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DEFICIT DI BIOTINIDASI
Ultimo aggiornamento: 21 Aprile 2004
Sinonimi e parole chiave correlate: Deficit multiplo di carbossilasi infantile, deficit di
carbossilasi giovanile, deficit multiplo di carbossilasi tardivo, deficit di biotina libera,
anomalie nella sintesi degli acidi grassi, catabolismo anomalo degli aminoacidi,
anomalie nella gluconeogenesi, deficit di olocarbossilasi sintetasi.
INFORMAZIONE SUGLI AUTORI
Autore: Marc P Difazio, MD, Chief, Child and Adolescent Neurology Clinic, Assistant
Professor, Department of Neurology, Section of Child and Adolescent Neurology,
Walter Reed Army Medical Center.
Co-autori: Ronald G Davis, MD, Assistant Professor, Department of Neurology,
Division of Child and Adolescent Neurology, Children's Hospital of Boston and Harvard
University Medical School.
Marc P Difazio, MD, è membro delle seguenti associazioni mediche: Alpha Omega
Alpha, American Academy of Neurology, e Child Neurology Society.
Curatori: Christian J Renner, MD, Consulting Staff, Department of Pediatrics, University
Hospital for Children and Adolescents, Erlangen, Germany; Robert Konop, PharmD,
Clinical Assistant Professor, Department of Pharmacy, Section of Clinical Pharmacology,
University of Minnesota; Margaret McGovern, MD, PhD, Vice Chair, Associate Professor,
Department of Human Genetics, Mount Sinai School of Medicine; Paul D Petry, DO,
FACOP, Assistant Professor, Department of Pediatrics, Division of Maternal Child
Health, Northeast Regional Medical Center; e Bruce Buehler, MD, Chairman,
Department of Pediatrics, Professor, Departments of Pediatrics and Pathology,
University of Nebraska Medical Center
INTRODUZIONE
Premessa: La biotinidasi è un enzima onnipresente delle cellule dei mammiferi che
compare in alti livelli nel fegato, nel siero e nei reni. La sua funzione principale è di
scindere la biotina dalla biocitina, in modo da preservare le riserve di biotina per il suo
utilizzo come cofattore per gli enzimi dipendenti dalla biotina, ovvero le 4 carbossilasi
umane.
Il deficit multiplo di carbossilasi sensibile alla somministrazione di biotina è stato
descritto per la prima volta nel 1971. Negli anni Ottanta Wolf e colleghi hanno poi
ulteriormente caratterizzato la forma infantile del deficit multiplo di carbossilasi come
deficit di biotinidasi. Il normale periodo di presentazione per il deficit multiplo di
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carbossilasi è il periodo neonatale, e la forma infantile solitamente è dovuta a deficit di
biotinidasi.
La patologia, causata da un’assenza completa o parziale dell’enzima, è associata ad un
ampio spettro di manifestazioni cliniche, tra cui anomalie dei sistemi neurologico,
dermatologico, immunologico ed oftalmologico. Nonostante la sua rarità, il
riconoscimento precoce è cruciale perché una terapia sollecita è in grado di annullare
tutte le sue manifestazioni.
Patofisiologia: La biotina è un derivato dell’imidazolo che si trova in parecchi cibi
naturali. I batteri intestinali sintetizzano grandi quantità di biotina umana. Essa serve
da cofattore per le carbossilasi umane, tra cui piruvato carbossilasi, propionilcoenzima A (CoA) carbossilasi, beta-metil-crotonil-CoA carbossilasi, ed acetil-CoA
carbossilasi.
La biotina si lega in maniera covalente a questi enzimi. In condizioni normali, subisce
un processo di metabolismo proteolitico a biocitina o biotinil peptidi. La scissione di
questi prodotti metabolici risulta in un ripristino della biotina libera per una
continuazione del suo funzionamento come cofattore. La biotinidasi influisce su questa
scissione, e la sua assenza o deficit compromette questo passo, causando un deficit di
biotina libera e rallentando il funzionamento delle carbossilasi biotina-dipendenti. Le
carbossilasi hanno ruoli importanti nel metabolismo intermedio, ed una loro
compromissione causa anomalie nella sintesi degli acidi grassi, nel catabolismo degli
aminoacidi e nella gluconeogenesi. Tali anomalie possono manifestarsi in un’ampia
gamma di risultati clinici e di laboratorio, che vengono presentati più sotto.
Il deficit di biotinidasi tipicamente spiega il cosiddetto deficit multiplo di carbossilasi
tardivo. La comparsa precoce o neonatale del deficit multiplo di carbossilasi è più
probabilmente dovuto ad un’altra anomalia biochimica sensibile alla biotina, il deficit
di olocarbossilasi sintetasi. Questo enzima è responsabile del legame covalente della
biotina alle varie apocarbossilasi. Il difetto avviene nei valori costanti Michaelis di
biotina, rendendo necessarie grandi quantità di biotina libera per assicurare il legame.
Frequenza:
Negli Stati Uniti: L’incidenza di deficit profondo di biotinidasi è stato stimato in
1:137.401. L’incidenza combinata di deficit parziali e combinati è di 1:61.067. Nel
1986, in Virginia, Heard e colleghi hanno determinato che lo screening neonatale era
costo efficace. Ora lo screening per il deficit di biotinidasi viene effettuato di routine in
parecchi stati [americani] ed in altre parti del mondo.
Mortalità/Morbilità: Se trattato precocemente, il deficit di biotinidasi può essere
asintomatico. Sintomi prolungati precedenti all’inizio della terapia con biotina possono
lasciare il paziente con vari gradi di sequelae neurologiche, tra cui ritardo mentale,
convulsioni e coma. Un deficit di biotinidasi profondo non trattato può causare
decesso del paziente.
Sesso: Maschi e femmine sembrano essere colpiti in maniera uguale, il che è coerente
con un modello autosomico recessivo di ereditarietà.
Età: Il deficit profondo di biotinidasi (<10% della normale attività enzimatica sierica)
tipicamente si presenta nei primi 6 mesi di vita, sebbene vi possa essere anche
presentazione nel periodo neonatale o dopo la prima decade di vita.
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INFORMAZIONI CLINICHE
Anamnesi:
- Il deficit parziale di biotinidasi (10-30% della attività normale media) è associato ad un
aumento del rischio di sviluppare gli stessi sintomi che colpiscono i bambini con deficit
profondo. Tuttavia, la comparsa di sintomi sembra essere associata ad elementi di
stress metabolico (per esempio malattia, febbre, digiuno), ed i bambini potrebbero non
essere sintomatici fino a quel momento.
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Tale tendenza ad un deterioramento metabolico durante uno stress potrebbe
rappresentare un indizio utile nella diagnosi del deficit parziale, sebbene sia una
caratteristica anche di altri errori congeniti del metabolismo. I sintomi sono
ugualmente sensibili alla somministrazione di biotina.
In associazione ad un presunto deficit di biotinidasi vengono riportati casi di
morte improvvisa, possibilmente a causa di convulsioni o disfunzioni del tronco
cerebrale. Pertanto, è necessario includere il deficit di biotinidasi nella
valutazione della SIDS (Sudden Infant Death Syndrome – Sindrome della Morte in
Culla), specialmente quando altri membri della famiglia hanno possibili
manifestazioni cliniche di deficit di biotinidasi.
Lo spettro di segni clinici e sintomi è vario. Prendere in considerazione il deficit
di biotinidasi alla comparsa di convulsioni non trattabili, acidosi, eruzione
cutanea o ritardi nello sviluppo.
- Convulsioni
 In un recente studio retrospettivo, il 38% di pazienti affetti da deficit di
biotinidasi presentava convulsioni, spesso in combinazione con altre
caratteristiche della patologia. Il 55% circa dei pazienti aveva convulsioni in
qualche momento durante il periodo di valutazione. Le convulsioni erano più
frequentemente generalizzate, tonico-cloniche o cloniche, sebbene siano state
notate convulsioni miocloniche e spasmi infantili in percentuali significative.
 Tipicamente, le convulsioni e le altre manifestazioni non sono sensibili alle
terapie convenzionali, ma rispondono rapidamente al dosaggio farmacologico di
biotina.
- Altre
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sequelae neurologiche
Ritardo nello sviluppo.
Atassia.
Neuropatia.
Disfunzione del nervo uditivo.
Il deficit di biotinidasi raramente si presenta sotto forma di paraparesi spastica.
Anche se la maggior parte dei sintomi risponde bene alla somministrazione di
biotina, un deficit di biotinidasi non trattato può causare gravi danni neurologici
permanenti.
Sono stati riportati anche danno permanenti di tipo oftalmologico ed
audiologico resistenti alla terapia con biotina.
- Deficit immunologici
 I deficit immunologici sono caratterizzati da infezioni fungine croniche e
probabilmente letali.
 Le anomalie immunitarie cellulari sono probabilmente dovute all’accumulo di
metaboliti tossici od al deficit di biotina stesso.
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La disfunzione immunologica migliora con la somministrazione di biotina.
- Anomalie del respiro
 Tali anomalie sono comuni ed includono apnea, iperventilazione e stridore
laringeo.
 Lo stridore e le anomalie del respiro sono probabilmente dovute ad una
disfunzione dei centri midollari del respiro colpiti dal disordine metabolico. Ciò
può portare ad altri sintomi bulbari, come difficoltà di deglutizione.
Esami obiettivi:
- Occhio: effettuare un esame oftalmologico dettagliato alla ricerca di prove di atrofia
ottica.
- Pelle
 Alla loro comparsa, le manifestazioni dermatologiche sono particolarmente
notevoli, ed includono alopecia ed un’eruzione cutanea eczematosa, scagliosa,
periorale/facciale. La distribuzione di tale eruzione cutanea viene descritta come
peri-orifiziale, il che indica una propensione a colpire aree che circondano gli
orifizi corporei. Le eruzioni cutanee possono essere confuse con eczema o
deficit di zinco. Per questa ragione, la resistenza alla terapia convenzionale per
le eruzioni cutanee dovrebbe portare a prendere in considerazione un errore
congenito del metabolismo, tra cui il deficit di biotinidasi.
 Compare anche alopecia con perdita di colore dei capelli.
 Un aspetto interessante è che tali risultati dermatologici possono essere
attribuiti ad anomalie della sintesi e del metabolismo degli acidi grassi,
possibilmente dovuti alla disfunzione secondaria delle carbossilasi.
 Anche se possono essere gravi, eruzioni cutanee ed alopecia tipicamente
rispondono rapidamente alla somministrazione di biotina in un periodo che va
da pochi giorni a mesi.
 Può comparire candidiasi cronica.
- Effetti sullo sviluppo neurologico
 Ipotonia e ritardo dello sviluppo sono manifestazioni dell’infanzia.
 La presentazione in bambini più anziani include atassia e ritardo nello sviluppo.
 Atrofia ottica e deficit audiologici compaiono come segni isolati od in
associazione a paraparesi spastica.
- Cause:
 Il gene che codifica la biotinidasi è localizzato nella banda 3p25.
 E’ stata identificata una mutazione comune, presente in circa metà dei bambini
sintomatici.
 E’ stata descritta anche una seconda mutazione, meno comune: Arg538 a Cys.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Altre problematiche da prendere in considerazione:
Prendere in considerazione sepsi, meningite, od esposizione tossica in un bambino che
si presenta in extremis con epilessia intrattabile o grave disordine metabolico.
Se gli esami di laboratorio indicano iperammoniemia ed/o acidosi, esiste la possibilità
di altri errori congeniti del metabolismo.
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I sintomi del deficit di biotinidasi a comparsa neonatale possono essere difficili da
differenziare dal deficit di olocarbossilasi sintetasi (si veda Patofisiologia) e rispondono
bene anch’essi alla somministrazione di biotina.
ESAMI DA EFFETTUARE
Esami di laboratorio:
- Alla presentazione, ottenere studi di laboratorio per determinare se sia presente un
errore congenito del metabolismo. Tali esami sono elencati in dettaglio più sotto.
- Una malattia od uno stress catabolico possono causare un disordine metabolico, e
l’esecuzione di esami di laboratorio in quel momento può fornire indizi circa
l’eziologia della patologia.
- E’ importante ottenere i campioni durante la presentazione della patologia, perché
tali tracce potrebbero scomparire in un bambino altrimenti sano, specialmente in uno
affetto da deficit parziale dell’enzima.
- Esami specifici:
 Ammoniemia.
 Acidi organici urinari.
 Aminoacidi plasmatici.
 Chetonuria.
 Emogas.
 Elettroliti.
 Profili di biotinidasi, carnitina ed acilcarnitina.
Diagnostica per immagini:
 La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) rappresenta la diagnostica per
immagini preferenziale per la valutazione di un bambino affetto da un possibile
errore congenito del metabolismo. I bambini affetti da deficit di biotinidasi
possono presentare edema cerebrale, bassa attenuazione del segnale della
materia bianca, atrofia cerebrale ed ingrossamento ventricolare compensativo.
 Anche la Spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) aiuta a
determinare il metabolismo funzionale del cervello. Alcuni ospedali hanno
accesso a tali tecniche, ed il loro utilizzo può aiutare a delineare la natura del
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disordine cerebrale in vivo.
La Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) viene utilizzata in ambiente
sperimentale per dimostrare la modifica dell’attività metabolica cerebrale prima
e dopo la terapia con biotina.
La Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) può dimostrare la presenza di
calcificazioni bilaterali dei gangli basali che potrebbero non essere dimostrati
altrettanto facilmente per mezzo della Risonanza magnetica nucleare.
Altri esami:
- Esame oftalmologico
 Un oftalmologo esperto dovrebbe effettuare un esame fondoscopico con pupilla
dilatata per valutare un’eventuale atrofia ottica.
 L’esame del campo visivo ed i potenziali evocati possono aiutare a determinare
il grado di danno al nervo ottico nei pazienti colpiti.
- Esame audiologico
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Effettuare un esame audiologico in tutti i bambini, perché i deficit dell’udito
sono comuni nei bambini sintomatici, e possono persistere dopo la terapia.
I potenziali evocati del tronco cerebrale uditivo possono aiutare a delineare
l’anomalia nei bambini più piccoli od in pazienti affetti da ritardo nello sviluppo.
- Elettroencefalogramma
 I risultati dell’EEG prima della terapia dimostrano una cattiva organizzazione del
substrato ed assenza di una morfologia tipica del sonno.
 In un bambino, durante il periodo interaccessuale, sono stati osservati frequenti
picchi focali.
 Le manifestazioni accessuali sono state ben descritte in 1 relazione,
dimostrando diffuse scariche polipunte all’insorgenza delle convulsioni
(miocloniche) seguite dalla comparsa di picchi ritmici diffusi e scariche di onde
durante le manifestazioni cliniche di un attacco convulsivo generalizzato tonicoclonico.
 I risultati dell’EEG sono variabili, e possono normalizzarsi totalmente dopo la
terapia.
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- Risultati dell’esame istologico:
Nel deficit di biotinidasi, le lesioni patologiche variano, probabilmente sulla base della
gravità della patologia prima del decesso. I risultati sono simili a quelli scoperti nella
sindrome di Leigh o nell’encefalopatia di Wernicke, sebbene le lesioni patologiche
sembrano essere più diffuse nel SNC. Lesioni necrotiche mal delineate colpiscono
ampiamente pons, ipotalamo, ippocampo e midollo. Al microscopio, tali aree
presentavano micro-ulcerazioni, proliferazione capillare e gliosi. La mielina sembra
essere colpita in maniera più grave che non i neuroni od i processi assonali. Un grave
edema può essere evidente in parecchi importanti tratti della materia bianca.
TERAPIA
Cure mediche:
 La terapia per il deficit di biotinidasi è la biotina per via orale, tipicamente
somministrata ad un dosaggio di 10 mg/die.
 Alcuni pazienti necessitano di dosaggi più alti. Se il difetto enzimatico è
presente ma non risponde a dosaggi inferiori, prendere in considerazione la
somministrazione di una terapia a dose superiore (fino a 40 mg/die).
 I bambini cui rimane una patologia neurologica residua potrebbero necessitare,
oltre alla biotina, di terapie per il ritardo nello sviluppo, la spasticità e la
disfunzione bulbare.
Consulti medici:
 Alla fase di esame e valutazione dovrebbero assistere un neurologo pediatrico
esperto, uno specialista in patologie metaboliche, od un genetista.
 Gli esami e le procedure di follow-up per documentare il danno neurologico
residuo dovrebbero essere effettuati da un neurologo od un pediatra esperto
nella valutazione di bambini con compromissioni neurologiche.
FARMACI
Categoria del farmaco: Vitamine e cofattori
Sostanze organiche necessarie al corpo in piccole quantità per vari processi metabolici.
Utilizzate clinicamente per la prevenzione e terapia di specifici stati di deficit. La
biotina è il farmaco per il deficit di biotinidasi.
Nome del farmaco: Biotina – Un coenzima essenziale nel metabolismo degli acidi
grassi ed in altre reazioni di carbossilazione. Il deficit di biotina può causare
l’escrezione urinaria di acidi organici e mutamenti nella pelle e nei capelli.
Dose per l’adulto
10-40 mg/d PO.
Dose pediatrica
6-40 mg/d PO.
Controindicazioni
Documentata ipersensibilità.
Interazioni
I farmaci anticonvulsivanti per via orale possono
compromettere l’assorbimento della biotina.
Gravidanza
A – Sicuro in gravidanza.
Precauzioni
Nessuna degna di nota.
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FOLLOW-UP
Complicazioni:
Il mancato riconoscimento e terapia dei pazienti affetti da deficit di biotinidasi può
portare a danni neurologici, oftalmologici ed audiologici permanenti. Infine, può
sopravvenire il decesso.
Il disordine immunologico può causare infezioni fungine fulminanti.
Prognosi:
Con la terapia, i pazienti riportano un’eccellente prognosi ed il potenziale per uno stile
di vita normale.
MISCELLANEA
Insidie medico/legali:
A causa della varietà di presentazione del deficit di biotinidasi e della sua natura
potenzialmente trattabile, prendere in considerazione la possibilità di effettuare i test
in bambini affetti da attacchi epilettici inspiegabili, encefalopatia, acidosi, atrofia ottica
o paraparesi. Gli esami sono relativamente poco costosi da effettuare.
Dato che è possibile che i genitori in seguito abbiano un bambino affetto da patologia
simile, prima della gravidanza è necessario offrire una consulenza genetica. Effettuare
gli esami di screening su tutti i figli, alla ricerca della patologia.
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