ormone-dipendenti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti. Compressa rivestita con film attiva Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato, Amido di mais, Amido di mais pregelatinizzato, Povidone K25 (E1201), Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa Ipromellosa tipo 2910
(E464), Macrogol 6000, Talco (E553b), Titanio diossido (E171), Ferro ossido rosso (E172), e/o Ferro ossido giallo (E172) - Compressa rivestita con film placebo Nucleo della compressa Lattosio monoidrato, Amido di mais, Povidone K25 (E1201), Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa Ipromellosa tipo 2910 (E464), Talco (E553b), Titanio
diossido (E171). 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna
speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister in PVC/alluminio trasparente in una confezione calendario di cartone. Confezioni da: 1x28
compresse. 3x28 compresse. 6x28 compresse. Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo-scuro, 5 compresse
rosse, 17 compresse giallo chiaro, 2 compresse rosso-scuro e 2 compresse bianche. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Speciali precauzioni per lo
smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI) 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 1x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038900015/M. 3x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038900027/M. 6x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038900039/M. 9. DATA DELLA
PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 15 maggio 2009. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO maggio 2009. Classe C - Prezzo al Pubblico Euro 16,50.
YAZ - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. YAZ 0,02 mg/3 mg, compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. 24
compresse rivestite con film rosa chiaro: ogni compressa rivestita con film contiene 0,020 mg di etinilestradiolo (come clatrato di betadestrina) e 3 mg di
drospirenone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Compressa rivestita con film. La compressa attiva è di colore rosa chiaro, rotonda, con facce convesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DS” in un esagono regolare. La compressa di placebo
è bianca, rotonda, con facce convesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DP” in un esagono regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Via di somministrazione: uso orale. Come assumere
YAZ. Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, e nell’ordine indicato sulla
confezione blister. L’assunzione delle compresse è continua. La posologia è di una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Ciascuna confezione
successiva deve essere iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. Generalmente, 2-3 giorni dopo aver iniziato le compresse
di placebo (ultima fila) si verifica un sanguinamento da sospensione, che può non essere ancora terminato prima dell’inizio della confezione successiva.
Modalità d’inizio del trattamento con YAZ. • Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente). La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). • Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato
(contraccettivo orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico). L’assunzione di YAZ deve iniziare preferibilmente il giorno dopo l’ultima
compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente COC, o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o
dopo l’ultima compressa di placebo del precedente COC. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l’assunzione di YAZ deve
iniziare preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando deve essere effettuata l’applicazione successiva. • Passaggio da un contraccettivo
a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS). La donna
può passare a YAZ in qualsiasi momento se proviene dalla pillola a base di solo progestinico (nel caso di un impianto o di uno IUS, il giorno della sua rimozione; nel caso di un iniettabile, il giorno in cui deve essere praticata l’iniezione successiva). Tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni di assunzione. • Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza.
è possibile iniziare immediatamente senza bisogno di ulteriori misure contraccettive. • Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza.
L’assunzione delle compresse deve iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si
fossero avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare ad usare il COC. Per
le donne che allattano vedere paragrafo 4.6. Comportamento in caso di dimenticanza di una o più compresse. Le compresse di placebo dell’ultima
fila (quarta) del blister possono essere ignorate. Tuttavia, devono essere eliminate per evitare di prolungare inavvertitamente la fase placebo. I seguenti
suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza di compresse attive: Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore alle 12 ore, la
protezione contraccettiva viene mantenuta. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e quindi assumere le compresse successive secondo lo schema previsto. Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Nel
caso di dimenticanza di una o più compresse valgono le regole seguenti: 1. L’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 4
giorni. 2. Sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Di
conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti: • Giorni 1-7. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Inoltre per i successivi 7 giorni è necessario adottare un metodo contraccettivo di barriera, come il profilattico. Se nei
7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e più tale dimenticanza è vicina ai giorni delle compresse placebo, tanto più elevato è il rischio di gravidanza. •
Giorni 8-14. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse
contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Se le compresse sono state assunte in modo
corretto nei 7 giorni precedenti, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se è stata dimenticata più di una compressa,
si deve raccomandare l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni seguenti. • Giorni 15-24. Considerata l’imminenza della fase placebo, il rischio di
ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della
protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è pertanto necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, tutte le compresse siano state assunte correttamente. In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni ed adottare anche misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti. 1. La compressa dimenticata deve essere
assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi, è necessario continuare
ad assumere le compresse regolarmente come previsto fino a che le compresse attive sono finite. Le 4 compresse di placebo dell’ultima fila devono essere eliminate e si deve passare direttamente alla confezione successiva. è improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima del termine delle
compresse attive della seconda confezione, tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o sanguinamento da rottura. 2.
