Il Curcumin - Lega Tumori Prato

NUTRIGENOMICA E CANCRO
dalla biologia molecolare alle applicazioni cliniche
LILT Sez. di Prato , 28 Gennaio 2012
Il CURCUMIN
nutraceutico
antitumorale
multitarget
Libertario Raffaelli
Roberto Benelli
Con il termine "NUTRACEUTICA" , neologismo coniato nel 1989 dal
Dr. Stephen De Felice dall'unione dei termini "Nutrizione " e
Farmaceutica",si indica la disciplina che studia "i componenti
alimentari o i principi attivi presenti negli alimenti che hanno effetti
positivi per il benessere e la salute, ivi inclusi la prevenzione ed il
trattamento delle malattie".
Rientrano nell'area di studio e di applicazione della Nutraceutica
i principi attivi stessi,
stessi gli integratori alimentari ed erboristici, i preparati
a base di piante officinali, gli alimenti funzionali, alcuni alimenti
naturalmente ricchi di componenti bioattive (...) (Sirtori e Arnoldi, 2011).
Il "Curcumin"
Curcumin isolato
dalle radici della
CURCUMA LONGA
è a buon diritto un
Nutraceutico.
GENERE CURCUMA
Il genere CURCUMA appartiene alla famiglia delle Zingiberaceae (Ginger) che comprende
piante provviste di rizoma. Il numero delle specie che vi fanno parte è molto elevato tanto che il
nome delle erbe botanicamente correlate o simili risulta spesso oggetto di confusione.
Dalle 70 alle 110 “specie di Curcuma” sono native dei paesi asiatici tropicali ma, secondo Subhuti
Dharmananda “Direttore dell’Istituto di Medicina Tradizionale a Portland”(USA), le sorgenti primarie
sono rappresentate da: Curcuma longa (Turmeric, curcuma domestica),Curcuma aromatica
e Curcuma zedoaria.
Curcuma longa “Turmeric” Curcuma aromatica
Curcuma zedoaria
Il Curcumin è stato isolato dalle
radici della Curcuma longa
"Turmeric" nel 1815 dagli
studiosi Vogel e Pelletier.
Vogel
Soltanto un secolo dopo, nel 1913,
Lampe e Milobedeska ne
determinarono la struttura chimica
rappresentata da Diferuloilmetano
Curcumin = C21H20O6
Lampe
polifenolo caratterizzato
da due anelli fenolici (al pari del
resveratrolo) ed appartenente ai
Flavonoidi.
“Turmeric” conosciuto, a livello internazionale, come
curcuma longa o domestica è la famosa spezia indiana
che rappresenta il maggior costituente della polvere
di curry a cui conferice il caratteristico colore giallo.
Turmeric è stato probabilmente importato in Cina
dall’India e risulta classificato negli erbari cinesi
della TCM.
Dal Turmeric vengono estratti il Curcumin ed
altri curcuminoidi.
Dal 1970 numerosi studi hanno dimostrato proprietà
antiossidanti, antiinfiammatorie, antiproliferative dei
curcuminoidi ma, in modo particolare, del Curcumin
confermando in modo inequivocabile le acquisizioni
della medicina Ayurvedica.
anello aromatico beta-dichetone doppio legame
CURCUMIN
DIMETOSSICURCUMIN
BISDIMETOSSICURCUMIN
Anche se il curcumin è il più potente, la miscela dei tre risulta la
più attiva.
Il curcumin disponibile in commercio contiene approssimativamente
il 77% di curcumin,
curcumin il 17% di dimetossicurcumin,
dimetossicurcumin il 3% di bisdimetossicurcumin.
isdimetossicurcumin
Prof. Bharat B Aggarwal
Direttore del Dipartimento di
Terapia Sperimentale
del Centro Oncologico M.D. Anderson
di Houston (Università del Texas)
Nel 1995 Aggarwal iniziò a studiare la curcuma e le sue potenzialità terapeutiche
in campo oncologico. Da allora migliaia di studi scientifici hanno avvalorato
le intuizioni dell'Autore e hanno portato all'attenzione il valore delle spezie nella
prevenzione di patologie croniche (cardiocircolatorie, degenerative) e della
patologia tumorale, tanto che, secondo l'Autore, le popolazioni che consumano
spezie hanno un tasso più basso di incidenza di queste patologie.
Secondo l'Autore il vero segreto per la prevenzione di patologie croniche e
neoplastiche e il prolungamento della vita è il consumo di cibi integrali, frutta,
verdura e di spezie (Curcuma in particolare).
National Cancer
Institute
17 maggio 2011
Frontiers in Nutrition and
Cancer
Is Curcumin the Spice
of Life?
A Look at Cancer
Prevention Evidence.
