Rischio ictus nella FA

Informazioni generali:
il rischio di ictus nella fibrillazione atriale (FA)
Cos’è la fibrillazione atriale (FA)?
La fibrillazione atriale (FA) è la forma più comune di aritmia ed è un problema legato alla frequenza
del ritmo cardiaco. Durante un’aritmia il cuore può battere troppo velocemente, troppo lentamente
o in maniera irregolare. La FA avviene se i segnali elettrici rapidi e caotici provocano la fibrillazione
delle due camere superiori del cuore, gli atri.1
Nella FA, il cuore non si contrae con la forza con la quale dovrebbe. Questo può provocare un
ristagno di sangue nel cuore con conseguente formazione di coaguli. Quando questi coaguli di
sangue si spostano possono avanzare fino al cervello, dove rischiano di rimanere intrappolati in
un’arteria cerebrale ristretta, bloccando così la circolazione e provocando un ictus. La letteratura
suggerisce che più del 90% dei coaguli di sangue responsabili per l’ictus nei pazienti affetti da FA
viene generato in una sacca nella parte sinistra del cuore, chiamata auricola atriale sinistra (LAA).2
La FA può essere di breve durata, con sintomi che compaiono e scompaiono ed è possibile che un
episodio di FA si risolva senza alcun intervento. Tuttavia, questa patologia può essere persistente
e necessitare di trattamento; talvolta è permanente e farmaci o altri trattamenti non possono
ripristinare un ritmo cardiaco normale.
I fattori di rischio per la FA includono:3
 Stress emodinamico (ossia,
scompenso cardiaco o
ipertensione)
 Ischemia atriale
 Infiammazione
 Cause respiratorie non
cardiovascolari




Uso di alcool e sostanze
stupefacenti
Disturbi endocrini (ossia,
diabete)
Disturbi neurologici
Fattori genetici/età avanzata
Prevalenza e tassi di mortalità
La FA colpisce circa l’1-2% della popolazione generale mondiale.4 Più di 6 milioni in Europa
presentano questa forma di aritmia e si prevede che la sua prevalenza raddoppierà nei prossimi 50
anni con il progressivo invecchiamento della popolazione. Nel 2010 è stato stimato che, in Italia,
600mila persone sono affette da FA.5
La FA è fortemente correlata all’età e colpisce il 4% dei soggetti di età superiore ai 60 anni e l’8%
di quelli di età superiore agli 80 (in Italia tale percentuale si attesta intorno al 9%).6 Lo studio
Framingham, studio cardiovascolare a lungo termine, attualmente in corso, ha evidenziato che
circa il 25% dei soggetti, sia uomini che donne, di età pari o superiore ai 40 anni svilupperà FA nel
corso della vita.7
La FA in sé costituisce una causa importante di mortalità, morbidità e compromissione della qualità
,
della vita.8 9 La patologia è associata a un rischio di decesso 1,5-1,9 volte più elevato. in base ai
dati dello studio Framingham, ciò è in parte dovuto alla forte correlazione tra FA ed eventi
tromboembolici.10
Il peso della fibrillazione atriale (FA) a livello mondiale
La gestione di un alto numero di pazienti colpiti da FA costituisce un peso sempre maggiore per i
sistemi sanitari di tutto il mondo in termini di costi della gestione dell’ictus e della terapia, sia nel
caso di pazienti ospedalizzati che di pazienti ambulatoriali.11
La FA è associata a costi economici significativi per il sistema sanitario. La maggior parte di questi
è attribuibile ai ricoveri ospedalieri e all’uso di farmaci.12 Diversi studi, che hanno stimato il peso
economico della FA, hanno identificato i costi diretti e le ospedalizzazioni come le principali
determinanti dei costi. Nel Regno Unito e in Germania, i ricoveri ospedalieri rappresentano il 4450% dei costi diretti. In Francia le ospedalizzazioni rappresentano il 60% dei costi diretti tra i
pazienti affetti da FA.13,14,15,16 In Italia, si stima che il peso economico della FA sia circa €2.700
annui per paziente di cui l’83% è dovuto alle ospedalizzazioni per recidive e interventi.17
Che cos’è l’ictus?
L’ictus è un evento cerebro-vascolare che provoca anomalie della funzionalità neurologica che
persistono per più di 24 ore. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce l’ictus come
una sindrome che consiste in segni clinici di disturbi focali (o talvolta globali) della funzionalità
cerebrale in rapida evoluzione. I sintomi persistono per 24 ore o più e possono portare al decesso
senza causa apparente diversa da una causa di origine vascolare.18 Quelli più frequenti dell’ictus
sono debolezza improvvisa o intorpidimento del viso, del braccio o della gamba, molto spesso
localizzati in un lato del corpo; altri includono confusione, difficoltà di linguaggio o di comprensione
del linguaggio, difficoltà a vedere con uno o entrambi gli occhi, difficoltà di deambulazione,
capogiri, perdita di equilibrio o della coordinazione, mal di testa grave senza alcuna causa nota,
svenimento o perdita di conoscenza.
L’ictus può essere provocato da un coagulo che ostruisce la circolazione del sangue al cervello,
detto ictus ischemico, o dalla rottura di un vaso sanguigno che impedisce la circolazione del
sangue al cervello, detto ictus emorragico. Un attacco ischemico transitorio (TIA) è provocato da
un coagulo temporaneo e i sintomi correlati solitamente spariscono del tutto entro 24 ore. Per i
soggetti che hanno subito un TIA la probabilità di subire un ictus in futuro è molto elevata.
Prevalenza dell’ictus e tassi di mortalità
Secondo l’OMS, l’ictus è il disturbo cardiovascolare più frequente dopo la cardiopatia e colpisce 15
milioni di persone ogni anno in tutto il mondo. L’OMS stima che l’ictus sia la seconda causa di
morte nel mondo; dei 15 milioni di soggetti che annualmente subiscono un ictus, 5 milioni muoiono
e altri 5 sono resi permanentemente disabili dalla patologia.
Nell’Unione Europea (UE) ogni anno si verificano circa un milione di ictus e circa il 25% degli
uomini e il 20% delle donne è a rischio di subire un ictus se arrivano all’età di 85 anni.19 Il numero
totale di decessi per ictus nei 48 Paesi europei è attualmente stimato a 1.239.000 l’anno.20
In Italia, circa 200mila persone vengono colpite da ictus ogni anno. La mortalità a 30 giorni dopo
un ictus ischemico è pari al 20% mentre in caso di ictus emorragico la percentuale di mortalità sale
al 50%.21
Rischio di ictus correlato alla FA
La FA è un importante fattore di rischio e rende la persona colpita 5 volte più a rischio di ictus
rispetto alla popolazione generale.22, 23 Complessivamente, si stima che la FA sia responsabile per
circa il 15% di tutti gli ictus24, 25, 26 e per il 20% di tutti gli ictus ischemici.27 Con l’invecchiamento
della popolazione, il peso a livello globale dell’ictus correlato a FA continuerà ad aumentare.
La prevalenza di ictus nei pazienti di età superiore ai 70 anni affetti da FA raddoppia con ciascuna
decade.28 Inoltre, gli ictus correlati a FA sono associati ad esiti più scarsi rispetto agli ictus non
correlati a FA. A causa delle loro dimensioni, essi occludono un’arteria intracranica di dimensioni
maggiori deprivando così di sangue circolante una porzione più ampia del cervello.29 Sono
solitamente collegati a livelli più elevati di morbidità e provocano costi elevati di ospedalizzazione
rispetto ad altre forme di ictus.30, 31
Il peso dell’ictus a livello globale
L’ictus rappresenta una sfida importante per la sanità pubblica, con un’incidenza elevata di decessi
e un’ampia percentuale di sopravvissuti dipendenti da assistenza infermieristica o da altri tipi di
assistenza.32 Si calcola che il peso economico dell’ictus nell’Unione Europea fosse pari a €38
miliardi nel 2006, e rappresentasse circa il 2-3% della spesa sanitaria totale nell’UE.33 Si stima che
solo i costi medi terapeutici per paziente con FA ammontino a circa €12.000.34 Si prevede che
questi costi aumenteranno in maniera drammatica con l’aumento della popolazione anziana.
