Timoma e timectomia
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Timoma e timectomia
EM CSL immunews7-09 cop:EM ZLB A B S 3-07-2009 T R 9:47 A Pagina I C T C O L L E C T I O N immunews 7 2009 EM CSL immunews7-09 cop:EM ZLB 3-07-2009 9:47 Pagina II EM CSL immunews7-09 130709:EM ZLB A B S 13-07-2009 T R A 16:23 C Pagina 1 T C O L L E C T I O N 7 Anno III - N.7 - 2009 Quadrimestrale di aggiornamento scientifico Reg. Trib. N. 642 del 18.10.2007 ISSN 1974-4641 Direttore responsabile Wubbo Tempel Editore Elsevier srl Via Paleocapa, 7 20121 Milano (MI) Coordinamento editoriale Gloriana Granata Redazione In-folio - Torino Grafica Studio Sismondo - Roma Stampa Grafiche Ortolan Opera (MI) 2009 introduzione immunologia 3 5 Timoma e timectomia Miastenia gravis e ghiandola timica: revisione storica Raica M, Cimpean AM, Ribatti D 7 Immunoglobuline endovena per una pseudo-ostruzione associata a timoma: resoconto di un trattamento con esito positivo Greenburg DL, Mo CC, Hemmer PA 7 Demenza in un paziente con timoma e ipogammaglobulinemia (sindrome di Good) de Jesus NP, Carvalho PM, Dias FM, Gaspar EM, de Moura JJ 8 Mielodisplasia e sindrome di Good: resoconto di un caso clinico Di Renzo M, Pasqui AL, Voltolini L, Gotti G, Pompella G, Auteri A 9 ematologia 10 Porpora trombocitopenica idiopatica Iniziativa resa possibile grazie ad un contributo educazionale di CSL Behring Edizione riservata per i Sigg. Medici Fuori commercio © 2009, Elsevier srl - Tutti i diritti riservati. È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo, elettronico, meccanico, per fotocopia, registrazione o altro, qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione scritta dell’Editore. L’Editore non si assume alcuna responsabilità per qualsiasi lesione e/o danno a persona o beni in quanto responsabilità di prodotto, negligenza o altrimenti, oppure a operazione di qualsiasi metodo, prodotto, istruzione o idea contenuti nel materiale di cui trattasi. A causa del rapido progresso nella scienza medica, l’Editore raccomanda la verifica indipendente delle diagnosi e del dosaggio dei medicinali. Terapie di prima linea per la porpora trombocitopenica idiopatica: rivalutazione della necessità di trattare Rodeghiero F 12 Meccanismi d’azione delle immunoglobuline endovena e delle immunoglobuline policlonali anti-D nel miglioramento della porpora trombocitopenica idiopatica: che cosa sappiamo veramente? Crow AR, Lazarus AH 13 Immunoglobuline endovena vs immunoglobuline anti-D endovena per il trattamento della porpora trombocitopenica idiopatica acuta Shahgholi E, Vosough P, Sotoudeh K, Arjomandi K, Ansari S, Salehi S, Faranoush M, Ehsani MA 15 La coniugazione del methotrexate con le immunoglobuline induce l’apoptosi dei macrofagi attraverso un uptake mediato dal recettore Fc? Wang X, Yao C, Jiang Z 16 neurologia 17 Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Trattamenti attuali delle polineuropatie demielinizzanti croniche immunomediate Brannagan TH 3rd 19 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:44 Pagina 2 Immunoglobuline endovena per la poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Eftimov F, Winer JB, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik IN 20 Risposta motoria acuta dopo un singolo ciclo di trattamento con immunoglobuline endovena nella poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Harbo T, Andersen H, Jakobsen J 21 Ridotta espressione del recettore inibitorio FcγRIIB sui linfociti B nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Tackenberg B, Jelcic I, Baerenwaldt A, Oertel WH, Sommer N, Nimmerjahn F, Lünemann JD 23 aggiornamenti 27 Polimiosite e dermatomiosite Immunoglobuline endovena in combinazione con mofetil micofenolato nel trattamento della miosite severa Sindrome di Guillain-Barré Sindrome di Guillain-Barré: aggiornamento Sindrome di Kawasaki Valutazione della risposta al trattamento con 1 g/kg di immunoglobuline endovena della sindrome di Kawasaki acuta: metodo efficace e in grado di diminuire i costi Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Sindrome da anticorpi antifosfolipidi “catastrofica”: analisi descrittiva di una serie di 280 pazienti dal “CAPS Registry” Miastenia gravis Miastenia gravis giovanile Pemfigo e pemfigoide Studio clinico randomizzato in doppio cieco sull’uso delle immunoglobuline endovena nel trattamento del pemfigo Studio clinico crossover controllato con placebo “n-of-1” sulle immunoglobuline endovena in adiuvante nel trattamento del pemfigo volgare refrattario Encefalomielite acuta disseminata Encefalite postinfettiva negli adulti: diagnosi e trattamento Leucemia linfatica cronica Riconoscimento e trattamento della porpora trombocitopenica immune secondaria associata a malattie linfoproliferative Neuropatia motoria multifocale Incremento progressivo della dose di immunoglobuline endovena nella neuropatia motoria multifocale: follow-up a sei mesi 27 27 27 27 27 28 28 28 29 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:45 