infertilita - Gut

INFERTILITA’
Paolo Mainardi
Università di Genova
Kolfarma Srl
GBA: Gut Brain Axis
Vice Presidente Natural Birth
Una coppia su 5 è in cura per infertilità
Una coppia su 2 ha difficoltà a procreare
E’ riportato un aumento della incidenza di infertilità.
Nel 40-50% dei casi ad eziologia sconosciuta
Quali sono le cause?
•
•
•
•
•
•
Low sperm count
Defective sperm production
Oligospermia - low sperm count
Azoospermia - lack of sperm
Blocked seminal ducts
Seminal fluid disorders
poor sperm quality or low counts:
• Alcohol
• Drugs
• Marijuana
• Nicotine
• Certain medications
• Environmental toxins
Heat may reduce sperm potency:
• Pesticides
• Lead
• Chronic high fever
• Chronic alcoholism
• Exercise before sex
• Hot bath before sex
Testicle disorders - affecting sperm production
• Varicose testicle veins
Certain hormonal disorders
• Testicle injury
- affecting sperm quality:
• Testicle tumor
• Varicocele
• Pituitary disorder
• Testicle abnormality
• Feminization
• Undescended testicles - even if successfully treated in infancy.
• Testicular torsion - a prior case
Testicle duct blockage - affecting
• Mumps - testicle problems are a complication of mumps
sperm delivery
• Radiation exposure
• Testicle duct scarring
Retrograde ejaculation - reverse ejaculation into the
• Sexually transmitted diseases
bladder, for various reasons:
• Gonorrhea
• Chlamydia
• Prostate surgery
• Genital tract abnormality
• Certain medications
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Absence of uterus
Absence of vagina
Absence of Fallopian
tubes
Absence of ovaries
Fibroids
Polyps
Carcinoma
Tuberculosis of the
endometrium
Endometriosis
Cervicitis
Abnormalities of
cervical secretion
Stenosis of cervix
Inflammatory tubal
lesion
Tuberculosis
Dyspareunia
Vaginismus
Frölich's syndrome
Myxoedema
Simmonds' disease
Adrenocortical tumor
(see Adrenal gland
symptoms)
Amenorrhea
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hypomenorrhea
Metropathia
Anovular menstruation
Ovarian failure
Turner's syndrome
Super-female
chromosomal anomaly
Old age
Obesity
Anaemia
Vitamin A deficiency
Vitamin B deficiency
Occupational
Blocked fallopian tubes
Uterus infection
Scarred cervix
Poor nutrition
Cervix cancer
Athletic training
Anovulation - see
also causes of
anovulation
Uterus conditions
Hormonal disorders affecting ovulation
Ovary infection
Cessation of oral
contraceptives
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Abscess
Salpingitis
Adrenal disorder
Thyroid disorder either underactive
thyroid or overactive
thyroid
Scarred fallopian tubes
Pituitary disorder
Diet
Infrequent intercourse
Tubal ligation - "tied
tubes" procedure.
Excessive exercise
(see Exercise symptoms)
Illness in general - any
disease can reduce
fertility.
Uterus defects
Pregnancy termination
procedure - the procedure
or subsequent infection
may have damaged the
fallopian tubes.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Chronic diseases
Ovary disorders
Cervical mucus
defects
Uterine cancer
Ectopic pregnancy
surgery - for an
earlier ectopic
pregnancy
Pituitary gland tumor
Ovarian cysts
Surgical ovary
removal
Ovulation disorders
Cause nutrizionali dell’infertilità, aborti, malformazioni, autismo
NON FERTILE
Anoressia
FERTILE
NON FERTILE
Obesità
Digiuno prolungato provoca:
-
rallentamento metabolismo
-
crollo della produzione di ormoni sessuali:
-
Donna: problemi nel ciclo (per conservare energia)
-
Uomo: diminuzione spermatogenesi
-
riduzione leptina
Ruolo della leptina
Dal greco Leptos = magro
Negli obesi:
bassi livelli di Leptina o resistenza alla Leptina
Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA,
Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O’Rahilly S. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset
obesity in humans. Nature. 1997; 387: 903–908.