Anche in Italia, si stima che il costo dell’ictus sia circa 12.000€ per paziente.35
Ridurre il rischio di ictus nella fibrillazione atriale (FA)
La gestione della FA mira a ridurre i sintomi e il rischio di gravi complicanze ad essa associate,
come l’ictus. La terapia di base per la riduzione del rischio di ictus correlato a FA è la terapia
anticoagulante orale, con warfarin come gold standard. Inoltre, gli approcci non farmacologici,
come la chiusura dell’auricola atriale sinistra (LAA), offrono un’alternativa terapeutica, per esempio
per i pazienti con FA non valvolare che necessitano di un trattamento per la possibile formazione
di trombi nella LAA e che sono controindicati alla terapia con anticoagulanti orali. Questi interventi
offrono una soluzione permanente ai pazienti con FA ed eliminano la necessità di assumere una
terapia anticoagulante orale a vita.
Linee guida terapeutiche
Il percorso terapeutico più idoneo per la profilassi dell’ictus correlato a FA, è definito da linee guida
internazionali, europee e nazionali ed esistono inoltre diversi metodi per classificare il rischio di
ictus. Lo schema più semplice di valutazione del rischio è l’indicatore CHADS2, che si basa su un
sistema a punti, nel quale vengono assegnati due punti per anamnesi di ictus o TIA e un punto
ciascuno a età superiore ai 75 anni, anamnesi di ipertensione, diabete o recente scompenso
cardiaco. Le raccomandazioni terapeutiche si basano sul punteggio CHADS2 di un paziente.
Le linee guida 2010 della Società Europea di Cardiologia (ESC) per la gestione della FA fanno
riferimento al punteggio CHA2DS2-VASc.36 Tale punteggio include ulteriori fattori di rischio minori
per l’ictus, quali l’età compresa tra i 65 e i 74 anni, il sesso femminile e la malattia vascolare e
completa il precedente sistema di classificazione.37 Inoltre, enfatizza l’età “superiore ai 75 anni”
come importante fattore di rischio.
Al fine di ridurre il rischio di ictus correlati a FA, l’European Society of Cardiology (ESC) consiglia di
avviare una terapia anticoagulante. Quando tale terapia viene usata e monitorata in modo
appropriato, è molto efficace e riduce il rischio di ictus di circa due terzi.38 Tuttavia, i dati attuali
indicano che la gestione della FA è ancora sub-ottimale e molti dei pazienti trattati con
anticoagulanti non rientrano in maniera costante nella gamma terapeutica ottimale.39 Inoltre, una
percentuale elevata di pazienti non viene trattata con anticoagulanti orali, la maggior parte dei quali
ha più di 80 anni.40
Nell’agosto del 2012, la Società Europea di Cardiologia (ESC) ha annunciato l’inclusione della
procedura di chiusura dell’auricola sinistra con dispositivo medico all’interno delle proprie linee
guida: “Guidelines for Management of Patients with Atrial Fibrillation”. Le nuove linee guida ESC
raccomandano la procedura di chiusura della LAA in classe IIb, livello di evidenza b, per pazienti ad
alto rischio di ictus e controindicati alla terapia anticoagulante a lungo termine, sulla base delle
evidenze cliniche esistenti, come quelle provenienti dallo studio PROTECT AF. Già la versione
precedente delle linee guida suggeriva che la chiusura della LAA avrebbe consentito una riduzione
del numero di ictus in pazienti con FA.41
Terapia anticoagulante
L’obiettivo della terapia anticoagulante è quello di ridurre il rischio di formazione o espansione di
coaguli attraverso la somministrazione di una bassa dose di farmaco anticoagulante. La terapia
anticoagulante con warfarin (Coumadin™) è ampiamente considerata come lo standard
terapeutico per la profilassi dell’ictus nei pazienti con FA che sono ad alto rischio di ictus.42
Tuttavia, l’effetto terapeutico del warfarin è estremamente imprevedibile e può cambiare a causa di
diversi fattori, quali le modifiche alla dieta o ai farmaci assunti in concomitanza. Di conseguenza,
l’uso sicuro ed efficace della terapia cronica con warfarin richiede un monitoraggio frequente.43
L’International Normalised Ratio (INR) misura il tempo di coagulazione del sangue e lo mette a
confronto con un valore medio, questa è una fase importante per garantire una terapia
anticoagulante ottimale. Il warfarin ha una finestra terapeutica ristretta e ciò può facilmente portare
al sovradosaggio o al sottodosaggio dei pazienti, che a sua volta può portare a complicazioni,
principalmente il sanguinamento.44 Il sistema di segnalazione degli eventi avversi dell’FDA rilevati
nei decenni del 1990 e 200045 indica che il warfarin è tra i primi 10 farmaci con il più alto numero di
eventi avversi gravi correlati.46
Recenti sviluppi nel settore degli anticoagulanti orali
Nel corso degli ultimi anni, sono stati immessi in commercio nuovi anticoagulanti orali che possono
essere usati come alternativa al warfarin nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA:
 Dabigatran – Nello studio RE-LY, il primo farmaco anticoagulante orale di nuova
generazione immesso in commercio, si è dimostrato superiore al warfarin se somministrato
in dose elevata (150mg) due volte al giorno, e ha dimostato la riduzione di ictus/eventi
embolici periferici del 34% e di rischio di ictus emorragico del 74%, con tassi di
sanguinamento maggiore sovrapponibili. La dose più bassa da 110mg di dabigatran si è
dimostrata non inferiore rispetto al warfarin in termini di efficacia, con una riduzione pari al
20% del sanguinamento maggiore.47

Rivaroxaban – Lo studio ROCKET AF, presentato nel corso delle Scientific Session
dell’American Heart Association (AHA) nel 2010, ha dimostrato che rivaroxaban 20 mg,
somministrato una volta al giorno, è non inferiore rispetto al warfarin in termini di riduzione
dell’ictus per tutte le cause. Inoltre, ha dimostrato la riduzione dell’embolia non a carico del
sistema nervoso centrale (SNC) nei pazienti con FA, con un tasso di sanguinamento
.
maggiore sovrapponibile 48
 Apixaban – Lo studio ARISTOTLE ha dimostrato che nei pazienti con fibrillazione atriale,
apixaban è superiore al warfarin in termini di prevenzione dell’ictus o dell’embolia
sistemica, ha evidenziato una riduzione dei sanguinamenti e della mortalità.49
Sebbene gli anticoagulanti orali in commercio, in attesa di approvazione o in fase di studio, offrano
benefici rispetto al warfarin, sono necessari ulteriori dati prima di concludere che questi nuovi
farmaci anticoagulanti possano sostituire il warfarin nei pazienti con FA.50 In particolare, l’aderenza
dei pazienti al trattamento e il rischio emorragico continuano a rappresentare sfide importanti per
riduzione del rischio di ictus in pazienti con FA.
Chiusura della LAA per la riduzione del rischio di ictus correlato a FA
La ricerca evidenzia che in più del 90% dei pazienti con FA non valvolare, i coaguli di sangue che
provocano l’ictus si sviluppano nell’auricola atriale sinistra (LAA). Al momento questi pazienti,
essendo ad alto rischio di ictus, sono trattati con warfarin o con altri farmaci anticoagulanti.
Tuttavia, chiudendo la fonte della formazione dei coaguli di sangue, si può ridurre il rischio di ictus
ed eliminare la necessità di una terapia anticoagulante orale a lungo termine.51, 52
La chiusura della LAA è una procedura minimamente invasiva che ha una durata di circa un’ora e
offre un’opzione terapeutica permanente per la profilassi dell’ictus nei pazienti con FA non
valvolare che necessitano di trattamento per la possibile formazione di trombi.
Nel primo, vasto, studio randomizzato, PROTECT AF, è stato dimostrato che la chiusura della LAA
con un dispositivo medico rappresenta un’alternativa al warfarin. Lo studio ha dimostrato la non
inferiorità terapeutica della chiusura della LAA rispetto al warfarin a lungo termine nel ridurre il
rischio di ictus in pazienti con FA non valvolare con un punteggio CHADS2 ≥1.53
Un secondo importante studio – il registro ASAP (Aspirin And Plavix®) – studio di fattibilità, non
randomizzato, prospettico e multicentrico ha dimostrato una riduzione del 77% del rischio di ictus
ischemico in pazienti affetti da FA, ad alto rischio e controindicati alla terapia con warfarin. La
ricchezza di dati esistenti a supporto del medesimo dispositivo ha condotto, nell’agosto del 2012,
all’approvazione in Europa per un uso più esteso del dispositivo, offrendo un trattamento
alternativo ai pazienti affetti da FA, sia che siano tolleranti alla terapia anticoagulante orale sia che
siano controindicati. Ciò consente di estendere i benefici della terapia con dispositivo ad una più
,
vasta popolazione, in particolare a coloro che sono più soggetti di altri a un alto rischio di ictus. 54
55, 56
Attualmente, solo due dispositivi per la chiusura della LAA hanno la marcatura CE e vi sono altri
dispositivi ancora in fase di sperimentazione clinica.
Bibliografia
1
National Lung Blood and Heart Institute, National Institutes of Health (NIH), 1 luglio 2011.
Randall J. Lee, MD, PhD; Krzysztof Bartus, MD; Steven J. Yakubov, MD, Catheter-Based Left Atrial Appendage (LAA)
Ligation for the Prevention of Embolic Events Arising From the LAA: Initial Experience in a Canine Model, Circ
Cardiovasc Interv 2010;3;224-229.
3
Medscape: http://emedicine.medscape.com/article/151066-overview#aw2aab6b2b3aa.
4
Camm JA et al. Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation, European Heart Journal 2010, 31:2369 – 429.
5
Raviale A, et al. Linee guida AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della Fibrillazione Atriale. GIAC 2010; 13(2):
61-157.
6
Raviale A, et al. Linee guida AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della Fibrillazione Atriale. GIAC 2010; 13(2):
61-157.
7
Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, Larson MG, Levy D, Vasan RS, et al. Lifetime risk for development of atrial
fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation. 31 agosto 2004;110(9):1042-6.
8
Thrall G, Lane D, Carroll D. et al Quality of life in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med 2006.
119448.
9
Freestone B, Lip G Y H. Epidemiology and costs of cardiac arrhythmias. In: Lip GYH, Godtfredsen J, eds. Cardiac
arrhythmias: a clinical approach Edinburgh: Mosby, 2003;3–24.
10
Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study.
Stroke. agosto 1991;22(8):983-8.
11
Mayo Clinic: http://www.mayoclinic.org/medicalprofs/atrial-fibrillation-therapy.html
12
Reinhold T, Lindig C, Willich SN, Brüggenjürgen B. The costs of atrial fibrillation in patients with cardiovascular
comorbidities—a longitudinal analysis of German health insurance data. Oxford Journals Medicine, EP Europace,
Volume13, Numero 9 Pp. 1275-1280.
13
Coyne KS, Paramore C, Grandy S, Mercader M, Reynolds M, Zimetbaum P. Assessing the direct costs of treating
non-valvular atrial fibrillation in the United States. Value Health 2006;9:348–56.
14
Le Heuzey JY, Paziaud O, Piot O, Said MA, Copie X, Lavergne T et al. Cost of care distribution in atrial fibrillation
patients: the COCAF study. Am Heart J 2004;147:121–6.
15
McBride D, Mattenklotz AM, Willich SN, Bruggenjurgen B. The costs of care in atrial fibrillation and the effect of
treatment modalities in Germany. Value Health 2009;12:293–301.
16
Stewart S, Murphy N, Walker A, McGuire A, McMurray JJ. Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of
atrial fibrillation in the UK. Heart 2004;90:286–92.
17
Occhetta E, Diotallevi P, Venegoni L, Bortnick M, Plebani L, Martinelli V, Zaccone G, Marino P. I costi sanitari della
fibrillazione atriale. Follow up a un anno dello studio EPICARDIA. GIAC 2010;13: 232-242.
18
Hatano S. Experience from a multicentre stroke register: a preliminary report. Bulletin of the World Health Organisation
1976;54: 541-53.
19
Stroke Research in the European Union: ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/fp7/docs/stroke_bat2.pdf.
20
European cardiovascular disease statistics 2008. European Heart Network, Bruxelles.
21
Ministero della Salute. Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2009-2010. Malattie cardiovascolari. 2011; 87.
22
Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates
incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the
American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation
2011;123(10):e269–367.
2
23
Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Adams RJ, Berry JD, Brown TM, et al. Heart disease and stroke statistics–2011
update: a report from the American Heart Association [published erratum appears in Circulation 2011;123(6):e240].
Circulation 2011;123(4):e18–e209.
24
Wolf CD, Rudd AG. The Burden of Stroke White paper: Raising awareness of the global toll of stroke-related disability
and death.
25
Organizzazione Mondiale della Sanità. L’atlante della cardiopatia e dell’ictus.
26
Marmot MG, Poulter NR. Primary prevention of stroke, Lancet 1992;339:344-7.
27
Avoiding heart attacks and strokes: don’t be a victim – protect yourself. Pubblicazioni dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità, 2005. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/cvd_report.pdf.
