L`esofagite eosinofila in età pediatrica Eosinophilic esophagitis in

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Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno II numero 1 - gennaio 2010 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
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L’esofagite eosinofila in età pediatrica
Eosinophilic esophagitis in children
Valeria Ferraù, Paolo Rossi, Annalisa Famiani, Antonella Talenti, Italia Loddo, Claudio Romano
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università degli studi di Messina
Abstract
During the last decade, clinical practice saw a rapid increase of patients with
esophageal eosinophilia who were thought to have gastroesophageal reflux
disease but who did not respond to medical and/or surgical management.
Subsequent studies demonstrated that these patients had a new disease
termed eosinophilic esophagitis (EE). EE is a clinicopathological disease
characterized by clinical symptoms of esophageal dysfunction, ≥ 15
eosinophils/HPF, exclusion of other disorders with similar clinical, histological
or endoscopic features, especially GERD (use of high dose PPI treatment or
normal Ph monitoring). Appropriate treatments include dietary approaches
based eliminating exposure to food allergens, topical or systemic
corticosteroids, cromolyn sodium and biologics.
Riassunto
Negli ultimi dieci anni si è assistito ad un progressivo incremento dei pazienti
sia di età adulta che di età pediatrica affetti da una nuova patologia: l’esofagite
eosinofila (EE). L’EE è un disordine clinico-patogenetico ad eziologia ancora
sconosciuta, presumibilmente immuno-allergica, caratterizzato da: sintomi
gastrointestinali, biopsia esofagea che mostri ≥ 15 eosinofili/HPF, assenza di
MRGE, intesa come ph-metria negativa e/o mancata risposta ad alte dosi di
inibitori di pompa protonica (2 mg/Kg/die). La terapia dell’EE piuttosto
complessa, è volta al mantenimento della remissione clinica e alla prevenzione
delle complicanze, oltre che all’ approccio della fase acuta. Le possibili opzioni
terapeutiche attualmente includono: diete di eliminazione, steroidi per via
sistemica o topica, sodio cromoglicato. I composti biologici sono ancora in
fase di studio.
Introduzione
L’esofagite eosinofila (EE) è un entità clinica caratterizzata da una severa eosinofilia
esofagea con iperplasia squamosa epiteliale, che generalmente si manifesta con
sintomi gastrointestinali alti, in primis esofagei. E’ una patologia emergente la cui
prevalenza ha subito un netto aumento negli ultimi dieci anni. Ogni età può essere
interessata, l’esordio più comune è nell’infanzia e nell’adolescenza. Più
precisamente è stato dimostrato vi siano due picchi di incidenza: nel bambino tra i 6
e gli 8 anni, nell’adulto intorno alla terza-quarta decade di vita. L'incidenza dell'EE è
di 1/10.000 casi l’ anno, con una prevalenza di 4/10.000. E’ più frequente nel sesso
maschile (rapporto M/F di circa 3:1). E’ una condizione clinica ad eziopatogenesi
presumibilmente immuno-allergica. Sono stati chiamati in causa diversi meccanismi
che suggeriscono una disregolazione immunologica e il contributo di allergeni sia
alimentari che inalanti. Fenomeni autoimmunitari che coinvolgono altri tratti
dell’apparato gastrointestinale possono essere implicati nello sviluppo di questa
malattia. In oltre la metà dei pazienti viene riferita una storia familiare o personale
positiva per allergia con episodi di asma, rinite o dermatite atopica. Il meccanismo di
reclutamento degli eosinofili è regolato da numerosi mediatori dell’ infiammazione
che includono citochine pro-infiammatorie (IL3-IL4-IL5), chemochine (RANTES) e
proteine pro-macrofagiche come le eotaxine 1, 2, 3. Solo l’IL5 e le eotaxine sono
però dotate di elevata specificità nei confronti degli Eosinofili, in particolar modo l’
eotaxina 1 possiede un ruolo chiave nella modulazione dell’ infiltrato eosinofilo a
livello del tratto gastrointestinale. Altro ruolo fondamentale nella genesi dell’EE è
svolto dalla citochina Th2 e dall’IL-5 necessari nell’induzione di tale patologia. E’
stato dimostrato infatti che una iperespressività dell’IL-5 sotto il controllo delle cellule
T (CD2) o degli enterociti intestinali può determinare un aumento della
concentrazione di eosinofili a livello della mucosa esofagea.