Si può anche consigliare di interrompere l’assunzione delle compresse attive della confezione in uso. In tal caso, si devono prendere dall’ultima fila compresse di placebo fino a coprire un periodo di 4 giorni, compresi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere con una
nuova confezione. Se la donna ha dimenticato di prendere alcune compresse e nella successiva fase delle compresse placebo, non si presenta emorragia
da sospensione, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza in atto. Raccomandazioni in caso di disturbi gastro-intestinali. In caso di
disturbi gastro-intestinali importanti (per esempio, vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottate misure contraccettive supplementari. In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, è necessario assumere quanto prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se passano più di 12
ore, si applicano le stesse istruzioni relative all’omissione di alcune compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2 “Comportamento in caso di dimenticanza
di una o più compresse”. Se non si vuole il consueto schema posologico, si dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione. Come
spostare un’emorragia da sospensione. Per ritardare una mestruazione si deve continuare con un’altra confezione di YAZ senza prendere le compresse di placebo della confezione attuale. L’assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine delle compresse attive della seconda
confezione. Durante tale assunzione prolungata possono presentarsi sanguinamenti da rottura o spotting. L’assunzione di YAZ deve riprendere regolarmente dopo i giorni delle compresse placebo. Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo
schema attuale, si può abbreviare la prima fase placebo per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà questa fase, tanto maggiore sarà la possibilità di non
presentare emorragia da sospensione, ma sanguinamenti da rottura o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione). 4.3 Controindicazioni. I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso
in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l'uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. • Trombosi venosa
in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); • trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris ed attacco ischemico transitorio); • ictus in atto o pregresso; • presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di
rischio per la trombosi arteriosa: • diabete mellito con sintomi vascolari; • grave ipertensione; • grave dislipoproteinemia; • predisposizione ereditaria o
acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come APC-resistenza, deficit di antitrombina-III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia
e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant); • pancreatite in atto o pregressa, se associata a grave ipertrigliceridemia; •
grave malattia epatica in atto o pregressa, fino al ritorno alla normalità dei valori della funzionalità epatica; • insufficienza renale grave o acuta; • tumori
epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi; • patologie maligne accertate o sospette dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. degli organi genitali o
della mammella); • perdite ematiche vaginali di natura non accertata; • anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali; • ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di YAZ compresse rivestite con film. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Avvertenze. In presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni/fattori di rischio, i benefici dell’uso dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai
rischi per ciascuna donna e discussi con lei prima che decida di iniziare l’assunzione del prodotto. In caso di aggravamento, esacerbazione o comparsa
per la prima volta di una qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deciderà se è necessario interrompere
l’uso del COC. • Disturbi circolatori. L’impiego di qualunque contraccettivo orale combinato comporta un aumento del rischio di disturbi tromboembolici venosi (TEV) rispetto al non uso. Il rischio aggiuntivo di tromboembolia venosa (TEV) è massimo nel primo anno d’uso se la donna non ne ha mai fatto
uso in precedenza. Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l’incidenza di tromboembolia venosa (TEV) nelle donne senza fattori di rischio noti per
la TEV, che usano COC a basso dosaggio estrogenico (<0,05 mg di etinilestradiolo), varia da circa 20 casi per 100.000 anni-donna (per i COC contenenti
levonorgestrel) a 40 casi per 100.000 anni-donna (per i COC contenenti desogestrel/gestodene). Questo a fronte di 5-10 casi per 100.000 anni-donna per
le non utilizzatrici e 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi. I dati provenienti da uno studio prospettico di coorte a 3 bracci di
grandi dimensioni, hanno mostrato che l’incidenza di TEV nelle donne con o senza altri fattori di rischio, che hanno usato etinilestradiolo/drospirenone
0,03 mg / 3 mg è paragonabile a quella riscontrata nelle utilizzatrici di altri COC a basso dosaggio di estrogeni, compresi i COC contenenti levonorgestrel
(cosiddetti contraccettivi orali di seconda generazione). Il rischio di TEV associato a YAZ è attualmente sconosciuto. Gli studi epidemiologici hanno anche
associato l’uso di contraccettivi orali combinati ad un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).
