Gastrite cronica e carcinogenesi gastrica: aspetti anatomo patologici

Gastrite cronica e
carcinogenesi gastrica: aspetti
anatomo--patologici
anatomo
Dott. Claudio Doglioni
Dott
U.O. Anatomia Patologica
Ospedale San Raffaele
Mucosa gastrica normale
Antro
Corpo-Fondo
Mucosa gastrica normale
Helicobacter pylori
Fattori dietetici
Gastrite superficiale
p
Gastrite cronica atrofica
Metaplasia intestinale
Displasia
Antiossidanti
Eradicazione Hp
Ad
Adenocarcinoma
i
Gastrite cronica: criteri classificativi
•
•
•
•
Clinico/Endoscopici
Morfologici
Etiologici
g
Topografici
Sidney System 1994
Houston update 1996
Sede delle biopsie
Mucosa gastrica normale
Antro
Corpo-Fondo
Gastrite cronica non
non--atrofica
• Localizzazione : Antro
• Etiologia principale: Helicobacter
• Precedenti denominazioni
– Gastrite antrale diffusa
– Gastrite cronica antrale
– Gastrite tipo B
• Rischio: Ulcera Duodenale
Helicobacter pylori
G
Gram-negativo
eg vo
microaereofilico
Capace di colonizzare
la mucosa gastrica.
Il 50% della popolazione
mondiale è infettato da
questo batterio
Atrofia della Mucosa Gastrica
• Definizione:
Perdita della componente ghiandolare
specifica
At fi metaplastica
Atrofia
t l ti e non metaplastica
t l ti
Gastrite cronica atrofica
• Multifocale (MAG)
– Localizzazione: Antro Corpo
p
– Etiologia: Helicobacter
Helicobacter,, Fattori ambientali
– Precedenti denominazioni:
• Gastrite Tipo AB
• Pangastrite
P
t it atrofica
t fi
• Rischio: Ulcera Gastrica; Carcinoma
Gastrico
Gastrite cronica atrofica
• Autoimmune
– localizzazione: CorpoCorpo-Fondo
– Etiologia:
E i l i Autoimmune;
A
i
H li b
Helicobacter?
?
– Precedenti denominazioni:
• Gastrite Tipo A
• Gastrite associata ad Anemia Perniciosa
• Ri
Rischio:
hi Anemia
A
i Perniciosa,
P
i i
Carcinoma Gastrico, Carcinoidi
GASTRITE ATROFICA
DEL FONDO
1983 Helicobacter pylori
py
From Blaser et al, Nature Review Cancer 2002
Helicobacter pylori and
Pathology
• 50% of earth population is infected
• Less than 10% of infected people is
symptomatic
t
ti
• Less
ess than
t a 2%
%o
of this
t s group
g oup is
sa
affected
ected
by significant disease
Helicobacter pylori and
Pathology
•
•
•
•
Acute and Chronic Gastritis
Peptic Ulcer
Gastric Adenocarcinoma
Gastric Lymphoma MALT type
• Extragastric Pathology
Helicobacter pylori: meccanismi
patogenetici
• Equilibrio batterio ospite
– Reazione infiammatoria intensa, ma non
troppo
– LPS
– TLR2/TLR4
– Flagellin
g
e TLR5
– Cag-PAI+ versus Cag-PAI-
cagA
Iniezione nella cellula ospite da sistema di secrezione tipo IV
Fosforilata in COOH da Src kinasi
Complesso con SHP-2 (Western and Eastern cagA)
Attivazione di ERK-MAPK
Attivazione di AID
Nobel Prize in Physiology or
Medicine 1926
Spiroptera Carcinoma
• By feeding healthy mice with cockroaches containing the
larvae of the spiroptera, Fibiger succeeded in producing
cancerous growths in the stomachs of a large number of
animals It was therefore possible,
animals.
possible for the first time
time, to
change by experiment normal cells into cells having all
the terrible properties of cancer. It was thus shown
authoritatively not that cancer is always caused by a
worm, but that it can be provoked by an external
stimulus. For this reason alone the discovery was of
incalculable importance
importance.