Pagina 3 introduzione Questo numero di Immunews riprende il discorso su due patologie già trattate, la porpora trombocitopenica idiopatica e la poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, e ne introduce una nuova, il timoma. La porpora trombocitopenica idiopatica è una malattia ben conosciuta da lungo tempo, la cui terapia si è classicamente basata sull’uso di farmaci corticosteroidei e sulla splenectomia, trattamenti però entrambi gravati da pesanti effetti collaterali, tali da giustificare la ricerca di approcci terapeutici alternativi. L’articolo qui presentato si concentra dunque sulle più recenti acquisizioni sui meccanismi fisiopatologici alla base della malattia e sulle implicazioni terapeutiche di queste scoperte. Vengono in particolare analizzati i meccanismi d’azione delle immunoglobuline endovena (IVIG) e delle immunoglobuline anti-D, apparentemente simili ma probabilmente significativamente differenti, così come differenti possono essere gli effetti terapeutici delle due preparazioni. Il meccanismo d’azione delle IVIG e la recente individuazione di nuovi potenziali target, come il recettore inibitorio FcγRIIB presente sulla superficie dei linfociti B, vengono trattati anche nella sezione dedicata alla poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, che tuttavia è focalizzata piuttosto sulla gestione clinica di questi pazienti. Il caratteristico andamento cronico o recidivante della malattia impone infatti un trattamento a lungo termine, basato generalmente su cicli periodici di IVIG. Le modalità più efficaci di monitoraggio e modulazione della malattia, evitando sia un inutile e costoso sovradosaggio sia il peggioramento delle lesioni nervose, fino a renderle irreversibili, costituiscono un problema clinico rilevante e affrontato nelle pubblicazioni più recenti qui commentate. Infine, il ruolo delle IVIG nel trattamento del timoma, malattia spesso associata a patologie autoimmuni, fra cui in particolare la miastenia gravis, costituisce l’argomento della terza sezione. L’infusione di IVIG svolge un ruolo terapeutico definito in alcune di queste sindromi paraneoplastiche ed è particolarmente indicata nei pazienti che vanno incontro a rimozione chirurgica della ghiandola (timectomia). Il quadro complessivo che emerge dagli articoli presentati in questa uscita di Immunews per quanto riguarda l’utilizzo terapeutico dell’infu- 3 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:46 Pagina 4 sione di IVIG in diverse patologie è ancora una volta quello di uno strumento polivalente, la cui stessa indeterminatezza, a tutt’oggi presente, circa i probabilmente multipli meccanismi d’azione ne permette un uso esteso e suscettibile di ulteriori significativi sviluppi. 4 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:47 Pagina 5 immunologia Timoma e timectomia Il timoma è un tumore derivato dalle cellule epiteliali del con timoma, anche se questi ultimi sono quelli che rispon- timo, piuttosto raro, pur costituendo la più frequente neo- dono meno all’asportazione della ghiandola. plasia del mediastino anteriore negli adulti. In molti casi la L’intervento di timectomia presenta caratteristiche particola- malattia può essere asintomatica e può essere scoperta ri nei pazienti con MG, dovute al rischio di insufficienza casualmente nel corso di esami radiologici del torace, respiratoria e necessità di ventilazione artificiale prolungata oppure può provocare una sintomatologia costituita preva- nel periodo postoperatorio. Per questa ragione, viene spes- lentemente da disfagia, dispnea, tosse, febbre e dolore tora- so preceduto da un trattamento con plasma exchange, allo cico. La terapia del timoma è essenzialmente chirurgica e scopo di migliorare le condizioni cliniche generali e ridurre consiste nell’asportazione della ghiandola per via transcer- il tasso di autoanticorpi circolanti. Una possibilità alternati- vicale o trans-sternale oppure, più recentemente, per via va è l’uso delle immunoglobuline endovena (IVIG). Queste endoscopica videoguidata. In molti casi la prognosi del ultime sono largamente utilizzate nel trattamento della MG, timoma isolato è buona, trattandosi istologicamente di un in particolare nelle esacerbazioni acute, dove si sono dimo- tumore non maligno, ma alcune forme possono manifesta- strate in grado di migliorare significativamente la sintoma- re un andamento invasivo nei confronti delle strutture cir- tologia muscolare. L’infusione di IVIG pretimectomia costanti. dovrebbe precedere l’intervento di non più di 10 giorni, Caratteristica del timoma, probabilmente in relazione alla così da sfruttare il massimo beneficio clinico delle immuno- funzione immunitaria della ghiandola timica, è la frequente globuline, che è stato registrato fra 3 e 10 giorni dalla prima comparsa di una sindrome paraneoplastica, che può com- somministrazione. Un recente confronto diretto della tera- prendere patologie come l’artrite reumatoide, l’anemia per- pia preoperatoria con IVIG