Il Cancro è causato dalla disregolazione
di oltre 500 differenti prodotti genici.
Target molecolari , quando conosciuti,
diventano il bersaglio per la terapia
di numerose neoplasie.
Gli stessi target sono altrettanto importanti
nella prevenzione.
prevenzione
L'inibizione di un singolo gene o di una
singola via di segnale risulta tuttavia
poco influente.
E’ necessario disporre di
composti con attività sinergiche
che hanno per target geni e vie
di segnale abnormi in modo da
modificarne rispettivamente
l'espressione e l'attività.
La conoscenza delle
network di segnali che
risultano disregolati ed
al tempo stesso rilevanti in
una determinata neoplasia
rappresenta un elemento
essenziale nella strategia
chemiopreventiva e
terapeutica.
Composti con attività
target sono più efficaci
quando impiegati come
agenti preventivi oppure
in stadi precoci di una
neoplasia in quanto
caratterizzata da poche
alterazioni genetiche
rispetto al cancro
avanzato dominato da
una molteplicità ed
eterogenicità di
modificazioni.
"Le azioni molecolari del curcumin
possono spiegare le molteplici
attivita' antitumorali"
Numerose evidenze dimostrano
che il curcumin ha effetti
antitumorali a basse dosi.
Questi effetti sono mediati
attraverso la regolazione di
numerose cascate biochimiche,
inclusi fattori di trascrizione,
fattori di crescita, citochine
infiammatorie, protein-chinasi ed
altri enzimi.
cox2,
Ajaikumar B. et al. Cancer Letters 2008
Curcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of
different cancers through interaction with multiple cell signaling proteins.
Tra i vari target molecolari
risulta rilevante l'interazione
del curcumin con target
infiammatori.
Sebbene numerose e differenti
vie di segnale siano attivate
durante la risposta infiammatoria
, il fattore di trascrizione NF-kB
è sicuramente il più importante
nella infiammazione correlata
al cancro.
Attivazione persistente di
NF-kB è stata infatti osservata in
numerosi tumori (mammella,
ovaio, pancreas, prostata,
vescica, mieloma multiplo,
leucosi, ecc.)
Nuclear Factor - kappa B,
scoperto da Baltimore nel
1986, è un fattore di trascrizione
coinvolto nella risposta
infiammatoria e nella immunità
innata.
Ha un ruolo nello sviluppo
di cellule emopoietiche,
cheratinociti, strutture
linfonodali.
E’ anche implicato nella
infiammazione cronica che
sappiamo incrementare
con l’età.
E’ stato considerato per molto
tempo solo un fattore utile per
l’organismo.
NF-kB e tumorigenesi
Da alcuni anni risulta come NF-kB
e le vie di segnale coinvolte nella
sua attivazione sono importanti
nella tumorigenesi.
NF-kB diviene, di conseguenza, il
mediatore chiave di una varietà di
risposte cellulari :
-infiammatorie
-immunitarie
-proliferazione cellulare
-sopravvivenza e protezione
dall’apoptosi (morte cellulare
programmata)
che entrano in giuoco
in tutti gli stadi della tumorigenesi.
IL CURCUMIN esercita
attività antinfiammatoria
interrompendo il segnale
NF-kB a più livelli.
IL CURCUMIN esercita attività antinfiammatoria
interrompendo il segnale NF-kB a più livelli
(da Lin C-L e Lin J-K, 2008)
Basnet & Basnet. Molecules 2011;16:4567-4598.
CURCUMIN INIBISCE CICLOSSIGENASI E LIPOSSIGENASI
DIFFERENTI STADI DELLA CANCEROGENESI
AZIONI INIBITRICI DEL CURCUMIN
Bharat B.
Aggarwal
Lo stato infiammatorio persistente è implicato nei vari stadi della
cancerogenesi così che il Curcumin può contribuire ad attività
chemiopreventive e terapeutiche.
NUTRIZIONE E CANCRO – MECCANISMI MOLECOLARI
dieta
iperproteica
zuccheri ad
alto I.G.
INSULINA
dieta
ipercalorica
grassi saturi
IGF-I – IGF-IR
PDGF
Radicali
liberi
PI3K/Akt/mTOR
IRS
IRS
CA.
transmembrana
obesità
addominale
grassi omega-6
via di segnale
TLR
-4
recettore
glucosio
INSULINA
IRS
oncoproteina
MDM2
∆-5-desaturasi
COX-2
PGE2
LOX
IL-6
TNF-α
macrofagi
MAPK
fattore di trascrizione
TNF-α
NF-kB
IL CURCUMIN CONTRASTA LE ABNORMI ATTIVITA' MOLECOLARI
dieta
iperproteica
zuccheri ad
alto I.G.
INSULINA
dieta
ipercalorica
grassi saturi
IGF-I – IGF-IR
PDGF
Radicali
liberi
PI3K/Akt/mTOR
IRS
IRS
CUR.
transmembrana
obesità
addominale
grassi omega-6
via di segnale
TLR
-4
recettore
glucosio
INSULINA
IRS
oncoproteina
MDM2
∆-5-desaturasi
COX-2
PGE2
LOX
IL-6
TNF-α
macrofagi
MAPK
fattore di trascrizione
TNF-α
NF-kB
500 milioni di Indiani consumano
ogni giorno 2-3 gr di Curcuma.
da Bharat B. Aggarwal, 2007.
Curcumin inibisce la proliferazione, invasione, angiogenesi
e metastatizzazione di numerose neoplasie attraverso
l'interazione con il segnale cellulare di numerose proteine.
USA
PROF. BB AGGARWAL - HOUSTON
INDIA
CINA
In campo urologico"la
bassa incidenza di CaP
in India può essere
attribuita al consumo
quotidiano di
Turmeric.”
CaP: tassi di incidenza e mortalità standardizzati x 100.000.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. Cancer J Clin 2005;55:74–108.
Modulation of multiple molecular targets by curcumin
relevant to prostate cancer (Aggarwal BB, 2008)
Recentemente è stato osservato che il segnale costitutivo STAT3
(Signal Transducer and Activator of Transcription 3) è cruciale
per la sopravvivenza, crescita ed invasività di cellule di ca. umani (mieloma
multiplo, epatocarcinoma,ca. colon-retto, glioblastoma). In alcuni contesti
la via di segnale può essere attivata dal segnale IGF.
Ne consegue che bloccando il segnale STAT3 si può inibire la crescita,
l'invasione, la metastatizzazione e indurre apoptosi.
E' stato dimostrato che Curcumin
inibisce STAT3.
Un analogo del Curcumin, noto come FLLL32, risulta
ancora più potente e selettivo nel ridurre l'espressione
costitutiva di tale segnale in numerose neoplasie.
Bharti et al., J Immunol 2003; 171:3863-3871.
Chakravarti et al., Int J Cancer 2006;119:1268-1275.
Lin et al. Molecular Cancer 2010; 9:217.
Anche nel CaP l'espressione del fattore di trascrizione STAT3 è
correlata al potenziale maligno e metastatico della neoplasia ed è
coinvolta nella resistenza ai chemioterapici.
L'analisi dell'espressione genetica delle stem cells di CaP ha
dimostrato un fenotipo pro-infiammatorio e che la via di segnale
JAK/STAT3 risulta attiva in questa popolazione cellulare (Birnie et al.
Genome Biol 2008; 9:R83).
Sono state identificate stem cells tumorali in colture di cellule
di CaP che presentano incremento di attività di JAK/STAT3 e NF-kB
e rispondono al trattamento con inibitori STAT3.
Curcumin, Partenolide, il fungo Galiella Rufa risultano citotossici
per stem cells tumorali ed hanno come target tali cellule
inibendo l'attività di NF-kB e STAT3.
Ne consegue che i segnali STAT3 e NF-kB sono target di rilievo per lo
sviluppo di farmaci e di composti derivati da prodotti naturali
sia per il CaP che per altri tumori (Hellsten et al., PloSone 2011)
CURCUMIN
AGENTE TERAPEUTICO ?
CaP differenziato
CaP indifferenziato
Dopo esposizione
al Curcumin
Dopo esposizione
al Curcumin
“CURCUMIN E CARCINOMA PROSTATICO”
Pz. 67 a. con Ca. Prostatico metastatico ormonorefrattario
PSA: determinazioni in un mese di terapia con
Curcumin 10 gr/die
ng/ml
Nutr Cancer. 2010; vol. 62(2) pp. 148-53
Possible benefits of curcumin regimen in combination with
taxane chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer
treatment.
Cabrespine-Faugeras A, Bayet-Robert M, Bay JO, Chollet P,
Barthomeuf C
Complementary and alternative therapies for neoplastic diseases treatment and
prevention receive increasing attention from the medical community. Prostate
cancer (PC) is the most frequently diagnosed malignancy and the second major cause
of male death in industrialized countries.
The chemopreventive properties and clinical safety of curcumin, a polyphenolic
derivative, have already been established.
However, curcumin regimen value in addition to conventional hormone refractory (HR)
PC treatment remains largely unknown. This review article summarizes
mechanisms by which curcumin may decrease HRPC aggressive proliferation
and potentiate activity of taxane therapy. Our analysis suggests that curcumin
alone has a therapeutic value in HRPC. In combination with a taxane agent, this
compound may enhance cytotoxicity and retard PC cell resistance to taxane. As
a consequence, a rationale is provided for considering the possible benefits of
curcumin regimen in combination with taxane therapy in HRPC patients.
Cancer Biol. Ther. 2010 Jan; vol. 9(1)
pp. 8-14
Phase I dose escalation trial of
docetaxel plus curcumin in patients
with advanced and metastatic breast
cancer.
Bayet-Robert M, et al.
The recommended dose of curcumin is 6,000
mg/d for seven consecutive d every 3 w in
combination with a standard dose of docetaxel.
From the encouraging efficacy results, a
comparative phase II trial of this regimen plus
docetaxel versus docetaxel alone is ongoing in
advanced and metastatic breast cancer
patients.
Affiliation: Centre Jean Perrin, Division de
Recherche Clinique, Université d'Auvergne,
Centre d'Investigation Clinique, ClermontFerrand, France. [email protected]
IL VERO PROBLEMA
la biodisponibilità del Curcumin
Problemi di farmacocinetica del
Curcumin:
-instabilità molecolare
-scarsa solubilità in acqua in condizioni
normali (Il curcumin tuttavia diviene solubile
dopo bollitura in acqua per 10 minuti).
-rapida coniugazione a livello epatico con
escrezione biliare sotto forma di coniugati
-scarso assorbimento enterico
IL VERO PROBLEMA
la biodisponibilità del Curcumin
Per incrementare la biodisponibilità sono
stati sperimentati numerosi approcci:
-Associazione con piperina che interferisce
con la glucuronidazione
-Complessi con fosfolipidi (Fitosomi)
Il curcumin complessato con fosfatidilcolina
presenta livelli sistemici nettamente superiori
al curcumin non complessato (aumento di
biodisponibilità di 45-50 volte).
-associazione con ciclodestrina
-BCM-95 estratto di turmeric standardizzato
in curcuminoidi in cui sono utilizzate molte
componenti delle radici di curcuma normalmente
rimosse durante il processo di estrazione. Il
mixing di curcumin con olio essenziale
standardizzato ottenuto dalla curcuma ne
incrementa l'assorbimento e la biodisponibilità.
-Nanocurcumin
Curcumin + Piper nigrum
(Bioperine®)
(Benelli & Gavazzi, 2007)
Concentrazioni plasmatiche di Fitosoma Curcuma
L’attuale ricerca è rivolta alla sintesi di analoghi
del Curcumin che coniughino potenza di azione,
biodisponibilità e tollerabilità.
La struttura molecolare del curcumin può essere
modificata per ottenere analoghi sintetici.
DALL’AYURVEDA
Turmeric “rizoma”
Turmeric “polvere”
ALLA MEDICINA
ALLOPATICA
Analoghi sintetici
“Curcumin”
Curcuminoidi
analoghi naturali
Curcumin e analoghi sintetici
Lin et al.
Molecular Cancer 2010; 9:217.
A novel small molecule
inhibits STAT3 phosphorylation
and DNA binding activity and
exhibits potent growth suppressive
activity in human cancer cells.
Int. J. Cancer 2010; 126:1771-1775.
-la dose di curcumin, da considerare sicura, nelle popolazioni che consumano
alte dosi di turmeric nella dieta e' di 150 mg al giorno che corrispondono
a 2-3 gr di turmeric
-per ottenere il massimo effetto terapeutico sono stati utilizzati , nei
numerosi trials clinici, dai 4 agli 8 gr /die di curcumin
-Studi nell'uomo hanno dimostrato che il Curcumin non determina tossicità
alla dose di 8 gr/die per brevi periodi di tempo.
Non esistono tuttavia, al momento, studi tossicologici a lungo termine.
CONCLUSIONI
-IL CANCRO E' DOVUTO ALLA DISREGOLAZIONE DI UNA
MOLTEPLICITA' DI GENI
-E' DI CONSEGUENZA NECESSARIO INTERVENIRE CON AGENTI
MULTITARGET SIA NELLA CHEMIOPREVENZIONE CHE NELLA
TERAPIA
-L'INFIAMMAZIONE CRONICA E' COINVOLTA NELLA PATOGENESI
E NELLA PROGRESSIONE DI NUMEROSE NEOPLASIE
PERTANTO RAPPRESENTA UN TARGET IDEALE PER LA
PREVENZIONE E LA TERAPIA DEL CANCRO
-MOLTI PRODOTTI NATURALI HANNO ATTIVITA' MULTITARGET
ED ANTINFIAMMATORIA. IL CURCUMIN E' UN ESEMPIO.
-SARANNO DI CONSEGUENZA NECESSARIE ULTERIORI
RICERCHE IN QUESTO SETTORE DELLA MEDICINA
NUTRIGENOMICA E CANCRO
dalla biologia molecolare alle applicazioni cliniche
LILT Sez. di Prato , 28 Gennaio 2012