Presentation Speech by Professor W. Wernstedt, Dean of the Royal Caroline
Institute, December 10, 1927
Mucosa gastrica normale
Helicobacter pylori
Fattori dietetici
Gastrite superficiale
p
Gastrite cronica atrofica
Metaplasia intestinale
Displasia
Antiossidanti
Eradicazione Hp
Ad
Adenocarcinoma
i
Intestinal-type gastric carcinomaa multistep process
Normal
Chronic (active) gastritis
Chronic atrophic gastritis
Intestinal metaplasia
Dysplasia
Adenocarcinoma ((intestinal type)
yp )
Correa 1975
Carcinoma Gastrico
• 876.000 nuovi casi anno
• 649.000 morti per carcinoma gastrico
• 4° per incidenza e 2° come causa di
per neoplasia
p
morte p
• Incidenza in diminuzione nei paesi
occidentali
• 20% di sopravvivenza a 5 anni nelle
forme avanzate
• modesti i progressi nella innovazione
terapeutica
Epidemiologia
p
g del carcinoma gastrico
g
(Italia)
Esiste un “grading” nordnord-sud
F lì : 56 e 46 / 100.000
Forlì
100 000 abitanti
bi
i
per anno (M e F)
Firenze : 50 e 31 / 100.000 abitanti
per anno (M e F)
Ragusa : 19 e 12 / 100.000
abitanti per anno (M e F)
Regioni
g
ad alto rischio Toscana,, Romagna,
g , Marche,,
Umbria, confine EmiliaEmilia-Lombardia.
Helicobacter pylori e
Carcinoma Gastrico
• Prevenzione possibile
– Latenza
– Cascata precancerosa
•
•
•
•
Gastrite
Atrofia
Metaplasia
p
intestinale
Displasia
• Se l’eradicazione
l eradicazione dell’Hp
dell Hp avviene in età
adulta, non ci si può aspettare la
prevenzione
i
di ttutti
tti i carcinomi
i
i
Helicobacter pylori e Carcinoma
Gastrico
Hp: ffattore
H
tt
etiologico
ti l i principale
i i l
1994
IARC
– Uemura 1500 giapponesi seguiti per 8 anni
• Hp+ 2.9% adca
– dispepsia non ulcerosa 4.7%
– ulcera duodenale 0%
• Hp- 0%
Altri fattori:
– Dieta
• elevato contenuto in sale e nitrati (nitrosamine)
• Scarso apporto di vegetali freschi e frutta (antiossidanti)
Gastric carcinoma- risk factors
•
•
•
•
•
H. pylori gastritis
Autoimmune gastritis/pernicious anemia
Post-gastrectomy
Gastric polyps
Diet, environmental factors
Dysplastic changes as precursor
Lesions of Gastric Carcinoma
• Gastric dysplasia precedes or is associated with
gastric adenocarcinoma
• Follow-up studies have demonstrated the high
risk of progression of dysplastic lesions into
i
invasive
i cancer
• Identification of dysplastic lesions for the
prevention/early
ti / l diagnosis
di
i off iinvasive
i gastric
ti
adenocarcinoma
Gastric Metaplasia and
Dysplasia
• Most dysplastic lesions develops in metaplastic
intestinal glands
• Metaplastic changes are linked to the abnormal
expression of homeotic g
genes ((CDX2,
PDX1,HFH4)
• Metaplastic transformation has an environmental
etiology (i.e. Helicobacter pylori)
• Potential reversibility of metaplastic changes
Types of gastric epithelial
metaplasia
• Intestinal
• Pseudopyloric
P
d
l i
• Ciliated
• Pancreatic
Pancreatic metaplasia
Ciliated metaplasia
Intestinal metaplasiaclassification
IM Type
yp
Goblet cells
Mucinous
columnar
cells
Complete
(Type I)
Sialomucin+
Sulfomucin+
Not present
Other cell
types
(P
(Paneth,
th
endocrine)
Cancer risk?
Present
No
IIncomplete
l t
(Type II)
Sialomucin+
Si
l
i
Si l
Sialomucin+
i
Sulfomucin+ Sulfomucin-
+/-
Yes?
Incomplete
(Type III)
Sialomucin+ Sialomucin+
Sulfomucin+ Sulfomucin+
+/-
Yes?
MI completa
MI incompleta
Type II IM
Type III IM
C di i
Condizione
precancerosa
Gastrite cronica atrofica multifocale
Gastritis Staging: Operative Link Gastritis Assessment OLGA
Lesione
precancerosa
Displasia gastrica
DISPLASIA
Crescita disordinata di cellule epiteliali, caratterizzata da
alterazioni che interessano il volume, la forma ed i
rapporti fra le cellule .