Landry D, Cloutier F, Martin LJ. Implications of leptin in neuroendocrine regulation of male reproduction. Reprod Biol. 2013
Mar;13(1):1-14
La leptina, oltre alle azioni sulla regolazione energetica e assunzione di
cibo, controlla:
-
la risposta infiammatoria,
-
la risposta immunitaria
-
la riproduzione,
agendo sull’asse ipotalamo, ipofisi, gonadi
- Assunzioni di Leptina ripristinano la fertilità di
topi maschi obesi geneticamente ob/ob(−/−)
- Deficit di Leptina congeniti e familiari portano a
ipogonadismo
- La leptina è necessaria per una corretta
funzione del sistema riproduttivo
Bassa Leptina= «amenorrea ipotalamica»
Neuroni dell’ipotalamo rilasciano l’ormone GnRH
GnRH stimola il rilascio ipofisario delle gonadotropine:
LH, ormone luteinizzante, stimola la steroidogenesi
FSH, ormone follicolo stimolante, stimola la spermatogenesi
e dell’Estradiolo, necessario alla maturazione dei follicoli
L’insufficienza leptinica riduce le gonadotropine inducendo una apoptosi cellulare
testicolare
Va r i a z i o n e l i v e l l i L e p t i n a d u r a n t e i l c i c l o
Leptina
Estradiolo
Studio su donne infertili:
• Magre: alti livelli di Leptina nella fase preovulatoria
• Obese: bassi livelli di Leptina nella fase pre-ovulatoria e luteica
L’obesità provoca la perdita della fluttuazione dei
livelli serici di leptina
durante il ciclo
La perdita di peso migliora le funzioni metaboliche, il profilo ormonale e
produce un miglioramento delle funzioni riproduttive
La leptina, oltre alle azioni sulla regolazione energetica e assunzione di
cibo, controlla:
-
la risposta infiammatoria,
-
la risposta immunitaria
-
la riproduzione,
agendo sull’asse ipotalamo , ipofisi, gonadi
I N F I A M M A Z I O N E I N T E S T I N A L E = I N F E R T I L I TA’
?
Infiammazione intestinale nella CELIACHIA
CELIACHIA NELLA INFERTILITA’
Studio su 170 donne non fertili:
• Esami plasmatici: IgA, IgA anti tTG, endomysial antibody
• Se +, allora biopsia intestinale per conferma
CD confermato
CD latente
CD in non diagnosticata infertilità
1.2% (2 su 170)
2.9%
10,3%
(5 su 170)
(3 su 29)
Nel sottogruppo di donne con infertilità ad eziologia sconosciuta,
10% di celiachia
Machado AP, Silva LR, Zausner B, Oliveira Jde A, Diniz DR, de Oliveira J. Undiagnosed celiac disease in women
with infertility. J Reprod Med. 2013 Jan-Feb;58(1-2):61-6.
Infiammazione intestinale nelle ALLERGIE alimentari
Le allergie alimentari producono infiammazione intestinale che possono
Nella donna: colpire il cervice, l’utero, le tube di Falloppio e, quindi:
• bloccare il passaggio dello spermatozoo verso l’uovo.
• Impedire l’impianto dell’uovo fertilizzato nell’endometrio o produrre
un aborto spontaneo.
Nell’uomo: ostruire il dotto spermatico, danneggiare lo sperma
riducendo la motilità e la numerosità.
AMINE VASOATTIVE
ISTAMINA
Il primo mediatore chimico ad entrare in funzione nell’infiammazione acuta è spesso l’istamina
e, se l’alterazione è di modesta entità, rimane anche l’unico. Infatti, di norma l’istamina è
responsabile soltanto delle alterazioni vascolari che si attuano nei primi 15-30 minuti.
•
Si trova soprattutto nei mastociti presenti nel connettivo adiacente ai vasi
sanguigni (anche nei basofili e piastrine)
•
•
Viene liberata in risposta a vari stimoli:
causa:
venule
•
lesioni fisiche (traumi, freddo, calore)
•
legame degli Ab ai mastociti
•
anafilotossine (frammenti del compl)
•
neuropeptidi; citochine, etc
vasodilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità delle
Aumentato numero di mastociti nei testicoli di uomini infertili
Haidl G, Duan YG, Chen SJ, Kohn FM, Schuppe HC, Allam JP. The role of mast cells in male infertility. Expert
Rev Clin Immunol. 2011 Sep;7(5):627-34.
Ruolo fisiopatologico dei mastociti nella:
•
Arteriosclerosi,
•
Ipertensione,
•
Ischemia,
•
Infertilità maschile,
•
Patologie autoimmuni, es:
•
Artrite reumatoide
•
Sclerosi Multipla,
•
Sindrome del dolore vescicale,
•
Ansia,
•
Alzheimer
•
Dolore
•
Obesità
•
Diabete mellitico
•
…
Anand P, Singh B, Jaggi AS, Singh N. Mast cells: an expanding pathophysiological role from allergy to other
disorders. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012 Jul;385(7):657-70
Mastociti e decorina
Aumentato numero di mastociti nei testicoli di
uomini infertili
• I mastociti stimolano la produzione di decorina
• La decorina interferisce con i fattori di crescita
• Alti livelli di decorina inibiscono la funzione testicolare
Haidl G, Duan YG, Chen SJ, Kohn FM, Schuppe HC, Allam JP. The role of mast cells in male infertility. Expert
Rev Clin Immunol. 2011 Sep;7(5):627-34.
