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Estratto da Il Fisioterapista 6-2012
BIOMEDICAL STATISTICS & CLINICAL EPIDEMIOLOGY
Analisi dei risultati di uno studio
sperimentale randomizzato
e controllato
Massimo Bitocchi
Fisioterapista, Orthopaedic Manipulative Therapist – IFOMPT, Loreto (AN)
Questa sezione è stata creata con lo scopo di fornire elementi di base in materia di epidemiologia e biostatistica. Molto si parla di evidence-based medicine e nel nostro caso di evidence-based
physiotherapy ed evidence-based practice, ma questi temi si intersecano strettamente e non sarebbe possibile scinderli. Un professionista dedicato e coscienzioso dovrebbe possedere capacità
critiche sufficienti in modo tale da poter filtrare efficientemente la letteratura biomedica esaminata. Dovrebbe riuscire a reperire in letteratura quale sia il test gold standard utilizzato per testare una
determinata struttura fisica e valutare le potenzialità dello stesso in termini di sensibilità, specificità, valore
predittivo eccetera; dovrebbe poter giudicare le conclusioni alle quali perviene uno studio così poi da poter
arricchire la propria pratica clinica di trattamenti con provato effetto positivo sugli outcome di riferimento
e vantaggiosi dal punto di vista costi-benefici.
Per raggiungere tali obiettivi si cercherà di trattare sinteticamente e in maniera analitica gli studi primari
e i principali studi secondari affrontando di volta in volta le loro caratteristiche di base e gli elementi
statistici peculiari degli stessi. Attraverso questi approfondimenti si dovrebbero migliorare le proprietà
interpretative degli operatori sanitari durante la lettura e le analisi degli studi biomedici disponibili in
letteratura scientifica.
N
el precedente numero della rivista sono state analizzate
la definizione e la valutazione
critica della validità interna di
uno studio sperimentale randomizzato e controllato; la validità
interna accerta la qualità metodologica con la quale i ricercatori hanno condotto lo studio
stesso. In questo numero viene
analizzata la rilevanza clinica di
un RCT (randomized controlled
trial), cioè del fattore che per-
Nel n. 1/2013
VARIABILI
Variabili continue
Per le variabili continue vengono definiti i range di escursione
dei risultati che modificano gli
outcome studiati, riportando le
rispettive medie e mediane per
meglio rappresentarne il valore.
MEDIA E MEDIANA
Si ricorda che la media è quell’indice di posizione per valori quantitativi che si ottiene dalla somma
di tutti i valori osservati divisa per
il numero delle osservazioni (n)
x1 + x2 + ... + xn
Media = ————————
n
La mediana invece è quel valo-
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Come è stato definito per i risultati di uno studio osservazionale
di coorte, anche per un RCT risulta opportuno individuare la natura delle variabili interessate; esse
possono essere continue o dicotomiche. Le prime si riferiscono
a fattori o componenti ai quali è
possibile attribuire un valore numerico, come per esempio la glicemia, la temperatura corporea,
la pressione arteriosa, la scala numerico-verbale VAS, la quantità
dell’escursione articolare (range
of motion). Le variabili dicotomiche invece rappresentano quel
tipo di variabili a due modalità,
dette anche variabili a modalità
binaria. L’esempio più eclatante è
fornito dal genere o sesso di un
individuo che può essere del tipo
maschio o femmina o da quelle
condizioni tipo frattura/non frattura, caduta/non caduta, decesso/non decesso e via dicendo.
Il Fisioterapista
Studio
al
cross-section
rsale)
(studio trasve
mette di percepire l’importanza
ai fini clinici dei risultati ai quali
lo studio perviene.
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Estratto da Il Fisioterapista 6-2012
BIOMEDICAL STATISTICS & CLINICAL EPIDEMIOLOGY
Analisi dei risultati di uno studio sperimentale randomizzato e controllato
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9
8
7
6
5
4
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0
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6
7
a
45 + 57
mediana = ————— = 51
2
57
45
63
34
5
27
6
4
9
78
7
95
8
3
1
b
98
9
2
10
1
Figura 1 Rappresentazione della mediana: a, valore in posizione centrale a seguito di precedente ordinazione crescente con osservazioni in numero dispari; b, calcolo della media aritmetica dei due valori centrali con osservazioni in
numero pari.
re che si ottiene dopo aver disposto le osservazioni in ordine
crescente o decrescente; esso
occupa la posizione centrale o
è la risultante della media aritmetica dei due valori centrali
(figura 1).
Variabili dicotomiche
Il Fisioterapista
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Quando invece si prendono in
considerazione le variabili dicotomiche risulterà opportuno tabulare i dati in tabelle di
contingenza 2 × 2 (figura 2), in
modo poi da estrapolare indici
opportuni per stimare i benefici o meno riportati in seguito al
trattamento sperimentale del
caso.
MISURE RELATIVE
E ASSOLUTE
Le prime misure da considerare
sono le frequenze degli eventi
verificatesi nei due gruppi, quello
sperimentale e quello di controllo:
– la EER (experimental event rate)
rappresenta la frequenza dell’evento nel gruppo sperimentale
EER = a/a+b;
– la CER (control event rate) stima la frequenza dell’evento nel
gruppo di controllo
CER = c/c+d.
Rapportando i due valori si
avrà già una prima stima importante del trattamento rispetto
al controllo che viene definita
rischio relativo (RR, relative risk).
OUTCOME SÌ
positivi
OUTCOME NO
negativi
Gruppo sperimentale
A
B
Gruppo di controllo
C
D
Figura 2
Tabella di contingenza di un RCT.
RR = [a/(a+b)]/[c/(c+d)] = EER/CER
Ciò che risulta importante capire del valore espresso dal rischio
relativo (RR) è che trattandosi di
un rapporto il suo valore uguale a
1 rappresenta l’ipotesi nulla, cioè
in termini clinici la somministrazione del trattamento sperimentale non produce rischi maggiori
o minori rispetto al controllo. Per
interpretare risultati differenti da
1 si deve considerare il tipo di
outcome che stiamo valutando
perché con eventi sfavorevoli,
come per esempio fratture, mortalità, infezioni, cadute, ..., un valore di RR maggiore di 1 definisce
un fattore di rischio; quindi somministrando il trattamento sperimentale si avrà maggior rischio
di produrre l’evento. Con valori di
RR minori di 1 si avrà un fattore di
protezione, quindi il trattamento
risulta benefico per quell’outcome. Il contrario si verificherà in
caso di eventi favorevoli.
Un’altra misura di associazione importante in studi RCT è la
riduzione del rischio assoluto
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Analisi dei risultati di uno studio sperimentale randomizzato e controllato
Misure
RR
ARR
OR
BIOMEDICAL STATISTICS & CLINICAL EPIDEMIOLOGY
Tabella 1
Analisi delle misure di associazione in RCT
Outcome
Ipotesi
nulla
1
0
1
sfavorevoli
favorevoli
> 1 – Trattamento non valido
K il rischio di produrre l’outcome
> 1 – Trattamento valido
K il rischio di produrre l’outcome
< 1 – Trattamento valido
L il rischio di produrre l’outcome
< 1 – Trattamento non valido
L il rischio di produrre l’outcome
> 0 – Trattamento non valido
> 0 – Trattamento valido
< 0 – Trattamento valido
< 0 – Trattamento non valido
> 1 – Trattamento non valido
K probabilità di produrre l’outcome
> 1 – Trattamento valido
K probabilità di produrre l’outcome
< 1 – Trattamento valido
L probabilità di produrre l’outcome
< 1 – Trattamento non valido
L probabilità di produrre l’outcome
ARR, riduzione del rischio assoluto; OR, odds ratio; RR, rischio relativo
(ARR, absolute risk reduction),
che fornisce la percentuale di
pazienti che sono risparmiati da
outcome negativi come risultato per aver ricevuto una terapia
sperimentale piuttosto che una
terapia di controllo1.
ARR = [a/(a+b)]-[c/(c+d)] = EER-CER
NNT = 1/ARR
Infine, un dato molto utile all’interpretazione delle situazioni cliniche
quotidiane potrebbe essere definito dall’odds ratio, il quale rappresenta la probabilità di produrre
un effetto positivo o meno con la
somministrazione di un trattamento sperimentale. Esso rappresenta
il rapporto delle probabilità dell’evento nel gruppo del trattamento
con le probabilità dell’evento nel
gruppo di controllo.
OR = (a/b)/(c/d) = ad/bc
Similarmente al “rischio relativo” (RR), in condizioni di outcome sfavorevoli, l’odds ratio
incontra l’ipotesi nulla nel valore
numerico 1. Per risultati minori
di 1 rappresenta un trattamento
valido, mentre con risultati maggiori di 1 aumenta la probabilità
di produrre l’esito negativo. Anche in questo caso si invertiranno le condizioni per outcome
favorevoli (tabella 1).
INTERVALLO
DI CONFIDENZA E P-VALUE
I risultati forniti fin d’ora da formule per stimare rischi e probabilità di produrre un esito o meno
con la somministrazione di un
trattamento sperimentale non
assumono valori significativi per
la pratica clinica se non vengono
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L’NNT, reciproco di ARR, è
un indicatore utile concepito in
evidence-based medicine (EBM),
il quale rappresenta quanti pazienti debbono essere trattati
per prevenire un evento avverso
con un trattamento sperimentale piuttosto che un trattamento
di controllo2.
Risulta difficile quantificare
un valore medio per definire un
NNT utile ed efficace in pratica
clinica, poiché dipende molto
dal tipo di outcome valutato, ma
si potrebbe affermare che trequattro terapie somministrate
per ottenere un beneficio potrebbero definire un trattamento
valido. Inoltre, dal risultato dell’NNT si può calcolare il costo
della terapia per ogni outcome
addizionale e compararlo per
differenti terapie3. Questo risulta molto utile per definire costibenefici di un trattamento sperimentale; infatti la maggior parte
dei responsabili delle decisioni
politico-sanitarie sarebbe più
interessata all’ipotetica quantità
di somministrazioni terapeutiche
definite dall’NNT piuttosto che
a un outcome di successo come
valore medio4.
ODDS RATIO
Il Fisioterapista
Per cercare di interpretare il
risultato ottenibile da questa
formula si deve considerare la
sua natura; essendo una sottrazione, il numero che rappresenta
l’ipotesi nulla è 0, quindi il trattamento non produce alcun effetto benefico o meno rispetto
al controllo. Un valore minore di
0 rappresenta la somministrazione del trattamento come fattore
protettivo (considerando outcome negativi), mentre un risultato
maggiore di 0 esprime il trattamento come fattore di rischio.
Dall’analisi delle misure d’associazione scaturisce che le misure
relative valutano l’efficacia del
trattamento, mentre quelle assolute verificano quanto il trattamento incide sulla popolazione in
esame.
Se volessimo essere più precisi
la misura della riduzione dell’ARR
è una misura assoluta, ma essendo un numero decimale non rappresenta bene l’importanza clinica
dell’associazione tra il trattamento
sperimentale e l’outcome, così nella maggioranza degli studi rando-
mizzati e controllati viene espresso
anche il valore del numero necessario di pazienti da trattare (NNT,
number needed to treat).
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BIOMEDICAL STATISTICS & CLINICAL EPIDEMIOLOGY
Analisi dei risultati di uno studio sperimentale randomizzato e controllato
2,5%
2,5%
95%
Media
Il limite
più basso
Figura 3
Il limite
più alto
Intervalli di confidenza: rappresentazione schematica.
analizzati gli intervalli di confidenza e il p-value.
Essi costituiscono elementi riferibili alla statistica inferenziale
che si occupa di generalizzare
dati ottenuti da un singolo studio, e quindi desunti da un piccolo campione, per riferirli poi
alla popolazione.
Il p-value descrive la probabilità
statistica che i risultati non rappresentino la realtà, ma siano attribuibili al caso. Se il suo valore è piccolo (p < 0,05) allora l’ipotesi nulla
scaturita dal fatto che la sommi-
nistrazione di un trattamento non
produce benefici né danni può
essere respinta ed è quindi possibile affermare che i risultati sono
“statisticamente significativi”5; con
p ≤ 0,05 il grado di associazione
trattamento-outcome occorrerà
nel caso solo 5 volte su 100.
Nonostante il p-value sia utile
per determinare l’affidabilità con
la quale l’ipotesi nulla può essere
rifiutata ed esprima quindi la forza dei risultati osservati, non fornisce informazioni riguardo alla
precisione del risultato stesso6.
Gli intervalli di confidenza invece
stimano con più precisione i valori
ottenuti dall’analisi di un campione di popolazione. Essi nel 95%
dei casi infatti assicurano che i dati
riscontrabili nella popolazione generale ricadano all’interno del loro
range di valori definiti. Sarà opportuno poi verificare che l’ipotesi nulla di riferimento non occorra
all’interno del range stesso poiché
il risultato ottenuto non avrebbe
significatività statistica e sarebbe
quindi privo di considerazione per
la pratica clinica (figura 3).
STRUMENTI DI RILEVANZA
Gli elementi sopra descritti rappresentano gli strumenti di uno
studio randomizzato e controllato necessari per definire l’importanza dei risultati ai quali lo
studio stesso perviene. Lo step
successivo sarà quello d’identificare componenti essenziali per
accomunare il nostro paziente al
campione di popolazione studiato anche attraverso l’analisi dei
criteri di inclusione ed esclusione adottati dallo studio stesso.
BIBLIOGRAFIA
10 RACCOMANDAZIONI UTILI PER UNA MIGLIORE PRATICA CLINICA*
1.
Il Fisioterapista
6 – Novembre/Dicembre 2012
Avere un approccio critico, e non passivo,
nei confronti della letteratura scientifica
Evitare di soffermarsi alla sola lettura dell’abstract
di uno studio scientifico
Conoscere i principali database biomedici
dove poter effettuare la ricerca
Possedere una certa dimestichezza dei termini medici specifici
da utilizzare come keyword per una ricerca adeguata
Conoscere quali sono i livelli di evidenza e i gold standard
per i disegni degli studi scientifici (cfr. n. 1/2012)
Riconoscere i principali bias
di uno studio medico-scientifico
Sapere interpretare
i dati riportati in uno studio
Rapportare correttamente il proprio paziente alla popolazione
analizzata nello studio per ponderare adeguatamente le conclusioni
Informare sempre il proprio paziente sulle evidenze
scientifiche disponibili riferite alla sua condizione patologica
Cercare sempre di adottare un programma di trattamento
basato su “prove di efficacia” per il nostro paziente
2.
3.
4.
5.
6.
JAESCHKE R, GUYATT G, SHANNON H,
WALTER S, COOK D, HEDDLE N. Basic
statistics for clinicians: 3. Assessing
the effects of treatment: measures
of association. CMAJ. 1995 Feb 1;
152(3): 351-7.
L AUPACIS A, SACKETT DL, ROBERTS RS.
An assessment of clinically useful
measures of the consequences of
treatment. N Engl J Med. 1988; 318:
1728-1733.
SPITALNIC S. Risk Assessment 1: Relative Risk and Absolute Risk Reduction.
Hospital Physician. 2005 Oct; 43-46.
AINO H, YANAGISAWA S, K AMAE I. The
number needed to treat needs an
associated odds estimation. J Public
Health (Oxf). 2004 Mar; 26(1): 84-7.
GUPTA SK. The relevance of confidence
interval and P-value in inferential statistics. Indian J Pharmacol. 2012 JanFeb; 44(1): 143-144.
FLECHNER L, TSENG TY. Understanding
results: P-values, confidence intervals, and number need to treat. Indian J Urol. 2011 Oct; 27(4): 532-5. „
Ulteriori
Ult
i i approfondimenti
f di
ti
sono disponibili in
*Questi aspetti sono stati e saranno affrontati e approfonditi all’interno
degli articoli di questa sezione nei diversi numeri della rivista
www.ilfisioterapista.it
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