Molto raramente, in donne che usavano la pillola contraccettiva, sono stati riportati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie
epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche. Non c’è consenso su una possibile associazione di questi eventi con l’uso dei contraccettivi ormonali.
I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un ictus possono comprendere: • dolore unilaterale insolito e/o gonfiore ad una
gamba; • grave e improvviso dolore toracico, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro; • improvvisa mancanza di respiro; • insorgenza
improvvisa di tosse; • cefalea,insolita, intensa e prolungata; • improvvisa perdita parziale o completa della vista; • diplopia; • eloquio inceppato o afasia;
• vertigini; • collasso con o senza attacchi epilettici focali; • improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; •
disturbi motori; • addome “acuto”. Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC aumenta con: • età; • anamnesi familiare
positiva (tromboembolia venosa in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la paziente deve
essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi COC; • prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici
maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (nel caso
di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo fino a due settimane dopo la completa ripresa della mobilità. Se l’uso della pillola
non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/
m²); • non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale sull’esordio o sulla progressione della trombosi venosa.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose o di un ictus nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati aumenta con: • età; • fumo (alle donne di età superiore ai 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC); • dislipoproteinemia; • ipertensione; •
emicrania; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²); • anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima
di decidere di assumere qualsiasi COC; • valvulopatia; • fibrillazione atriale. La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per malattie vascolari può rappresentare anche una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di
COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico qualora si manifestino possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospettata o
accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un metodo contraccettivo alternativo idoneo a causa della teratogenicità della terapia
anticoagulante (cumarinici). Deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo durante il puerperio (per informazioni su "Gravidanza
e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi di tipo circolatorio comprendono diabete mellito,
lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento nella frequenza e nella gravità dell’emicrania durante l’uso di un COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può
rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC. • Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro
della cervice nelle utilizzatrici di COC per lunghi periodi (> 5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quale il papilloma virus umano (HPV). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente COC hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di avere diagnosticato un cancro della mammella.
L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne
al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Tali studi non forniscono alcuna prova di una relazione causale. L’aumento del rischio
osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che usano COC, agli effetti biologici degli stessi o ad una
combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di COC tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a
quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso. Nelle donne che assumono COC sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e,
ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraaddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di
emorragia intraaddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico. Con l’uso dei COC a
più alto dosaggio (50 microgrammi di etinilestradiolo), il rischio di cancro dell’endometrio e ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche
per i COC a più basso dosaggio. • Altre condizioni. La componente progestinica di YAZ è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del
potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio
sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante la somministrazione di drospirenone. Quindi, si consiglia di controllare il potassio
sierico durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentino insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento
nella parte alta dell’intervallo di riferimento, e ciò in modo particolare se assumono contemporaneamente farmaci risparmiatori di potassio. Vedere anche
il paragrafo 4.5. Le donne con ipertrigliceridemia, o storia familiare di tale condizione possono presentare un rischio maggiore di pancreatite durante
l’uso di COC. Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente
rilevante è evento raro. Solo in questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei COC. Se, durante l’uso di un COC in una paziente con pre-esistente ipertensione, i valori pressori sono costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna non risponde adeguatamente alla
terapia anti-ipertensiva, il COC deve essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antiipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata. Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di COC è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome
emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi. Tuttavia non ci sono prove conclusive di una correlazione tra
dette condizioni e l’uso di COC. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.
Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il COC finché gli indici di funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con
steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC. Sebbene i COC possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di
etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente osservate specialmente all’inizio del trattamento con COC. Durante l’uso di
COC è stato riportato aggravamento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai
raggi ultravioletti durante l’uso dei COC. Ogni compressa rosa chiaro di YAZ contiene 46 mg di lattosio e ogni compressa bianca contiene 50 mg di lattosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una
dieta senza lattosio devono tenere conto di questa aliquota. Esame/consulenza medica. Prima di iniziare o di riprendere l’uso di YAZ, è necessario
raccogliere un’anamnesi completa (compresa quella familiare) ed escludere una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione del sangue e deve
essere effettuato un esame fisico completo, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). La donna
deve essere anche indirizzata ad una attenta lettura del foglio illustrativo e all’osservanza dei consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, seguendo la pratica medica corrente. Le pazienti devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono
dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L’efficacia dei COC può diminuire in caso di dimenticanza di
una o più compresse attive (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastro-intestinali nel periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o
di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari ha significato solo dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli di trattamento. Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo
cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate,
compreso eventualmente il raschiamento, per escludere forme maligne o una gravidanza. In alcune donne può non verificarsi sanguinamento da sospensione durante i giorni di placebo. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la paziente sia incinta.
Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il COC non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure le emorragie da sospensione non
verificatesi sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso del COC. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme
di interazione. Nota: devono essere consultate le informazioni riportate sul RCP dei farmaci concomitanti per identificare possibili interazioni. • Influenza di altri medicinali su YAZ. Le interazioni tra i contraccettivi orali ed altri medicinali possono portare ad emorragie da rottura e/o all’insuccesso del
metodo contraccettivo. In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni. Metabolismo epatico. Possono verificarsi interazioni con i medicinali che
inducono gli enzimi epatici, che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali (ad esempio, fenitoina, barbiturici, primidone,
carbamazepina, rifampicina, bosentan e medicinali per l’HIV (ad esempio, ritonavir, nevirapina) e forse anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e i prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)). L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente dopo 10 giorni, ma può persistere per almeno 4 settimane dopo la sospensione della terapia. Interferenza con la circolazione enteroepatica. Sono
stati riportati insuccessi del metodo contraccettivo anche con alcuni antibiotici come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di tale effetto non è
stato chiarito. Comportamento da seguire in caso di terapie concomitanti. Le donne trattate per brevi periodi con una qualsiasi delle suddette classi di
medicinali o singoli principi attivi (induttori degli enzimi epatici), a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente un metodo contraccettivo di
barriera oltre al COC, per tutta la durata della somministrazione contemporanea del medicinale e nei 7 giorni successivi alla sospensione del trattamento.
Le pazienti che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera in aggiunta al COC per il periodo della somministrazione
della rifampicina e nei 28 giorni successivi alla sospensione del trattamento. Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli
enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo, non ormonale affidabile. Le donne in trattamento con antibiotici (a parte la rifampicina, vedi sopra) devono continuare ad usare il metodo di barriera per 7 giorni dopo la fine del trattamento. Se la somministrazione del medicinale
concomitante si estende oltre il termine delle compresse attive contenute nella confezione corrente del COC, le compresse placebo devono essere eliminate e la confezione successiva di COC deve essere iniziata subito. I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza il