Quadri clinici
Clinicamente l’esofagite eosinofila può presentarsi con una varietà di quadri
sintomatologici.
Nei bambini di età inferiore ai 5-6 anni il quadro clinico è in genere caratterizzato da:
dolore addominale in sede epigastrica, inappetenza, episodi di vomito e/o rigurgiti.
Nel bambino più grande ed in età adolescenziale predominano invece la disfagia, il
dolore toracico e il “food impaction”.
Diagnosi
L’esofagogastroduodenoscopia (EGDS) con biopsie esofagee multiple può essere
considerata la tecnica diagnostica gold standard. Le biopsie vanno eseguite a livello
di tutto l’esofago
(prossimale, medio, distale) e a livello gastroduodenale per escludere un
concomitante quadro di gastroenteropatia eosinofila. E’ utile eseguire almeno 4-5
prelievi bioptici (1-2 per porzione esofagea) per raggiungere una sensibilità
diagnostica pari al 90-95%. L’aspetto macroscopico dell’esofago dipende dal grado e
dall’ entità dell’infiltrato eosinofilo presente. Il quadro endoscopico può essere
caratterizzato da granularità, friabilità, edema, aspetto colonnare longitudinale, anelli
transitori o fissi. Tale condizione si accompagna ad importanti alterazioni della
motilità e peristalsi esofagea e giustifica la disfagia che talvolta rappresenta il
“sintomo guida”. Il pattern di infiltrazione può essere presente nella porzione sia
prossimale che distale dell’ esofago. La presenza di placche biancastre che
sormontano la mucosa esofagea possono essere evidenti nelle fasi più avanzate,
necessitano di diagnostica differenziale nei confronti di lesioni da Candida e sono
espressione della presenza di ascessi eosinofili.
Sebbene nessuna di queste caratteristiche possa essere considerata
patognomonica di EE, uno o più dei suddetti aspetti endoscopici possono essere
fortemente suggestivi di tale patologia, in presenza di sintomi clinici. La stenosi o la
riduzione del calibro esofageo rappresentano le lesioni più gravi ed avanzate,
secondarie all’infiammazione a prevalente componente eosinofila, alla deposizione
di collagene e alla conseguente fibrosi. Tale condizione si associa al rischio di
episodi di bolo carneo che talvolta rappresentano una reale complicanza o
emergenza. Non esistono dati certi in letteratura che permettano di individuare
un’istologia tipica dell’ esofagite eosinofila, ovvero il cut-off nel conteggio degli
eosinofili nella biopsia esofagea. I dati disponibili indicano che un numero di
eosinofili ≥ 15 per campo (HPF) rappresenti la diagnosi istologica di EE da correlare
poi al quadro clinico.
Altre caratteristiche istologiche utili, ma non indispensabili per la diagnosi istologica
sono: l’iperplasia della zona basale, l’allungamento delle papille, la fibrosi della
lamina propria e la stratificazione in superficie degli eosinofili con aggregati o
microascessi. Effettuata la diagnosi clinica ed istologica di EE ed inquadrato il
paziente dal punto di vista anamnestico (familiarità o anamnesi personale
immunoallergologica) è possibile effettuare un ciclo di terapia con IPP per 8
settimane, verificandone la risposta, oppure una ph-impedenzometria delle 24 ore.
Contemporaneamente il paziente deve essere introdotto nell’iter diagnostico
allergologico, per l’identificazione di un possibile allergene implicato (sia trofo che
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aereo allergene).
Molti studi infatti, sembrano confermare come l’allergia alimentare giochi un ruolo
significativo nella sua patogenesi.
L’ipotesi di una reazione di ipersensibilità di tipo I verso alcuni alimenti è supportata
dal riscontro di eosinofilia sia a livello tissutale che a livello sierico, dagli elevati livelli
di IgE e da una risposta positiva alla terapia steroidea. Nei soggetti sensibilizzati si è
riscontrata la presenza di una connessione tra le IgE e i siti recettoriali dei mastociti
per il frammento Fc; si potrebbe quindi supporre che il contatto di queste cellule con
specifici antigeni alimentari possa provocarne la degranulazione, con il conseguente
rilascio di alcuni fattori citoplasmatici quali il fattore chemiotattico eosinofilo ed il
fattore di attivazione piastrinico, in grado di attirare a loro volta gli eosinofili in queste
sedi.
