„Grading“ dei sarcomi delle parti molli Ha senso il „grading“ dei

Donna di 43 anni con tumore lipomatoso
sottocutaneo sovraclaveare
„Grading“ dei sarcomi delle
parti molli
Luca Mazzucchelli
Istituto di patologia, Locarno
Uomo di 23 anni con papule erose all’
avambraccio
Ha senso il „grading“ dei
sarcomi?
MNF116
CD34
Sarcomi delle parti molli nell‘ adulto
• Rari (0,5 – 1 % dei tumori maligni)
• Insorgono in tutte le localizzazioni
• Grande diversità istologica (70 tipi circa)
Problemi
Porre una diagnosi corretta
Stimare la prognosi
Stabilire il trattamento appropriato
Evoluzione naturale dei sarcomi
delle parti molli
• Recidiva locale nel 20 – 30% dei casi
• Metastasi nel 30 – 50% dei casi
• „Overall survival“ (senza prendere in
considerazione nessun parametro): 4060%
1
Sarcomi delle parti molli
• Tumori con buona prognosi
(metastasi solo raramente, ad esempio
liposarcoma ben differenziato,
myxofibrosarcoma di basso grado)
• Tumori con prognosi cattiva
(metastasi in 50% dei casi, ad esempio
rabdomiosarcoma)
• Tumori con prognosi „intermedia“
metastasi precoci oppure anni dopo la prima
diagnosi, ad esempio sarcoma alveolare delle
parti molli
Criteri utili per separe tumori con
buona e cattiva prognosi
Perché separare sarcomi con
buona e cattiva prognosi
• Tumori con buona prognosi
Resezione allargata, eventualmente RT,
CT adiuvante o neoadiuvante non
necessaria
• Tumori con cattiva prognosi
Resezione allargata, RT, CT adiuvante o
neoadiuvante
• Tumori con prognosi „intermedia“
Resezione allargata, ???
Tipo istologico
• Tipo istologico
• Grado istologico
• Classificazione istogenetica
– Necrosi
– Figure mitotiche
• Classificazione morfologica
• Dimensioni della lesione
• „Profondità“ della lesione
Classificazione istogenetica dei
sarcomi delle parti molli (WHO 2002)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tumori fibroistiocitici
Tumori fibro-/miofibroblastici
Tumori lipomatosi
Tumori della muscolatura
striata
Tumori della muscolatura liscia
Tumori perivascolari
Tumori (vascolari) endoteliali
Cartilagine ed osso
Tumori di tessuto
mesenchimale pluripotente
Tumori a differenziaione
incerta
• Classificazione prognostica/clinica
Vantaggi della classificazione
istogenetica
Alcuni istotipi possono essere direttamenti tradotti in un grado
•
•
•
•
Tumori sinoviali (?)
Tumori neurali
Tumori mesoteliali
Tumori paraganglionari
„low grade“
• Liposarcoma ben
differenziato
• Dermatofibrosarcoma
protuberans
• Fibroistiocitoma maligno
angiomatoide
„High grade“
• Sarcoma di Ewing/PNET
• Liposarcoma pleomorfo
• Rabdomiosarcoma
alveolare
• Angiosarcoma
• Osteosarcoma
extraosseo
• Condrosarcoma
mesenchimale
2
Limiti della classificazione istotipica
• Buone conoscenze di lesioni delle parti molli
• Tecniche ancillari (immunoistochimica, FISH,
biologia molecolare, citogenetica)
• Spesso poca riproducibilità
• Scarso valore prognostico in alcune lesioni (ad
es. leiomiosarcoma)
• Terminologia non unificata (istiocitoma fibroso
maligno, emagiopericitoma)
• 10-15% dei sarcomi rimane non classificato
Grado istologico: vantaggi
• Fattore prognostico importante per
metastasi
• Meno dipendente dall‘ istotipo
• Puó essere usato per sarcomi non
classificati
• Utile per confronto di studi clinici
• Potenziale valore prognostico per le
recidive locali
Grado istologico
Come fare?