coinvolgimento del sistema del citocromo P450. è quindi improbabile che gli inibitori di tale sistema enzimatico influenzino il metabolismo del
drospirenone. • Influenza di YAZ su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza,
le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). Sulla base
degli studi di inibizione in vitro e degli studi di interazione in vivo eseguiti in donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come
substrato marker, un’interazione del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi è improbabile. • Altre interazioni. Nei
pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul
potassio sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di YAZ con antagonisti dell’aldosterone o con diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In
questo caso, è opportuno controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4. • Esami di laboratorio. L’uso
di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica,
tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali ad esempio la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Generalmente, le variazioni rimangono entro i limiti di
norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcorticoide. 4.6 Gravidanza e allattamento. YAZ non è indicato in gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di YAZ, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno rivelato né aumento del rischio di malformazioni congenite in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione
accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sperimentali nell’animale hanno rivelato effetti indesiderati durante la gravidanza
e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati nell’animale non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei
principi attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con i COC durante la gravidanza non ha fornito alcuna prova di un reale effetto indesiderato nell’uomo. I dati disponibili sull’uso di YAZ in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre conclusioni circa gli effetti negativi di YAZ sulla gravidanza o sulla
salute del feto o del neonato. Non sono disponibili dati epidemiologici in merito. La lattazione può essere influenzata dai COC, in quanto questi possono
diminuire la quantità e modificare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei COC deve essere di norma sconsigliato fino al termine dell’allattamento. Modeste quantità di steroidi ad azione contraccettiva e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno durante l’uso dei COC. Tali
quantità possono avere effetti sul bambino. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati condotti studi
sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari nelle utilizzatrici di COC. 4.8 Effetti indesiderati. Nel corso dell’impiego di YAZ sono state riportate le seguenti reazioni avverse. La tabella sottostante riporta le
reazioni avverse per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate dai dati degli studi clinici. Si è utilizzato il termine più
appropriato MedDRA per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.
Effetti indesiderati che sono stati associati con l’uso di YAZ come contraccettivo orale o nel trattamento dell’acne volgare moderato in accordo con la classificazione per sistemi ed organi MedDRA e con i termini MedDRA.
Classificazione per
sistemi e organi
Infezioni e infestazioni
Patologie del sistema emolinfopoietico
Disturbi del sistema immunitario
Patologie endocrine
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune
(≥1/100, <1/10)
Disturbi psichiatrici
labilità emozionale
Patologie del sistema nervoso
Patologie dell'occhio
cefalea
Patologie cardiache
Patologie vascolari
Patologie gastrointestinali
nausea
Patologie epatobiliari
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Patologie dell'apparato riproduttivo
e della mammella
Patologie sistemiche e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Esami diagnostici
Non comune
(≥1/1.000, <1/100)
depressione, diminuzione della libido,
nervosismo, sonnolenza
capogiro, parestesia
emicrania,
vena varicosa, ipertensione
dolore addominale,
vomito,
dispepsia,
flatulenza,
gastrite
diarrea
acne, prurito,
eruzione cutanea
dolore al seno,
metrorragia*,
amenorrea
dolore alla schiena,
dolore alle estremità,
crampi muscolari
candidosi vaginale, dolore pelvico,
ingrossamento del seno,
mastopatia fibrocistica,
sanguinamento uterino/vaginale*,
secrezione genitale, vampate di calore,
vaginite, patologia mestruale,
dismenorrea, ipomenorrea, menorragia,
secchezza vaginale, PAP test sospetto
astenia, aumento della sudorazione,
edema (generalizzato, periferico, facciale)
aumento di peso
* le irregolarità mestruali generalmente tendono a scomparire con la prosecuzione del trattamento.
Raro
(≥1/10.000, <1/1.000)
candidosi
anemia, trombocitemia
reazione allergica
patologia endocrina
aumento dell’appetito,
anoressia, iperkaliemia,
iponatriemia
anorgasmia, insonnia
vertigine, tremore
congiuntivite,
secchezza oculare,
patologia dell’occhio
tachicardia
flebite, patologia vascolare,
epistassi, sincope
addome ingrossato,
patologia gastrointestinale,
pienezza gastrointestinale,
ernia iatale, candidosi orale,
costipazione,
secchezza delle fauci
dolore biliare, colecistite
cloasma, eczema,
alopecia, dermatite acneiforme,
secchezza della cute,
eritema nodoso, ipertricosi,
patologia della cute,
smagliature,
dermatite da contatto,
dermatite fotosensibile,
nodulo cutaneo
dispareunia, vulvovaginite,
sanguinamento post-coitale,
emorragia da sospensione,
cisti mammaria, iperplasia
mammaria, neoplasia
mammaria, polipo cervicale,
atrofia endometriale, ciste
ovarica, ingrossamento
dell’utero
malessere
diminuzione di peso
Nelle utilizzatrici di COC sono state riportate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”:
• disturbi tromboembolici venosi; • disturbi tromboembolici arteriosi; • ipertensione; • tumori epatici; • insorgenza o aggravamento di condizioni per le
quali l’associazione con l’uso di COC non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso
sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico; • cloasma; • disturbi cronici o acuti della funzionalità
epatica possono richiedere l’interruzione dei contraccettivi orali fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano ritornati nella norma; • nelle
donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, il
numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con i COC. Per ulteriori
informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. 4.9 Sovradosaggio. Non si ha ad oggi esperienza di sovradosaggio con YAZ. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione eccessiva di compresse attive sono: nausea, vomito e,
nelle ragazze giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1
Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Codice ATC: G03AA12. Pearl Index per
l’insuccesso del metodo: 0,41 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,85). Pearl Index complessivo (insuccesso del metodo +
errore della paziente): 0,80 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 1,30). L’effetto contraccettivo di YAZ si basa sull’interazione
di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione ed i cambiamenti che si verificano a livello dell’endometrio. YAZ è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e deboli proprietà antimineralcorticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale. Dai dati degli studi clinici sembra che le deboli proprietà antimineralcorticoidi
di YAZ si traducano in una debole attività antimineralcorticoide. L’efficacia e la sicurezza di YAZ nelle donne con acne volgare moderata sono state valutate in due studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo. Dopo sei mesi di trattamento, YAZ ha prodotto una maggiore riduzione rispetto al placebo, statisticamente significativa, del 15,6% (49,3% vs 33,7%) nelle lesioni infiammatorie , del 18,5% (40,6% vs 22,1%) nelle lesioni
non-infiammatorie e del 16,5% (44,6% vs 28,1%) nel numero totale delle lesioni. Inoltre, una più elevata percentuale di soggetti, 11,8% (18,6% vs 6,8%) ha
avuto un punteggio alla scala ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment) di “libera” o “quasi libera”. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. • Drospirenone. Assorbimento. Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Livelli sierici massimi di 38 ng/
ml vengono raggiunti 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone. Distribuzione. Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con
un’emivita di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solamente il 3-5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero sono presenti sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG
indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7±1,2 l/kg. Metabolismo. Dopo somministrazione orale il drospirenone viene completamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma
sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello lattonico e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, entrambi prodotti senza coinvolgimento del sistema del P450. Il drospirenone viene metabolizzato in minor misura da parte del citocromo P450 3A4 e si è dimostrato in grado di inibire
questo enzima ed i citocromi P450 1A1, P450 2C9 e P450 2C19 in vitro. Eliminazione. La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5±0,2
ml/min/kg. Il drospirenone viene eliminato in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con
le urine in un rapporto di circa 1,2 - 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore. Condizioni di steady-state.
Durante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime allo steady-state di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni
di trattamento. Si verifica un accumulo di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.
Popolazioni particolari di pazienti. Effetto della compromissione della funzionalità renale. I livelli sierici di drospirenone allo steady-state nelle donne con
lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzionalità
renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione della funzionalità renale moderata (CLcr,
30-50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone risulta anche ben tollerato dalle donne con
funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non mostra nessun effetto clinicamente significativo
sulla concentrazione sierica di potassio. Effetto della compromissione della funzionalità epatica. In uno studio per dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quella delle pazienti con funzionalità
epatica normale. La riduzione della clearance osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica non ha dato luogo ad
evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due
fattori che possono predisporre a iperkalemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può
concludere che il drospirenone è ben tollerato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (classificazione di Child-Pugh
B). Gruppi etnici. Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e
caucasiche. • Etinilestradiolo. Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Concentrazioni sieriche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte entro 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%, come
conseguenza di una coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio. La contemporanea ingestione di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etinilestradiolo di circa il 25% nei soggetti studiati, mentre non è stato osservato nessun cambiamento negli altri. Distribuzione. I livelli sierici di
etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo
è in gran parte legato all’albumina sierica (circa il 98.5%) ma in modo aspecifico, e induce un aumento della concentrazione sierica della SHBG. è stato
calcolato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg. Metabolismo. L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa
dell’intestino tenue sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, ma si forma una grande varietà
di metaboliti idrossilati e metilati, che sono presenti sia come metaboliti liberi sia come coniugati con glucuronidi e solfati. La velocità della clearance
metabolica dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg. Eliminazione. L’etinilestradiolo non viene eliminato in misura significativa in forma immodificata.