Negli adulti con EE solo occasionalmente l’allergia alimentare rappresenta un
inequivocabile fattore patogenetico, viceversa può rivestire un ruolo fondamentale in
età pediatrica.
Si procederà pertanto alla determinazione delle IgE sieriche e degli eosinofili
circolanti, all’esecuzione degli skin prick test e skin patch test verso trofo e aereo
allergeni, e al dosaggio delle IgE specifiche (RAST) verso gli allergeni risultati
positivi ai prick.
Terapia
Il trattamento dell’EE resta tuttora controverso e assai complesso. Il ruolo primario
della terapia rimane l’approccio della fasi acute e la prevenzione delle complicanze,
oltre che il mantenimento della remissione clinica. I cardini dell’ approccio
terapeutico nella EE sono costituiti da dieta di eliminazione, corticosteroidi per via
sistemica o topica, IPP (Inibitori di pompa protonica), sodio cromoglicato,
antileucotrienici (Montelukast) e anticorpi monoclononali anti-IL5 (Mepolizumab).
La terapia farmacologica va valutata in base all’andamento clinico del paziente, alle
alterazioni anatomiche e al grado di interessamento flogistico istologico.
L’identificazione degli antigeni alimentari causali tramite prick test e patch test e la
loro successiva eliminazione può determinare un miglioramento sia clinico che
istologico. Nei pazienti con meno di 10 allergeni identificati si può avviare una dieta
di eliminazione oligoantigenica per 3 mesi, nei pazienti invece, con positività
superiore ai 10 allergeni può essere proposta una dieta elementare per 8 settimane
con successiva reintroduzione graduale degli alimenti, seguita da controlli
endoscopici seriati per mettere in evidenza eventuali alterazioni esofagee
macroscopiche e/o istologiche. L’eliminazione degli allergeni alimentari sospetti in
associazione all’uso di IPP può essere considerato il trattamento di elezione. In
alternativa è possibile ricorrere all’uso di steroidi per via sistemica o topica, molto
efficaci nell’ indurre una remissione clinica e nel ridurre l’eosinofilia mucosale
esofagea. Tuttavia questa remissione risulta essere temporanea con precoce
ricaduta alla sospensione della terapia
(circa 4-6 mesi). Gli steroidi sistemici (prednisone o metilprednisolone) sono
generalmente utilizzati nelle fasi acute di malattia per un ciclo di 2-4 settimane,
mentre gli steroidi topici
(fluticasone dipropionato spray, budesonide sospensione orale) nel controllo a lungo
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termine della sintomatologia. Gli IPP vengono in genere utilizzati in fase diagnostica
o in corso di terapia con corticosteroidi per via sistemica. Sono stati riportati inoltre
casi di pazienti in età adulta, che rispondono alla terapia con sodio cromoglicato.
Questo farmaco in genere ben tollerato nella terapia a breve termine, previene il
rilascio di mediatori tossici da parte dei mastociti, come l’istamina, il fattore attivante
le piastrine e i leucotrieni. Infine prospettive terapeutiche che attendono di essere
valutate adeguatamente mediante studi clinici randomizzati sono costituiti
dall’utilizzo di anticorpi monoclonali anti-IL5 o degli antileucotrienici. Per quanto
riguarda l’anti-IL5 (Mepolizumab) è stato dimostrato in diversi studi un’azione
sinergica con i glucocorticoidi in grado di ridurre significativamente il numero degli
eosinofili nel sangue periferico. Il montelukast, invece, si è dimostrato molto efficace
nel controllo dei sintomi clinici e potrebbe costituire un’ alternativa al trattamento a
lungo termine con corticosteroidi. Questo farmaco sembrerebbe in grado di inibire
selettivamente il recettore del cisteinil leucotriene D4 presente sulla superficie degli
eosinofili, con conseguente inibizione del reclutamento degli eosinofili stessi.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
Carmelo Salpietro - Direttore responsabile
Giuseppe Micali - Segreteria redazione
Basilia Piraino - Piera Vicchio
Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina