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Sindrome di Turner:
diagnosi e trattamento
THOMAS MORGAN Washington University
La sindrome di Turner interessa uno ogni 2.500-3.000 neonati di genere femminile. La sindrome è caratterizzata
dall’assenza parziale o completa di un cromosoma X (cariotipo 45,X). Le pazienti con sindrome di Turner sono a rischio per difetti cardiaci congeniti (es. coartazione aortica, valvola aortica bicuspide) e possono sviluppare una dilatazione progressiva o una dissezione dell’arco aortico. Le pazienti sono anche a rischio di linfedema congenito,
malformazioni renali, perdita uditiva neurosensoriale, osteoporosi, obesità, diabete, profilo lipidico aterogeno. Le
pazienti possiedono solitamente un’intelligenza normale, ma possono presentare dei problemi con le abilità nonverbali, sociali e psicomotorie. I reperti obiettivi possono essere lievi, ma possono comprendere malformazioni auricolari, pterigio del collo, torace ampio e piatto con capezzoli iperdistanziati, cubito valgo. La diagnosi di sindrome
di Turner andrebbe presa in considerazione in ragazze di bassa statura o con amenorrea primaria. Le pazienti vengono trattate, precocemente durante l’infanzia, con ormone della crescita per correggere la bassa statura, mentre
nell’adolescenza viene iniziata una supplementazione di estrogeni per favorire lo sviluppo puberale e prevenire
l’osteoporosi. Quasi tutte le donne con sindrome di Turner non sono fertili, anche se in alcuni casi interventi di riproduzione assistita consentono il concepimento. (Am Fam Physician 2007; 76: 405-410. Copyright © 2007 American Academy of Family Physicians).
L
a diagnosi di sindrome di Turner viene posta
in pazienti di genere femminile con assenza
parziale o completa di un cromosoma X (cariotipo 45,X). Le manifestazioni cliniche possono
essere varie e lievi, ma solitamente comprendono
bassa statura, torace ampio e piatto con capezzoli
molto distanziati, cubito valgo, linfedema congenito, mancato sviluppo puberale spontaneo da insufficienza degli ormoni sessuali ovarici.1
La sindrome di Turner si manifesta in una neonata
ogni 2.500-3.000;2 un numero molto più elevato
di prodotti del concepimento 45,X non sopravvive
al primo trimestre di gravidanza. Il 99% dei prodotti del concepimento con cariotipo 45,X va infatti incontro ad aborto spontaneo; la sindrome di
Turner è responsabile del 10% di tutti gli aborti
spontanei che avvengono nel corso del primo trimestre di gravidanza.3 A differenza di quanto avviene
per la sindrome di Down, l’età della madre non determina un aumento del rischio di sindrome di Turner, e non esistono dei fattori di rischio ben definiti.
Le recidive, nel corso di gravidanze successive, sono
rare.4
Eziologia
La sindrome di Turner è causata da un ridotto complemento di geni che nei soggetti di genere femminile vengono tipicamente espressi da entrambi i cromosomi X. Normalmente uno dei due cromosomi
X viene inattivato in maniera casuale durante la
prima settimana di vita (quando sono presenti meno
di 200 cellule embrionali); sembrerebbe pertanto
paradossale che il fatto di possedere un solo cromosoma X possa avere conseguenze cliniche. Nella sindrome di Turner non tutti i geni del secondo cromosoma X vengono inattivati. Alcuni geni sfuggono all’inattivazione-X attraverso un processo innescato dal gene XIST (X-inactivation-specific transcript, o trascritto specifico per l’inattivazione-X),
trascritto esclusivamente dai geni inattivi. La perdita di questi geni X non-inattivati determina le
caratteristiche fenotipiche della sindrome di Turner, come ad esempio la bassa statura.5
Presentazione clinica
La presentazione clinica della sindrome di Turner
varia nel corso della vita della paziente. La diagnosi
andrebbe presa in considerazione di fronte ad un
feto di genere femminile con idrope, aumentata
translucenza nucale, igroma cistico o lifedema.6 Dal
momento che le tipiche caratteristiche del volto possono essere lievi (Figura 1), la sindrome di Turner
può essere difficile da riconoscere clinicamente, a
qualsiasi età. Una volta raggiunti i 14 anni di età le
principali caratteristiche cliniche della sindrome di
Turner sono il mancato sviluppo delle mammelle o
l’amenorrea, con aumento dei livelli dell’ormone
follicolo-stimolante; le donne non sono fertili. Altre caratteristiche comprendono bassa statura, pterigio del collo, bassa attaccatura posteriore dei ca27 - settembre 2007 - Minuti
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Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze)*:
Indicazioni per la pratica clinica
Indicazione clinica
Livello di Referenze
evidenza bibliografiche
C
11
Se l’esame del cariotipo evidenzia materiale del cromosoma Y è necessaria una gonadectomia profilattica per via laparoscopica
In seguito alla diagnosi vanno condotte valutazioni cardiovascolari per escludere la
C
11
presenza di difetti cardiaci congeniti
Negli anni precedenti l’adolescenza va iniziato un trattamento continuo con estrogeni B
17
La bassa statura va trattata con la somministrazione di ormone della crescita, da con- A
15,16
tinuare fino a quando la paziente raggiunge un’età ossea di 14 anni
A 10 anni di età va iniziata la somministrazione di supplementi di calcio
C
11
e di vitamina D
A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente#; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente
coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia§, pratica clinica usuale, opinione
di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito
http://www.aafp.org/afpsort.xml.
Figura 1. Bambina di 12 anni affetta da sindrome di Turner. Osservare le caratteristiche facciali, lievi ma tipiche, comprendenti malformazioni dei padiglioni auricolari; pieghe
cutanee infraorbitali; e lieve micrognazia.
sindrome di Turner presentano spesso un profilo
aterogeno dei fattori di rischio cardiovascolare.10 Altre possibili complicanze comprendono strabismo,
perdita uditiva neurosensoriale, otite media ricorrente, alterazioni ortodontiche, malformazioni renali (es. rene “a ferro di cavallo”, pelvi renale doppia o biforcata), tiroidite autoimmune, malattia celiaca, displasia congenita dell’anca e scoliosi.11
Le ragazze con sindrome di Turner possiedono tipicamente un’intelligenza normale; le pazienti possono presentare tuttavia delle difficoltà dal punto
di vista delle capacità non-verbali, sociali e psicomotorie. Nei casi in cui lo sviluppo della paziente
appare francamente ritardato andrebbe presa in considerazione una diagnosi alternativa, con l’invio
della paziente da uno specialista per un tempestivo
intervento terapeutico.
Diagnosi
pelli, padiglioni auricolari malformati o ruotati, palato ristretto con eccessivo affollamento dei denti,
torace ampio e piatto con capezzoli molto distanti
tra loro, cubito valgo, unghie iperconvesse, nevi
multipigmentati, ritardo puberale, malformazioni
cardiache.1
Un terzo delle pazienti con sindrome di Turner presenta una malformazione cardiaca; il 75% di queste pazienti presenta una coartazione dell’aorta od
una valvola aortica bicuspide. 7 Le pazienti possono presentare anche una dilatazione progressiva
della radice dell’aorta, o una dissezione dell’aorta;
esposte ad un rischio particolarmente elevato in tal
senso sono le pazienti con valvola bicuspide, coartazione e ipertensione non trattata.8,9 Le pazienti con
La diagnosi di sindrome di Turner può essere confermata da un esame standard del cariotipo (analisi
cromosomica di 30 linfociti del sangue periferico). Più della metà delle pazienti affette presenta
la mancanza di un cromosoma X (45,X) in tutte le
cellule studiate, oppure una combinazione di monosomia X e di cellule normali (45,X/46,XX; sindrome di Turner “a mosaico”). Il riscontro di un mosaico non consente di prevedere la gravità della malattia, dal momento che l’esame del cariotipo riguarda solo i linfociti, e non le cellule dei tessuti rilevanti dal punto di vista clinico (es. cervello, cuore,
ovaie).
L’esame del cariotipo prevede l’invio al laboratorio
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di un campione di sangue intero, a temperatura ambiente e contenuto in una provetta con eparina sodica. L’esame richiede all’incirca una settimana. In
caso di urgenza (particolare ansia dei genitori, o in
presenza di una situazione clinica critica) l’ibridazione in situ con fluorescenza specifica per il cromosoma X può confermare la presenza di una monosomia X in meno di 24 ore.
Anche se il cariotipo 45,X è quello tipicamente descritto nelle pazienti con sindrome di Turner, la condizione può essere causata anche da altre alterazioni
dei cromosomi sessuali, come l’isocromosoma Xq,
il cromosoma X ad anello, la delezione Xp, oppure un cromosoma Y abnorme.4 Le pazienti con
materiale genico del cromosoma Y presentano un
rischio del 12% di sviluppare un gonadoblastoma,
ed andrebbero pertanto sottoposte ad esami di imaging e ad asportazione per via laparoscopica del tessuto testicolare (gonadectomia).11
In ragazze di bassa statura la diagnosi di sindrome
di Turner viene posta tipicamente in ritardo. Secondo alcuni autori la diagnosi verrebbe posta in
media 7 anni dopo il periodo in cui la bassa statura risulterebbe già clinicamente evidente alle curve
di crescita.13 In uno studio riguardante descrizioni
di casi clinici una diagnosi di sindrome di Turner è
stata posta nel 4% delle ragazze che erano state
inviate da uno specialista per una valutazione genetica di una bassa statura (segno isolato), indipendentemente dall’altezza dei famigliari.14 Nello stesso
studio, più del 30% delle ragazze sottoposte a valutazione diagnostica per la presenza di amenorrea
o di aspetti fenotipici sospetti sono risultate affette
dalla sindrome di Turner.14 In ragazze con bassa statura (più di 2 deviazioni standard inferiori al valore
medio in base all’età) da causa imprecisata è indicato l’esame del cariotipo.13,14
Trattamento
Alla luce della complessità e della natura multisistemica della sindrome di Turner, il medico di base
può ricoprire un ruolo importante nel coordinare
un trattamento multidisciplinare, nonché nel trattamento diretto dei fattori di rischio e delle complicanze (es. infertilità, complicanze cardiovascolari, osteoporosi). Mancano peraltro studi controllati con outcome orientati sul paziente (morbilità,
mortalità, qualità di vita) riguardanti questa patologia. Il Turner Syndrome Consensus Study Group,
sponsorizzato dal National Institute of Child Health
and Human Development dei National Institutes of Health degli Stati Uniti, ha pubblicato delle lineeguida dettagliate, basate su opinioni collettive di
esperti e su di un’analisi
della letteratura disponi11,15-17
bile (Tabella 1).
Pazienti di età pediatrica
Il trattamento della sindrome di Turner nelle pazienti di età pediatrica riguarda questi aspetti principali: monitoraggio cardiovascolare e trattamento
delle cardiopatie congenite; terapia con ormone della
crescita per aumentare la crescita lineare (a partire
dai 12-24 mesi di età); trattamento supplementare
con estrogeni per favorire lo sviluppo sessuale e preservare la densità minerale ossea (tipicamente iniziato negli anni precedenti l’adolescenza).17 L’altezza
media delle pazienti adulte con sindrome di Turner
è di 140 cm; in seguito ad un trattamento con ormone della crescita ed estrogeni l’altezza media sale
fino a 150 cm.15,16,18 La terapia con ormone della crescita viene tipicamente interrotta quando la paziente
raggiunge un’età ossea di 14 anni; la terapia con ormoni sessuali viene invece in genere continuata per
tutta la vita.15,16
In seguito alla diagnosi le pazienti devono essere
sottoposte ad un esame audiometrico, che deve essere poi periodicamente ripetuto per valutare la presenza di una perdita della capacità uditiva neurosensoriale o di tipo conduttivo, da otite media ricorrente. Le pazienti vanno inoltre sottoposte a misurazione della pressione arteriosa, a livello di tutti
i quattro arti, e ad un controllo (con frequenza annuale) della funzione tiroidea, degli enzimi epatici,
dei livelli a digiuno di lipidi e della glicemia. Le
neonate e le piccole bambine con sindrome di
Turner vanno sottoposte alle manovre di Barlow /
Ortolani, alla ricerca di segni di dislocazione congenita dell’anca. Le pazienti di età superiore ad un
anno vanno inviate ad un oftalmologo pediatrico,
per la ricerca di iperopia e di strabismo. In seguito
alla diagnosi è inoltre indicato un esame ecografico,
alla ricerca di eventuali malformazioni congenite
renali. Le bambine di età superiore a 4 anni devono
sottoporsi, ogni 2-4 anni, alla determinazione dei
livelli di anticorpi anti-transglutaminasi tessutale
IgA, alla ricerca di una malattia celiaca. Le pazienti
di età pari o superiore a 7 anni necessitano di una
valutazione ortodontica, alla ricerca di malocclusione o di altre alterazioni dei denti. Le pazienti adolescenti vanno attentamente monitorate per la ricerca di scoliosi e cifosi.
Pazienti adulte
Nelle pazienti adulte affette da sindrome di Turner
la fertilità e lo sviluppo sessuale rappresentano spesso
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Tabella 1. Linee-guida per il trattamento della sindrome di Turner.
Sistema
Tempistica
Uditivo
Al momento della
Perdita uditiva
diagnosi, e successiva- neurosensoriale
mente ogni 1-5 anni
Infanzia
Otite media
ricorrente
Ossa
Cardiovascolare
Dentale
Genetica
Immunitario
Problema clinico
Intervento
Valutazione capacità uditiva;
audiometria; apparecchi acustici
In pazienti di età superiore a 3 mesi,
C11
in presenza di un versamento nell’orecchio medio, inserimento di drenaggi
volti ad eguagliare la pressione
Calcio (1200-1500 mg al giorno);
C11
supplementi di vitamina D; terapia
appropriata con estrogeni; esercizio
fisico
Densitometria ossea a raggi X
C11
Da 10 anni di età fino Osteopenia;
all’età adulta
osteoporosi
In occasione della
prima visita di una
paziente adulta
Età adulta intermedia
o avanzata
In occasione della
diagnosi
Densità minerale
ossea
Ogni 5-10 anni (età
adulta)
Ad ogni età
Dilatazione della
radice aortica
Ipertensione
Adolescenza / età
adulta
Pari o superiore a 7
anni
Iperlipidemia
Livello di
evidenza
C11
Osteoporosi
Terapia con bifosfonati (se ad alto
rischio)
Valutazione cardiovascolare; ecocardiografia o esami di imaging cardiaco con
risonanza magnetica; ECG
Ecocardiografia o esami di imaging
cardiaco con risonanza magnetica
Misurazione della pressione arteriosa
a livello dei 4 arti
Controllo annuale del profilo lipidico
Difetti cardiaci
congeniti
Malocclusione ed
altre alterazioni
dentali
Tutte le età
Presenza di materiale
genico del cromosoma Y
In occasione della
Tiroidite (ipodiagnosi e successiva- o iper-tiroidismo)
mente con frequenza
annuale
Ogni 2-4 anni dopo i Malattia celiaca
4 anni di età
C11
C11
C11
C11
C11
Valutazione ortodontica
C11
Gonadectomia laparoscopica
per prevenire un gonadoblastoma
C11
Test di funzionalità tiroidea (es. livelli
di tiroxina e di ormone stimolante la
tiroide)
C11
Misurazione dei livelli di anticorpi
anti-transglutaminasi tessutale IgA
C11
Tabella 1 segue
problemi significativi. In queste pazienti le ovaie
tipicamente si sviluppano, ma degenerano durante
la vita fetale o nella prima infanzia. Il 2-5% delle
pazienti con sindrome di Turner presenta tuttavia
mestruazioni spontanee e gravidanze; queste osservazioni possono essere spiegate in base alla presenza
di un significativo mosaicismo, 46,XX / 45,X che determina la presenza, a livello delle ovaie, di popolazioni di cellule normali.19 In considerazione della
possibilità di avere comunque una gravidanza, le
pazienti sessualmente attive vanno opportunamente
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informate sui metodi di controllo delle nascite.
Le pazienti con sindrome di Turner chiedono frequentemente al proprio medico di base informazioni circa le loro possibilità riproduttive; un
counseling adeguato, adattato in base all’età, circa i
possibili trattamenti dell’infertilità può mitigare
in maniera significativa l’impatto psicologico negativo della diagnosi.12 In giovani donne affette dalla
sindrome di Turner è in fase di studio la fertilizzazione in vitro (condotta utilizzando ovociti raccolti
e mantenuti a basse temperature prima che la re-
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Tabella 1. Linee-guida per il trattamento della sindrome di Turner (segue dalla pagina precedente)
Sistema
Tempistica
Epatico
Ogni 1-2 anni dopo
i 6 anni di età
Problema clinico
Intervento
Enzimi epatici persi- Ecografia per la valutazione di steatosi
stentemente elevati epatica; consulto di un epatologo
per più di 6 mesi
Linfatico Solitamente prima
Linfedema
Calze elastiche; fisioterapia
dei 2 anni di età
decongestionante
MetaboAdolescenza / età
Diabete
Controllo annuale di glicemia
lico
adulta
a digiuno
Ad ogni età
Obesità
Indice di massa corporea inferiore
a 25 kg/m2
ScheleDa 9-24 mesi di età Bassa statura (più di Ormone della crescita umano associato
trico /
fino all’età adulta (età 2 deviazioni standard o meno a oxandrolone
crescita
ossea di 14 anni)
inferiore alla media)
Dall’infanzia ai 14
Dislocazione
Esame obiettivo con manovre di
anni di età
dell’anca
Barlow/Ortolani
Adolescenza
Scoliosi; cifosi
Esame obiettivo con uno scoliosimetro
PsicoloAd ogni età
Stima di sé; proble- Valutazione psico-educativa (in ambito
gico
mi di apprendimento scolastico); interventi di supporto
Oftalmico In occasione della
Strabismo; iperopia Valutazione oftalmica
diagnosi se di età
superiore ad un anno
Renale
In occasione della
Malformazioni renali Ecografia renale
diagnosi
congenite
Riprodut- Prima
Pubertà
Terapia con estrogeni
tivo
dell’adolescenza
Età adulta
Gravidanza
Ecocardiografia o esami di imaging
cardiaco con risonanza magnetica;
consulto di uno specialista
Età adulta
Infertilità
Riproduzione assistita o consulto
di uno specialista
Età adulta
Deficit di estrogeni Terapia sostitutiva degli ormoni
sessuali femminili
Livello di
evidenza
C11
C11
C11
C11
A15,16
C11
C11
C11
C11
C11
B17
C11
C11
B17
A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente
coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione
di esperti, serie di casi clinici.
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 11 e 15-17.
gressione ovarica sia completa).11 La gravidanza,
spontanea o assistita, è associata a rischi significativi; sono pertanto essenziali un adeguato counseling
della paziente, nonché un’ecocardiografia cardiaca
o esami di imaging mediante risonanza magnetica.
I medici di base devono monitorare il proseguimento
della gravidanza, nell’ambito di un approccio multidisciplinare che può comprendere ad esempio
un’assistenza ostetrica e cardiologica specialistica
per le pazienti ad alto rischio, nonché l’intervento
di specialisti in endocrinologia riproduttiva.
In aggiunta alle questioni riguardanti la riproduzione, il trattamento di pazienti adulte con sindrome
di Turner deve comprendere il controllo dei fattori di rischio cardiaco aterogeno (es. ipertensione, diabete, iperlipidemia); la somministrazione
di calcio e di vitamina D per la prevenzione dell’osteoporosi; la terapia con ormoni sessuali. In occasione della prima visita la paziente adulta va
sottoposta ad una densitometria ossea a raggi X,
volta a valutare la densità minerale ossea. Le pazienti
adulte vanno sottoposte, ogni 5-10 anni, ad ecocar33 - settembre 2007 - Minuti
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diografia ad alta qualità o a esami di imaging con risonanza magnetica dell’aorta, volti a definire la necessità di una correzione chirurgica di una grave dilatazione della radice dell’aorta, che si sviluppa con
il passare del tempo nell’8-42% delle pazienti.
Effetti psicosociali
L’impatto psicosociale della sindrome di Turner può
essere significativo. Gli effetti negativi possono essere causati da fattori come (in ordine decrescente
di importanza per la paziente): infertilità; bassa statura; mancato sviluppo delle caratteristiche sessuali,
e principalmente mancanza di desiderio sessuale.12
Il medico deve indagare la presenza di timori o preoccupazioni specifiche, che devono essere poi affrontati individualmente. È necessaria inoltre una valutazione completa di tipo psico-educativo, da condurre in ambito scolastico.
Gli Autori
Il Dr. T. Morgan, è Assistant Professor di Pediatria/genetica e di Medicina genomica presso la Washington University School of Medicine, di St. Louis, Missouri (Stati Uniti)
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