28
Rathore SS, Berger AK, Weinfurt KP, Schulman KA, Oetgen WJ, Gersh BJ, et al. Acute myocardial infarction
complicated by atrial fibrillation in the elderly: prevalence and outcomes. Circulation. 7 marzo 2000;101(9):969-74.
29
Tu HT et al, Pathophysiological determinants of worse stroke outcome in atrial fibrillation, Cerebrovascular Disease
2010;30(4):389-95.
30
Steger C, Pratter A, Martinek-Bregel M, Avanzini M, Valentin A, Slany J et al. Stroke patients with atrial fibrillation have
a worse prognosis than patients without: data from the Austrian Stroke registry. Eur Heart J 2004;25:1734–40.
31
Ghatnekar O, Glader EL. The effect of atrial fibrillation on stroke-related inpatient costs in Sweden: a 3-year analysis of
registry incidence data from 2001. Value Health 2008;11:862–8.
32
Richard F. Heller, Peter Langhorne, Erica James. Improving stroke outcome: the benefits of increasing availability of
technology. bollettino dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, 2000, 78: 1337–1343.
33
Allender S, Scarborough P, Peto V et al. European Cardiovascular Disease Statistics 2008 Edition.
34
Bruggenjurgen B, Rossnagel K, Roll S et al. The impact of atrial fibrillation on the cost of stroke: the Berlin acute stroke
study. Value Health 2007;10:137-43.
35
S. Gerzeli et al. Neurological Sciences, 2005, Volume 26, Number 2, Pages 72-80.
36
Camm JA et al. Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation, European Heart Journal 2010, 31:2369 – 429.
37
Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and
thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation.
Chest. 2010 Feb;137(2):263-72.
38
National Health Services (NHS):
http://www.improvement.nhs.uk/heart/HeartImprovementHome/AtrialFibrillation/AtrialFibrillationAnticoagulation/tabid/129/
Default.aspx.
39
National Health Services (NHS). Anticoagulation for Atrial Fibrillation Report:
www.improvement.nhs.uk/heart/anticoagulation.
40
Go AS et al, Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and
Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study, Ann Intern Med. 1999 Dic 21;131(12):927-34.
41
Camm JA et al. Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation, European Heart Journal 2010;31:2369-2429.
42
Sullivan PW, Arant TW, Ellis SL, Ulrich H. The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients
with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US. Pharmacoeconomics. 2006; 24(10):1021-33.
43
Jacobson AK. Warfarin monitoring: point-of-care INR testing limitations and interpretation of the prothrombin time.
Journal of Thrombosis and Thrombolysis, Volume 25, Numero 1, 10-11, DOI: 10.1007/s11239-007-0098-5.
44
Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: Clinical epidemiology, prediction and prevention. Am J Med.
1993;95:315-28.
45
Wysowski DK, Nourjah P, Swartz L. Bleeding Complications With Warfarin Use-A Prevalent Adverse Effect Resulting
in Regulatory Action. ARCH INTERN MED/VOL 167 (NO. 13), 9 LUGLIO, 2007.
46
Wysowski DK, Nourjah P, Swartz L. Bleeding Complications With Warfarin Use-A Prevalent Adverse Effect Resulting
in Regulatory Action. ARCH INTERN MED/VOL 167 (NO. 13), 9 LUGLIO, 2007.
47
theheart.org: http://www.theheart.org/article/1162623.do.
48
theheart.org: http://www.theheart.org/article/1148785.do.
49
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et a. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus
Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992September 15, 2011.
50
Altman R, Vidal HO. Battle of oral anticoagulants in the field of atrial fibrillation scrutinised from a clinical practice (the
real world) perspective. Thromb J. 2011; 9: 12.
51
Alberg H. Atrial fibrillation: a study of atrial thrombus and systemic embolism in a necropsy material. Acta Med Scand.
1969;185:373–379.Medline.
52
Stoddard MF, Dawkins PR, Price CR, Ammash NM. Left atrial appendage thrombus is not uncommon in patients with
acute atrial fibrillation and a recent embolic event: a transesophageal echocardiographic study. J Am Coll Cardiol.
1995;25:452–459.
53
Holmes DR et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in
patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374:534–542.
54
The ACTIVE Steering Committee on behalf of the ACTIVE Investigators Am Heart J. 2006 Jun;151(6):1187-93.
55
Gage BF et al. Circulation. 2004;110:2287-2292.
56
Gage BF et al. JAMA. 2001 Jun 13;285(22):2864-70.