• atipia cellulare
• anomalie
li di differenziazione
diff
i i
• alterazioni architetturali
G di
Grading:
lieve
moderata
severa
Classification of precursor
lesions in gastric carcinoma
• Th
The biology
bi l
off gastric
t i carcinogenesis
i
i iis
universal
• Precursor
P
lesions
l i
are th
the same iin diff
differentt
countries
• Terminology
T
i l
ffor classifying
l
if i th
these llesions
i
mustt
be the same worldwide
–
–
–
–
JJapanese classification
l
ifi ti
Padova classification of gastric dysplasia
Vienna classification
Vienna classification (modified)
1995
2000
2000
2001
Table 2 Vienna classification of epithelial neoplasia of the digestive
tract42
Category
Classification
1
Negative for neoplasia/dysplasia
2
Indefinite for neoplasia/dysplasia
3
N i
Non-invasive
i low
l grade
d neoplasia
l i
Low grade adenoma/dysplasia
4
Non-invasive high grade neoplasia
4.1
High grade adenoma/dysplasia
4.1
Non-invasive carcinoma (carcinoma in situ)
4.1
Suspicion of invasive carcinoma
5
Invasive neoplasia
5.1
Intramucosal carcinoma
5.2
Submucosal carcinoma or beyond
Precursor lesions in gastric
carcinoma
• Problematic issues (some)
– Low number of precursor lesions identified
– Endoscopic
E d
i recognition
iti and
d sampling
li
– Recognition by Pathologist
• Classification
• Inter and intraobserver agreement
• Handling of Endoscopic Mucosal Resection –EMRspecimens
Normal gastric mucosa
Foveolar hyperplasia
Foveolar hyperplasia
Low grade dysplasia/NiN low grade
Low grade dysplasia/NiN low grade
High grade dysplasia/ NiN high grade
High grade dysplasia /NiN High grade
Gastric polyps
Non-neoplastic
• Hyperplastic
• Fundic gland polyp
•
Sporadic
•
FAP-associated
• Other polyposis
(juvenile, Cowden’s)
Neoplastic
• Adenoma
Dysplasia?
rare
+
rare
++
Gastric dysplasia- natural
history
Starting
Dx
N
Regres Persist Progress
s
to CA
Indefinite
9
89%
11%
0%
Median
time
(
(mos)
)
---
Low grade
90
53%
38%
9%
48
High grade
16
6%
25%
69%
30
Suspicious
3
0%
67%
33%
30
Rugge et al Gut 52:1111 (2003)
Gastric Dysplasia
Management
LOW GRADE
SURVEILLANCE
HIGH GRADE
NO MASS
MASS
REBIOPSY,
REBIOPSY
CLOSE
FOLLOWUP
REBIOPSY,
REBIOPSY
CONSIDER
RESECTION
Genetic Progression
in Gastric Neoplasia
p
•5q21
q deletion/APC inactivation
•17p13 deletion/p53 mutation
•MLH1 methylation
Normal
Metaplasia
•C-met/HGF amplification/
overexpression
i
•9p21 deletion/p16 inactivation
•19q12 amplification/Cyclin E
overexpression
•18q deletion
•16q22
q deletion/E-cadherin loss
•chromosomal deletions (1p, 1q,
7q, 13q)
Dysplasia
AdenoCa
III – Classificazioni
f
del
Carcinoma Gastrico
Classificazione macroscopica secondo
Borrmann
Tipo I: polipoide
Tipo II: ulcerato a
bordi elevati e distinti
Tipo III: ulcerato a
bordi indistinti
Tipo IV: diffuso, a
bordi indistinti
Classificazione secondo WHO (2000) - 1
Epithelial
p
tumours
Intraepithelial neoplasia - adenoma
Carcinoma
Adenocarcinoma
denoca cinoma
intestinal
diffuse
Papillary adenocarcinoma
Tubular adenocarcinoma
Mucinous adenocarcinoma
Signet--ring cell carcinoma
Signet
Classificazione secondo Laurèn
C i
Carcinoma
di tipo
i intestinale
i
i l
Carcinoma di tipo diffuso
Classificazione secondo Ming
C i
Carcinoma
di tipo
ti espansivo
i
Carcinoma di tipo infiltrativo
Adenocarcinoma di tipo intestinale
Adenocarcinoma di tipo diffuso
Earlyy Gastric Cancer
(WHO 2000)
Carcinoma limitato alla mucosa
o alla mucosa ed alla
sottomucosa indipendentemente
dallo stato di interessamento
linfonodale
f
Early Gastric Cancer
Classificazione endoscopica JSGE
(Japanese Society for Gastrointestinal Endoscopy)
Protruded
a) elevated
Superficial
b) flat
c) depressed
Excavated
Early gastric cancer:
Classificazione secondo Kodama
small M
super M
small SM
super SM
4 cm
pen A
4 cm
pen B