Adam M, Schwarzer JU, Köhn FM, Strauss L, Poutanen M, Mayerhofer A. Mast cell tryptase stimulates
production of decorin by human testicular peritubular cells: possible role of decorin in male infertility by
interfering with growth factor signaling. Hum Reprod. 2011 Oct;26(10):2613-25.
Adam M, Urbanski HF, Garyfallou VT, Welsch U, Köhn FM, Ullrich Schwarzer J,Strauss L, Poutanen M, Mayerhofer A. High
levels of the extracellular matrix proteoglycan decorin are associated with inhibition of testicular function. Int J Androl.
2012 Aug;35(4):550-61.
• I mastociti sono alterati da stress sia acuto che cronico
• Nella mucosa gastrointestinale ci sono connessioni tra mastociti e fibre
nervose enteriche, aumentano con l’infiammazione
L’associazione cellula nervosa enterica e mastocita rappresenta il mezzo
fisiologico per la comunicazione bidirezionale tra il SNC e il tratto intestinale,
attraverso il quale lo stress può influire le funzioni gastrointestinali e cerebrali.
Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with
abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2004;126:693–702.
La gravidanza è una sfida immunologica:
Un feto antigeneticamente distinto e una placenta si sviluppano nell’utero
Il sistema riproduttivo femminile richiede :
• ci sia una tolleranza per lo sperma e, nel tratto superiore, per
l’embrione
• ci sia una capacità protettiva da patogeni trasmessi sessualmente
Il tratto superiore sterile e quello inferiore non sterile mantengono una
diversa sorveglianza immunologica e possono rispondere diversamente ai
patogeni.
Turner ML, Healey GD, Sheldon IM. Immunity and inflammation in the uterus. Reprod Domest Anim. 2012
Aug;47 Suppl 4:402-9
Le cellule di Sertoli formano TJs
Blood-Testis Barrier (BTB)
Una barriera tra sangue e testicoli
Germinal epithelium of the testicle. 1 basal lamina, 2 spermatogonia, 3 spermatocyte 1st order, 4
spermatocyte 2nd order, 5 spermatid, 6 mature spermatid, 7 Sertoli cell, 8 tight junction (blood testis
barrier)
Distruttori delle BTB
Tutto quello che distrugge la BTB riduce meiosi e spermatogenesi
«distruttori» delle BTBs includono:
-
Calore (infiammazione)
-
Metalli pesanti
-
Pesticidi
-
Basse quantità di FSH e/o testosterone
Se BTB danneggiate:
-
Riduzione spermatogenesi
-
Fuoriuscita spermatozoi nello spazio interstiziale: infiammazione
-
Ingresso di immunoglobuline nei testicoli: infiammazione
Durante il terzo giorno della gravidanza, i blastomeri si compattano non
lasciando spazi tra loro, e iniziano un processo di profonda modifica della
struttura cellulare: aumenta la sintesi proteica, avviene la polarizzazione
delle cellule interne, mentre quelle periferiche restano apolari e diventano
più piccole di quelle interne, formando tra loro giunzioni occludenti.
Si definisce morula lo stadio in cui il germe conta da 8 a 16 blastomeri.
La formazione delle TJs, durante la differenziazione trofoectoderma è un processo
multi step. La fosforilazione delle isoforme ZO-1 è regolata dalla fosforilazione della
tirosina.
Nell’infiammazione intestinale si ha:
un indebolimento delle TJs (l’istamina distrugge le TJs)
Una loro rottura
Una modificazione delle proteine che le compongono
Una infiammazione periferica coinvolge altre membrane.
Attraverso le citochine l’infiammazione può diffondere ad altri tessuti
Schulzke JD et al. Epithelial tight junctions in intestinal inflammation. Ann N Y Acad Sci. 2009 May;1165:294300
Per la tua salute e per quella di tuo figlio è
molto meglio trovare la chiave per risolvere i
blocchi che la Natura pone, invece di cercare
di forzarli.
Natural Birth:
Nascere secondo Natura
Per la tua salute e per quella di tuo figlio è
molto meglio trovare la chiave per risolvere i
blocchi che la Natura pone, invece di cercare
di forzarli.
FINE
Natural Birth:
Nascere secondo Natura