rispetto al plasma exchange ha niciosa, la polimiosite e la tiroidite. Tuttavia, l’associazione dimostrato un’efficacia clinica comparabile, a fronte di una più comune e conosciuta è quella con la miastenia gravis maggiore fattibilità della procedura e di minori effetti colla- (MG), presente nel 10% circa dei pazienti con timoma terali osservati con le IVIG. (mentre quest’ultimo colpisce circa il 20% dei miastenici), Come già accennato, pur essendo la più frequente la MG descritta per la prima volta già nel 1901 (Raica). Si ritiene non è l’unica patologia che può presentarsi in associazione che il tessuto timico possa partecipare alla genesi della MG, con un timoma. Le malattie descritte sono molteplici e com- poiché contiene tutti gli elementi necessari per lo sviluppo prendono anche patologie come l’aplasia eritroblastica o la della patologia: cellule mioidi che esprimono il recettore colite ulcerosa. Una forma particolare di sindrome paraneo- per l’acetilcolina, target degli autoanticorpi circolanti, cellu- plastica è quella descritta da Greenburg et al. in un paziente le presentanti l’antigene professionali, linfociti T e B. I con timoma e una grave forma di pseudo-ostruzione intesti- pazienti con MG, specie se di età inferiore ai 40 anni e con nale, con immobilità gastrica e impossibilità all’alimentazione malattia di nuova insorgenza, vengono spesso sottoposti a enterale. Sebbene il paziente, sottoposto a numerosi esami, timectomia, indipendentemente dalla presenza di timoma, non presentasse nessun tipo di autoanticorpi circolanti, in ottenendone una remissione della sintomatologia in circa il particolare anticorpi antirecettore dell’acetilcolina, la sinto- 25% dei casi e un miglioramento nel 50% dei casi. matologia digestiva, resistente all’intervento di timectomia e L’indicazione all’intervento è ovviamente assoluta nei casi alla somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi, si è risol- 5 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:48 Pagina 6 immunologia Timoma e timectomia 6 ta con l’infusione di IVIG, confermandone l’efficacia nelle anni con sindrome di Good, dopo l’intervento di timecto- patologie paraneoplastiche associate a timoma. mia, ha ricevuto regolari infusioni mensili di IVIG, otte- Una forma particolare di patologia associata a timoma è la sin- nendo una stabilizzazione delle condizioni cliniche per drome di Good, caratterizzata dalla coesistenza di timoma e più di 7 anni. Complessivamente, il timoma e le patologie immunodeficienza, con ipogammaglobulinemia, riduzione associate costituiscono un gruppo piuttosto eterogeneo dei linfociti B e T e inversione del rapporto CD4/CD8. La malat- di condizioni, tutte accomunate da disordini del sistema tia si manifesta generalmente in soggetti adulti e presenta immunitario, spesso di tipo autoimmune, dovute proba- una prognosi più sfavorevole rispetto al timoma isolato, poi- bilmente al ruolo cruciale giocato dalla ghiandola nella ché spesso l’immunodeficienza non risponde alla timectomia regolazione delle risposte immuni. Per molte di queste e predispone a severe infezioni opportunistiche, aggravate condizioni (come la MG e la sindrome di Good) l’infusio- dal deficit dell’immunità cellulare (de Jesus et al.). Come in altre ne di IVIG rappresenta un’efficace opzione terapeutica, forme di ipogammaglobulinemia, nella sindrome di Good un così come per la preparazione di alcune categorie di miglioramento delle condizioni cliniche e una riduzione delle pazienti per l’intervento di timectomia. Sebbene il mec- complicanze infettive possono essere ottenuti con l’infusione canismo d’azione delle IVIG in queste patologie non sia regolare di IVIG. Poiché la condizione di immunodeficienza del tutto conosciuto, è probabile che esso coinvolga non generalmente non si risolve con l’asportazione della ghiando- solo la riduzione dei livelli circolanti di autoanticorpi, la timica, la terapia con IVIG va attuata sia prima sia dopo l’in- quando presenti, ma anche una regolazione più genera- tervento, come misura terapeutica a lungo termine. le di diversi aspetti della risposta immunitaria, inclusa la Nel caso descritto da Di Renzo et al., un paziente di 62 componente cellulare. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:49 Pagina 7 immunologia Timoma e timectomia Miastenia gravis e ghiandola timica: revisione storica Raica M, Cimpean AM, Ribatti D Il primo rapporto di un’associazione fra la miastenia gravis (MG) e la ghiandola timica risale al 1901. Nonostante i meccanismi sottostanti siano ancora poco questa associazione e il trattamento chirurgico e medico della MG, incluse la gestione dei sintomi, l’immunosoppressione, le IVIG e il plasma exchange. conosciuti, le anomalie del timo sono chiaramente associate con la MG. Questo articolo di revisione riassume, dal punto di vista storico, le conoscenze su Clin Exp Med 2008;8(2):61-4 • Un timoma è presente nel 10-20% dei pazienti con MG, mentre circa il 70% presenta iperplasia