I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. Condizioni di steady-state. Le condizioni di steady-state si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di trattamento ed i livelli di etinilestradiolo nel
siero mostrano un accumulo di un fattore pari a circa 2,0 - 2,3. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone
e dell’etinilestradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva hanno
rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici che sono considerati specie-specifici. Ad esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle utilizzatrici di YAZ, si sono osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE.
6.1 Elenco degli eccipienti.
Compressa rivestita con film attiva (rosa chiaro)
Compressa rivestita con film placebo (bianca)
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Magnesio stearato (E470b)
Lattosio monoidrato
Povidone K25
Amido di mais
Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento con film della compressa
ipromellosa (E464)
talco (E553b)
titanio diossido (E171)
ferro ossido rosso (E172)
ipromellosa (E464)
talco (E553b)
titanio diossido (E171)
6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale
non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister in PVC/alluminio trasparente in un
portafoglio di cartone. Confezioni da: 1x28 compresse. 3x28 compresse. 6x28 compresse. 13x28 compresse. Ogni blister contiene 24 compresse
rivestite con film attive rosa chiaro e 4 compresse rivestite con film di placebo. è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in
conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. Bayer S.p.A. - Viale Certosa,
130 - 20156 Milano (MI). 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. 1x28 compresse rivestite con film, AIC
n. 038542015/M; 3x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038542027/M; 6x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038542039/M. 9. DATA
DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE. 07 ottobre 2008. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Luglio 2009.
Classe C. Prezzo al Pubblico Euro 16,20.
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L'iscrizione alla società S.I.C. è gratuita per il primo anno e dal secondo anno il socio dovrà versare con
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22
2011
prossimi appuntamenti
calendario preliminare in via di definizione
MAGGIO
20/21 Diagnosi e Terapia della Infertilità
di coppia
Presidente: G.B. La Sala • REGGIO EMILIA
20/21 Giornate di perfezionamento clinico
in Ostetricia e Ginecologia
Presidente: L. Fedele • MILAnO
GIUGnO
17 Patologia funzionale della Vulva
Presidente: G. Loverro • BARI
SETTEMBRE
30/ Le Giornate Ginecologiche di Castrocaro
1 Ottobre Presidente: A. Cagnacci
CASTROCARO TERME
nOVEMBRE
10 Workshop SIM-SIFIOG
Presidenti: F. Facchinetti, V. Unfer, A. Volpe
Coordinatore: D. Costantino
FERRARA
17/19 L’ Endocrinologia Ginecologica oggi,
in adolescenza, età fertile e menopausa.
Dalla ricerca alla evidenza clinica
Presidenti: S. Venturoli, A. Volpe
BOLOGnA
25/26 XVII Week-end Clinico SIdR
“Infertilità e Contraccezione”
Presidente: L. Coppola • LECCE
DICEMBRE
20 Congresso Congiunto SIFIOG-TISNA
Presidenti: A. Stringaro, V. Unfer • ROMA
OTTOBRE
10/11 La chirurgia isteroscopica in diretta:
tecniche a confronto
Presidente: C. Nappi • nAPOLI
13/14 VIII Corso di Colposcopia e
Prevenzione Ginecologica
Presidente: A. Vecchione • ROMA
21/22 Giornate S.I.d.R.
Presidenti: P.G. Crosignani, A. Volpe
TAORMInA
28/29 Corso di aggiornamento
per lo screening delle anomalie
nel 1° trimestre di gravidanza
Presidenti: E. Colosi, E. Periti • FIREnZE
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