Grado istologico
• Tre sistemi nella classificazione WHO del
1994 (2 nel 2002)
– Sistema NCI (USA)
– Sistema FNCLCC (Francia)
– Sistema Aarhus (Danimarca)
• Un sistema a tre gradi è raccomadato
(migliore stratificazione della
sopravvivenza e migliore riproducibilità)
• Diversi sistemi con due, tre e quattro gradi
• Criteri che possono essere selezionati:
Soggettivi:
Cellularità, pleomorfismo nucleare, sostanze
intercellulari, alterazioni infiammatorie,
emorragie
Oggettivi:
Tipi istologico, necrosi, numero di figure
mitotiche, invasione vascolare, dimensioni del
tumore
Sistema NCI
Basato sul tipo istologico e sulla presenza di necrosi e di
altri parametri
• Grado I
liposarcoma mixoide, liposarcoma ben
differenziato, fibrosarcoma infantile, DFSP,
MPNST e leiomiosarcomi
• Grado II
Sarcomi senza o con meno del 15% di necrosi
• Grado III
Sarcomi con piú del 15% di necrosi e qualche
istotipo specifico (rabdomiosarcoma alveolare,
Ewing/PNET, condrosarcoma mesenchimale)
3
Sistema NCI
Sistema NCI
Grado 1
Liposarcoma ben
differenziato
X
DFSP
X
Grado 2
Grado 3
Rabdomiosarcoma
•
•
•
•
•
•
•
X
ASPS
X
Leiomisarcoma
X
Chondrosarcoma
X
Sarcoma sinoviale
X
X
X
X
X
X
Sistema FNCLCC
Utilizza tre parametri
• Istotipo (score 1 -3)
• Numero figure
mitotiche (score 1-3)
• Necrosi tumorale
(score 1- 3)
Basato su 163 casi
Criteri non ben definiti
Riproducibilità mai studiata
Molte entità non ancora riconosciute
Molte diagnosi poste senza tecniche ancillari
Necrosi determinata all’ esame macroscopico
Sopravvivenza a 5 anni: 100%, 73%, 46%
Istotipo (FNCLCC)
• Grado 1 (score 2-3)
• Grado 2 (score 4-5)
• Grado 3 (score 6-8)
• Score1
Sarcomi che assomigliano al tessuto
normale
• Score 2
Sarcomi con tipo istologico sicuro
• Score 3
Ewing/PNET, sarcomi indifferenziati
Differenziazione (FNCLCC)
•
•
•
•
•
•
•
•
Liposarcoma ben differenziato
Liposarcoma mixoide
Liposarcoma pleomorfo
Fibrosarcoma ben differenziato
“Conventional fibrosarcoma”
Leiomiosarcoma ben differenziato
“Conventional leiomiosarcoma”
Condrosarcoma myxoide extrasch.
1
2
3
1
2
1
2
2
Necrosi
• Score 1
Nessuna necrosi
• Score 2
Meno del 50%
• Score 3
Piú del 50%
4
Figure mitotiche (FNCLCC)
0,1734
mm2
5-year metastasis-free survival rate according to
FNCLCC grade and histologic type
MFH
LPS
LMS
SS
Grade 1
89% (21)
90% (33)
88% (8)
-% (0)
Grade 2
77% (100)
66% (33)
63% (30)
74% (21)
Grade 3
38% (114)
42% (12)
45% (21)
16% (45)
Total
60% (235)
73% (78)
64% (59)
35% (66)
Limiti del grado istologico
• Solo per sarcomi nell‘ adulto
• Solo in sarcomi non trattati (non dopo
chemioterapia neoadiuvante)
• Solo in prelievi rappresentativi e fissati
correttamente
Limiti del grado istologico
• Non permette di differenziare tra tumori
benigni e maligni
• Non applicabile in tumori di malignità
intermedia (DFSP, emangiendotelioma)
• Non applicabile per sarcomi cutanei
• Non applicabile in sarcomi „ginecologici“
• Non applicabile per GIST
• Sarcomi pediatrici vanno gradati secondo
protocolli specifici
Limiti del grado istologico
• Rimane soggettivo e dipende dall‘
esperienza del patologo
• Varia a seconda del sistema utilizzato
(discrepanza tra sistema NCI e FNCLCC
fino al 35% dei casi)
Potenziale impatto sulla terapia!
5
Limiti del grado istologico
• Cattiva correlazione tra grado e
progressione tumorale
sarcoma epitelioide, liposarcoma mixoide
o a cellule rotonde, sarcoma alveolare
delle parti molli, sarcoma a cellule chiare,
Per alcuni sarcomi il tipo istologico è piú
importante del grado
Cosa fare in caso di recidiva?
• Vengono utilizzati gli stessi criteri che nel
sarcoma primario
• Parti dedifferenziate vanno gradate
• In caso di up-grading: trattamento piú
aggressivo
• Assenza di segni di up-grading:
atteggiamento conservativo
Riproducibilità
• Sistema NCI: sconosciuta
• Sistema FNCLCC: analizzata da 15 patologi
concordanza nel 75% dei casi
74% per differenziazione
73% per figure mitotiche
81% per necrosi
64% per istotipo !!
Cosa fare con frustoli agobioptici?
Grade accuracy
Amount of material
• Morbidità minore
• Sampling abbastanza
adeguato
• Buona sensitivitá per
differenziare tra
benigno e maligno
• Tipo istologico e
grado accurato in
80% dei casi*
* Hoeber et al Ann Surg Oncol 2001
Valore predittivo per gli istotipi principali
Valore predittivo per gli istotipi principali
Hashimoto et al. Cancer 1992: 1116 pazienti
Coindre et al et al. Cancer 2001: 1240 pazienti
• Uno dei due fattori prognostici principali
(insieme alla prsenza di necrosi)
• Fattore prognostico migliore per MFH,
LMS e LPS
• Fattore prognostico non significativo per
SS, RMS, MPNST e FS
Non esiste un fattore prognostico valido
per tutti i sarcomi
• Fattore prognostico principale per tutti i
sarcomi in generale, MFH, sarcomi non
classificabili e SS (62,3%)
• Secondo o terzo fattore prognostico in
leiomiosarcomi e liposarcomi
• Nessun valore prognostico in MPNST
6
MFS curves in LMS according to histologic grade
(Coindre et al. Cancer, 2001)
MFS curves in synovial sarcomas according to histologic
grade
(Coindre et al. Cancer, 2001)
MFS curves in myxoid LPS according to histologic grade
(Coindre et al. Cancer, 2001)
Come procedere con sarcomi
pediatrici?
• Rabdomiosarcomi. Usare il sistema POG
(tipo istologico, dimensioni, localizzazione,
stadio, margini di resezione)
• Non-Rabdomiosarcomi. Usare il sistema
POG oppure sistemi standard (NCI,
FNCLCC)
Conclusioni I
Conclusioni II
• Il grado istologico é uno dei piú importanti
fattori prognostici nei sarcomi dell‘ adulto
(con istotipo, dimensioni, necrosi, margini,
localizzazione)
• Puó essere applicato in 80-90% dei casi
• Determina le scelta del trattamento
• Grado istologico non sostituisce la
determinazione del tipo istologico
(complementari)
• Mancanza di consensus internazionale sul
sistema da utilizzare e su quali sarcomi
devono o non devono essere graduati
• Standardizzazione perlomeno all‘ interno
della stessa istituzione
7
Quali sarcomi sono sempre di alto
grado?
Referto anatomo-patologico
•
•
•
•
•
•
Tipo istologico e sottotipo
Grado
Dimensioni
Localizzazione (superficiale o profonda)
Necrosi
Margini
•
•
•
•
•
Quali sarcomi sono sempre di
basso grado
•
•
•
•
Liposarcoma ben differenziato
Fibrosarcoma infantile
DFSP
MFH angiomatoide
In quali sarcomi il grado istologico
è molto utile?
•
•
•
•
•
•
Sarcoma alveolare delle parti molli
Sarcoma a cellule chiare
Sarcoma epitelioide
Sarcoma sinoviale !
Sarcoma fibromixoide di basso grado
Liposarcoma mixoide
Leiomiosarcoma
MPNST
Myxofibrosarcoma
MFH
Sarcomi non classificati
In quali sarcomi un sistema di
“grading” non è ancora stabilito
In quali sarcomi il grado ha uno scarso
significato (metastasi dopo 10 – 20 anni)?
•
•
•
•
•
Ewing/PNET
Rabdomiosarcoma
Angiosarcoma
Liposarcoma pleomorfo
Condrosarcoma mesenchimale
•
•
•
•
GIST
Emangiopericitoma/tumore fibroso solitario
Condrosarcoma mixoide extraschelettrico
Sarcoma sinoviale !
8
How
should we
grade
ovarian
cancers?
You can use whatever you
want, it always works
(R.E. Scully)
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