follicolare della ghiandola. L’associazione fra timoma e MG e i possibili trattamenti medici e chirurgici di queste condizioni costituiscono il fulcro di questa revisione. • La timectomia viene spesso eseguita nei pazienti con MG, sulla base di una presunta partecipazione della ghiandola timica alla patogenesi della malattia, ottenendo una buona percentuale di remissioni. • Le IVIG rappresentano una delle possibili opzioni terapeutiche nella MG, insieme ai farmaci corticosteroidei e immunosoppressori. Il loro ruolo è particolarmente rilevante nei pazienti che vanno incontro a timectomia, i quali richiedono un trattamento preventivo con IVIG ad alte dosi. Immunoglobuline endovena per una pseudo-ostruzione associata a timoma: resoconto di un trattamento con esito positivo Greenburg DL, Mo CC, Hemmer PA Eur Neurol 2007;58(2):116-7 Abstract non disponibile. • L’articolo riporta il caso di un paziente di 37 anni con timoma che presentava sintomatologia paraneoplastica associata a una grave forma di pseudo-ostruzione intestinale, con immobilità gastroenterica e impossibilità all’alimentazione enterale. • I sintomi presentati persistevano anche dopo l’intervento chirurgico di timectomia, nonostante una terapia con piridostigmina e cortisonici ad alte dosi. • Una risoluzione pressoché completa della sintomatologia e la possibilità di riprendere una dieta normale hanno invece fatto seguito a un trattamento con IVIG, al dosaggio di 2 mg/kg per un periodo di 5 giorni, confermando l’efficacia di questa terapia delle sindromi paraneoplastiche associate a timoma e suggerendo la presenza di autoanticorpi circolanti come responsabili della pseudo-ostruzione. 7 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:50 Pagina 8 immunologia Timoma e timectomia Demenza in un paziente con timoma e ipogammaglobulinemia (sindrome di Good) de Jesus NP, Carvalho PM, Dias FM, Gaspar EM, de Moura JJ La sindrome di Good è estremamente rara e consiste in un’immunodeficienza acquisita dei linfociti B e T nei pazienti con timoma. Gli autori di questo articolo presentano il caso clinico di un paziente di 75 anni, caucasico, mentre la sindrome da immunodeficienza è continuata con frequenti infezioni opportunistiche, che hanno richiesto un trattamento costante con IVIG. precedentemente sottoposto ad accertamenti per demenza secondaria e infezioni ricorrenti, in cui è stata identificata una sindrome paraneoplastica derivata da un timoma. Il paziente è stato sottoposto a timectomia, Cases J 200813;1(1):90 • L’articolo riporta un caso clinico di timoma associato a immunodeficienza (sindrome di Good), la cui manifestazione paraneoplastica, inusuale, era rappresentata da demenza secondaria. • Queste forme di timoma hanno Distanza 1: 6,07 nm una prognosi favorevole dopo Distanza 2: 4,17 nm rimozione chirurgica del tumo1 re, tuttavia l’ipogammaglobuli2 nemia associata generalmente persiste dopo la timectomia, come in questo paziente. • La terapia con IVIG, indicata per il trattamento dell’ipogammaglobulinemia, rappresenta quindi una misura fondamentale nei pazienti con sindrome di Good, sia prima sia dopo l’intervento di timectomia, per ridurre l’incidenFigura. Immagine TAC del timoma nel mediastino za di infezioni opportunistiche. anteriore. 8 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:51 Pagina 9 immunologia Timoma e timectomia Mielodisplasia e sindrome di Good: resoconto di un caso clinico Di Renzo M, Pasqui AL, Voltolini L, Gotti G, Pompella G, Auteri A La sindrome di Good è una rara immunodeficienza a insorgenza nell’adulto caratterizzata da ipogammaglobulinemia e timoma. Descriviamo qui un paziente di 72 anni a cui era stata diagnosticata la sindrome di Good quando ne aveva 62, dopo una storia di 2 anni di infezioni respiratorie ricorrenti. fa ha sviluppato un’anemia normocromica normocitica che ha richiesto diverse trasfusioni. Una biopsia ossea ha rivelato una sindrome mielodisplastica. Il paziente ha iniziato la ciclosporina e l’anemia è gradualmente migliorata, fino a raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni. Un esame TAC del torace mostrava una massa mediastinica che è stata rimossa chirurgicamente; l’esame istologico ha rivelato un timoma. Il paziente era ipogammaglobulinemico e le sue condizioni cliniche sono migliorate vistosamente dopo l’inizio di un dosaggio appropriato di IVIG. Due anni Clin Exp Med 2008;8(3):171-3 • Il caso clinico riportato in questo articolo riguarda un uomo di 62 anni, sottoposto a timectomia a seguito di diagnosi di sindrome di Good, la cui ipogammaglobulinemia è stata trattata con infusioni mensili di IVIG. • L’interesse del caso risiede non solo nel notevole miglioramento clinico ottenuto con l’infusione di IVIG, con una notevole riduzione delle infezioni opportunistiche, ma anche nel ruolo che le IVIG potrebbero aver giocato nel prosieguo della storia clinica del paziente. Questi ha infatti sviluppato un’anemia refrattaria, trattata con ciclosporina fino a risoluzione dei sintomi. Nonostante il trattamento immunosoppressivo, non sono state osservate infezioni opportunistiche. • L’immunodeficienza presente nei pazienti con sindrome di Good non è legata solo alla riduzione dei livelli di gammaglobuline circolanti, ma anche a un’alterazione dell’immunità cellulare, con inversione del rapporto CD4/CD8 e riduzione delle cellule CD4+. È possibile che gli effetti benefici della terapia con IVIG in questa patologia siano legati anche ai già descritti effetti di questo trattamento sulle cellule linfocitarie. 9 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:53 Pagina 10 ematologia Porpora trombocitopenica idiopatica La porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) rientra nel a lungo termine. In particolare la terapia corticosteroidea novero delle malattie autoimmuni ed è una patologia comporta effetti collaterali, sul lungo periodo, non indiffe- caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi antipiastri- renti e che rendono necessario in alcuni casi il ricorso alla ne, prevalentemente diretti verso le glicoproteine IIb/IIIa, splenectomia. La mancanza di cure risolutive della PTI che provocano la distruzione delle piastrine circolanti e rende ragione della sperimentazione, attualmente in una trombocitopenia pura, non accompagnata da anemia corso, di trattamenti alternativi, compresi regimi con desa- o leucopenia. Il quadro clinico della malattia è caratterizza- metasone ad alte dosi, l’anticorpo monoclonale anti-CD20 to da emorragie cutanee e mucose (porpora, gengivorra- rituximab, le infusioni intermittenti di anti-D e gli analoghi gia, epistassi), mentre le emorragie gastrointestinali e geni- o gli agonisti della trombopoietina. Nonostante alcuni tourinarie sono poco frequenti e quelle intracraniche sono risultati promettenti, in particolare per quanto riguarda il rare. Specie negli adulti, la PTI ha decorso cronico, con il desametasone, questi trattamenti mancano di prove di subdolo instaurarsi della trombocitopenia e la tendenza a efficacia definitive e devono essere considerati ancora in frequenti recidive. Classicamente, la gravità del quadro corso di studio. viene valutata sulla base del numero di piastrine circolanti, L’infusione di IVIG è stata introdotta nel trattamento della 3 che spesso sono <50.000/mm ; il valore considerato peri- PTI da quasi tre decadi: le IVIG consentono di ottenere un coloso, in quanto espone il paziente al rischio di sanguina- rapido aumento del numero di piastrine circolanti nella 3 10 menti gravi e potenzialmente letali, è <20.000/mm . maggior parte dei pazienti e comportano generalmente In realtà, come detto, le emorragie pericolose per la vita, in effetti collaterali lievi, consistenti in cefalea, febbre o rash particolare quelle intracraniche (prima causa di morte in cutanei, mentre le reazioni avverse gravi sono piuttosto questi pazienti), sono piuttosto rare nei soggetti con PTI, rare. L’effetto acuto e la rapida normalizzazione della conta che normalmente vanno incontro a sanguinamenti muco- piastrinica le rendono particolarmente indicate per il trat- cutanei di lieve entità, anche se spesso al prezzo di una tamento di situazioni di emergenza e per la profilassi prima significativa riduzione delle attività possibili cause di trau- di manovre o interventi medici. mi ed emorragie. La presenza o meno di una sintomatolo- Nonostante la loro efficacia, il meccanismo d’azione delle gia emorragica e il tipo di quest’ultima dovrebbero quindi IVIG in questa patologia, come del resto in molte altre, non essere il criterio da seguire nella scelta di trattare o no il è del tutto noto. Nuove conoscenze, derivate anche da paziente con PTI e con quale terapia (Rodeghiero). modelli animali, tendono attualmente a mettere in discus- Accanto alle classiche opzioni terapeutiche, costituite sione la teoria classica del blocco del recettore Fc sulla essenzialmente da splenectomia e prednisone per via superficie delle cellule fagocitarie mononucleate, respon- orale, l’infusione di immunoglobuline endovena (IVIG) e di sabili della distruzione delle piastrine, quanto meno come immunoglobuline policlonali anti-D si è affermata nelle unico meccanismo d’azione. Evidenze sperimentali in vivo ultime decadi come terapia di prima linea in questi pazien- e in vitro suggeriscono un ruolo anche per gli anticorpi ti. Sono tutte opzioni spesso efficaci nel breve periodo, ma anti-idiotipo, la modulazione della liberazione di citochine che in molti casi, non eliminando la causa della malattia, e dell’attivazione delle cellule del sistema immunitario e non sono curative e pongono il problema del trattamento l’interazione con il complemento. Nuovi e più complessi EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:54 Pagina 11 ematologia Porpora trombocitopenica idiopatica modelli, accanto alla visione forse semplicistica di un bloc- fezione virale, e andamento benigno. D’altra parte, i farma- co competitivo del recettore Fc, coinvolgono vari effettori ci corticosteroidei presentano rilevanti effetti collaterali nei della risposta immune e vari tipi di recettori. Uno di questi bambini, quindi le infusioni di IVIG o di immunoglobuline (Crow e Lazarus) ipotizza l’intervento di cellule dendritiche policlonali anti-D costituiscono una valida alternativa tera- regolatorie che, attivate dalle IVIG e dai complessi immuni peutica. Un trattamento con 2 g/kg di IVIG suddivisi in due circolanti, agiscono direttamente o indirettamente iniben- dosi in giorni successivi ha permesso di ottenere un do l’azione fagocitaria dei macrofagi e riducendo così la aumento della conta piastrinica più rapido e più significa- distruzione delle piastrine sensibilizzate. Ci si aspetta natu- tivo rispetto alla terapia con anti-D, ma naturalmente altri ralmente che l’approfondirsi delle conoscenze in questo studi saranno necessari per confermare questo dato. campo possa portare al disegno di protocolli di trattamen- Inoltre, la maggiore facilità di somministrazione delle anti- to ancora più efficaci, eventualmente ricorrendo a frazioni D e i costi minori andranno anch’essi presi in considerazio- della preparazione di IVIG, individuate come responsabili ne nella valutazione finale dei due trattamenti. dell’azione terapeutica, o a strategie in grado di ridurne la Le limitazioni ancora esistenti nella terapia della PTI, prece- quantità necessaria e quindi i costi (come la sensibilizzazio- dentemente illustrate, stimolano la ricerca di nuove moda- ne di cellule dendritiche in vitro e l’infusione di queste ulti- lità di trattamento. L’efficacia dimostrata dalle IVIG e i loro me) (Crow e Lazarus). scarsi effetti collaterali suggeriscono la possibilità di sfrut- È interessante notare come gli stessi studi stiano rivelando tarne il meccanismo d’azione potenziandone gli effetti con meccanismi d’azione diversi e indipendenti alla base del- modalità e manipolazioni innovative. Una possibilità inte- l’efficacia di un altro trattamento utilizzato nella terapia ressante, sperimentata in vitro, è quella di coniugare le della PTI, le immunoglobuline policlonali anti-D, una frazio- immunoglobuline con il methotrexate, un antifolico larga- ne di immunoglobuline arricchita di specificità diretta mente usato nella terapia dei tumori e delle malattie verso l’antigene RhD, efficace nei pazienti con PTI D+ e autoimmuni, compresa la stessa PTI (Wang et al.). Le mag- non splenectomizzati. Sebbene anche in questo caso sia giori limitazioni di questo farmaco risiedono nei rilevanti stato ipotizzato il blocco competitivo del sistema fagociti- effetti collaterali. Il coniugato IVIG-MTX si è dimostrato in co mononucleato da parte dei globuli rossi ricoperti di grado di legare specificamente i macrofagi attraverso il anticorpi anti-D, sembrano emergere differenze significati- recettore Fc e di provocarne la citotossicità selettiva, fon- ve rispetto all’azione delle IVIG. I due tipi di trattamento uti- dendo così i vantaggi dei due trattamenti: la potenza di lizzerebbero recettori Fc di tipo diverso e non andrebbero azione e la specificità d’azione sul tipo cellulare responsa- incontro a fenomeni di cross-resistenza, permettendo il bile della distruzione piastrinica, con effetti dannosi poten- trattamento con IVIG nei pazienti refrattari alle anti-D e zialmente minori sull’organismo. viceversa. Questi dati sperimentali dimostrano come nuovi orizzonti Dal punto di vista clinico, un confronto diretto fra IVIG e siano ancora aperti nella terapia della PTI e come una anti-D è stato effettuato in una popolazione di bambini forma di trattamento quale l’infusione di IVIG, ormai consi- affetti da PTI da Shahgholi et al. Le forme pediatriche di PTI derata un classico nella terapia di questa malattia, possa hanno spesso un andamento diverso da quelle degli adul- andare incontro a ulteriori evoluzioni e migliore sfrutta- ti, caratterizzato da esordio acuto, spesso a seguito di un’in- mento di tutte le sue molteplici potenzialità. 11 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:55 Pagina 12 ematologia Porpora trombocitopenica idiopatica Terapie di prima linea per la porpora trombocitopenica idiopatica: rivalutazione della necessità di trattare La PTI può essere una sfida sia nella diagnosi sia nel trattamento: nonostante la possibilità di individuare gli anticorpi antipiastrine, la diagnosi di PTI rimane una diagnosi di esclusione. Il trattamento della PTI è ugualmente difficile poiché molte terapie comportano rischi potenzialmente peggiori della malattia stessa. È stato generalmente accettato il principio che la presenza di sanguinamento – e non il numero delle piastrine – dovrebbe costituire il razionale per il trattamento. Nonostante l’assenza di studi prospettici controllati, vi è consenso generale sul fatto che i rischi di sanguinamento sono significativamente maggiori nei pazienti con una conta piastrinica <20-30 × 109/l e che quindi la terapia sia indicata in questi pazienti; nei casi di conta piastrinica maggiore, ma ancora <50 × 109/l, il trattamento è anche indicato in presenza di sanguinamento significativo delle membrane mucose. La terapia 12 iniziale standard per la PTI è costituita da corticosteroidi orali per aumentare la conta piastrinica. Anche le IVIG o le immunoglobuline policlonali anti-D possono incrementare la conta piastrinica e sono particolarmente utili per indurre un rapido aumento prima di interventi pianificati. La splenectomia, che produce una risposta di lunga durata nella maggioranza dei pazienti, è ancora comunemente usata per quei casi che non presentano una risposta durevole alla terapia steroidea e dovrebbe rimanere il trattamento di riferimento. Tuttavia, la splenectomia è una procedura invasiva; inoltre alcuni pazienti recidivano anche dopo diversi anni. Molto raramente, si possono verificare casi di infezioni pericolose per la vita o letali in ogni momento dopo la splenectomia, per cui i medici e i pazienti sono sempre più riluttanti a consigliare e ad accettare questo approccio terapeutico. Sono stati poi valutati altri Rodeghiero F Eur J Haematol Suppl 2008;(69):19-26 trattamenti per prevenire o ritardare la splenectomia, inclusi il desametasone ad alte dosi, le infusioni intermittenti di immunoglobuline policlonali anti-D e il rituximab, tuttavia i pochi studi randomizzati controllati con placebo condotti su questi approcci non consentono attualmente di raccomandarli, poiché la loro efficacia e sicurezza rimane non chiara. Gli agonisti del recettore della trombopoietina sono attualmente in sperimentazione clinica per il trattamento della PTI e possono rappresentare un’opzione terapeutica alternativa per il futuro. Vengono qui discussi i criteri per trattare la PTI e i benefici e i rischi delle terapie. Gli studi attualmente in corso e quelli futuri aiuteranno a definire le migliori strategie per aumentare il numero delle piastrine e ridurre il rischio di sanguinamento nei pazienti con PTI. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:56 Pagina 13 ematologia Porpora trombocitopenica idiopatica • L’articolo di revisione riassume e analizza criticamente le opzioni terapeutiche oggi a disposizione nel trattamento della PTI, sottolineando in particolare come l’obiettivo di aumentare il numero di piastrine circolanti sia ormai da considerare obsoleto e dovrebbe essere sostituito dalla riduzione degli episodi emorragici. • La presenza o meno di eventi emorragici importanti dovrebbe anche guidare la decisione di iniziare o no il trattamento. • Le terapie di prima linea a disposizione (corticosteroidi, IVIG, anti-D) permettono una buona risposta immediata nella maggior parte dei casi, ma non intervengono sulla patogenesi di base della malattia e pongono ancora il problema, a tutt’oggi irrisolto, della gestione a lungo termine dei pazienti che non vanno incontro a splenectomia (Tabella). • Fra le terapie alternative attualmente in sperimentazione, risultati incoraggianti sono stati ottenuti col desametasone ad alte dosi, mentre altri approcci (rituximab, anti-D intermittenti, fattori trombopoietici) richiedono ulteriori conferme di efficacia. Tabella. Risposte a breve e lungo termine ai trattamenti di prima linea per la PTI Risposta iniziale* (%) Risposta (%) a lungo termine (> 6 mesi) Follow-up mediano (mesi) 62 74 71 13 ND ND 71 ND ND Corticosteroidi IVIG Immunoglobuline anti-D ND: non disponibile. *Pazienti con risposta completa o parziale. Meccanismi d’azione delle immunoglobuline endovena e delle immunoglobuline policlonali anti-D nel miglioramento della porpora trombocitopenica idiopatica: che cosa sappiamo veramente? Le IVIG sono state usate per più di 25 anni nel trattamento di un numero sempre crescente di malattie autoimmuni, inclusa la PTI. Sebbene l’esatto meccanismo d’azione delle IVIG rimanga indeterminato, sono state proposte diverse teorie, inclusi il blocco/inibizione del sistema fagocitico mononucleato, la neutralizzazione degli anticorpi da parte di anticorpi anti-idiotipo, la rimozione degli autoanticorpi patogeni grazie all’inibizione competitiva del recettore Fc neo- natale delle immunoglobuline, la modulazione delle citochine, la neutralizzazione del complemento e la formazione di immunocomplessi determinanti l’attivazione delle cellule dendritiche. Le immunoglobuline policlonali anti-D sono un prodotto di IVIG policlonali arricchite di anticorpi diretti versi l’antigene RhD dei globuli rossi, che è stato anche usato con successo nel trattamento della trombocitopenia immune nei pazienti RhD(+). La teoria principale per spie- Crow AR, Lazarus AH Transfus Med Rev 2008;22(2):103-16 gare l’azione delle immunoglobuline policlonali anti-D è stata classicamente il blocco del sistema fagocitico mononucleato, sebbene anche la modulazione dell’espressione del recettore FcγRIIB e/o l’immunomodulazione potrebbero avere un ruolo. Questo articolo descrive il lavoro compiuto su un modello murino di PTI allo scopo di accrescere la comprensione del meccanismo d’azione di questi due agenti terapeutici. 13 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:57 Pagina 14 ematologia Porpora trombocitopenica idiopatica • Gli autori descrivono dettagliatamente i potenziali meccanismi d’azione delle IVIG e delle immunoglobuline anti-D nella PTI, basandosi sia su modelli animali sia sui dati disponibili in vivo nell’uomo. • Sebbene le IVIG e le immunoglobuline anti-D agiscano probabilmente attraverso il blocco del sistema fagocitico mononucleato, responsabile della distruzione delle piastrine sensibilizzate da autoanticorpi, i relativi meccanismi d’azione appaiono differenti e sembrano coinvolgere diversi tipi di recettore Fc delle immunoglobuline (Figura). 2 1 Macrophage? DC subser? NK? NKT? NK-DC? Other? 3 in Indi hi re bi ct tio n FcγRIIB upregulation 4 Platelet clearance Direct inhibition Macrophage Downregulated macrophage Regulatory DC Figura. Activating FcγR FcγR γ-chain IVIG Soluble immune complex Unknown receptor(s) Antibody-sensitized platelet Possibile meccanismo d’azione delle IVIG nella PTI. • Le IVIG e le immunoglobuline anti-D potrebbero quindi non presentare fenomeni di cross-resistenza, grazie ai diversi meccanismi d’azione coinvolti, e il trattamento con una di queste due forme di terapia potrebbe essere efficace nei pazienti resistenti all’altra. 14 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:58 Pagina 15 ematologia Porpora trombocitopenica idiopatica Immunoglobuline endovena vs immunoglobuline anti-D endovena per il trattamento della porpora trombocitopenica idiopatica acuta Shahgholi E, Vosough P, Sotoudeh K, Arjomandi K, Ansari S, Salehi S, Faranoush M, Ehsani MA Obiettivi: Lo scopo di questo studio è stato di confrontare l’efficacia e gli effetti collaterali delle IVIG con le immunoglobuline anti-D endovena per il trattamento della PTI acuta di nuova diagnosi nei bambini. Metodi: Pazienti pediatrici (da 6 mesi a 14 anni d’età) con PTI acuta di nuova diagnosi e conta piastrinica <20.000/mm3 sono stati randomizzati a ricevere una singola dose endovena di anti-D di 75 μg/kg o 1 g/kg di IVIG per due giorni consecutivi (dose totale: 2 g/kg). La risposta è giore che nel gruppo anti-D (76%) (p = 0,017). Dopo 7 giorni la conta piastrinica di tutti i pazienti compresi nel gruppo IVIG era >20.000/mm3, mentre nel gruppo anti-D il 12% dei pazienti aveva valori piastrinici <20.000/mm3. Conclusioni: Nella PTI acuta dei bambini il trattamento iniziale con IVIG (2 g/kg divisi in due dosi) ha aumentato i livelli piastrinici più rapidamente e più significativamente rispetto alla terapia con anti-D endovena (dose singola di 75 μg/kg), entro le prime 72 ore. stata definita come una conta piastrinica >20.000/mm3 72 ore dopo il trattamento iniziale. Risultati: Ottantuno pazienti (52 maschi e 29 femmine) con un’età mediana di 5 anni e 3 mesi sono stati suddivisi in modo random in un gruppo anti-D (n = 42) e un gruppo IVIG (n = 39). I valori piastrinici medi al basale (prima del trattamento) erano pari a 15.406/mm3 e 15.230/mm3 nel gruppo anti-D e IVIG, rispettivamente. Il tasso di risposta nel gruppo IVIG (98%) è stato significativamente mag- Indian J Pediatr 2008. [Epub ahead of print] Conta piastrinica (mm3) • La PTI nei bambini è spesso benigna, ma pone problemi terapeutici specifici, legati agli effetti collaterali che i corticosteroidi, farmaci di prima linea nel trattamento di questa patologia, hanno in particolare in età pediatrica. • I due possibili trattamenti alternativi (IVIG e immunoglobuline anti-D) sono stati messi a confronto in questo studio: l’efficacia delle IVIG è risultata superiore in termini di aumento del numero delle piastrine circolanti, nonostante l’utilizzo di alte dosi di antiD (75 μg/kg) (Figura). • Le risposte al trattamento sono state molto rapide, con la scomparsa dei sintomi emorragici circa 16 ore dopo l’infusione di IVIG, confermando che 25.000 Anti-D questa opzione terapeutica è la IVIG 20.000 più indicata in caso di necessità 15.000 di recupero rapido della conta piastrinica. 10.000 • Pur in presenza di una minore 5000 efficacia terapeutica, l’uso di 0 anti-D presenta, a parere degli 2 3 7 14 Basale autori, i vantaggi di una maggioGiorni dopo il trattamento re facilità d’uso e di minori costi. Figura. Conta piastrinica dopo trattamento con IVIG e immunoglobuline anti-D. 15 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 14:59 Pagina 16 ematologia Porpora trombocitopenica idiopatica La coniugazione del methotrexate con le immunoglobuline induce l’apoptosi dei macrofagi attraverso un uptake mediato dal recettore Fc? Wang X, Yao C, Jiang Z Lo scopo di questo studio è stato di coniugare il methotrexate (MTX) con le IVIG e di indagare se il coniugato induceva una citotossicità selettiva sui macrofagi, per ottenere una nuova strategia per il trattamento della PTI. Il MTX è stato legato alle IVIG utilizzando albu- legame dei recettori Fc del coniugato ha mostrato una citotossicità significativamente maggiore verso i macrofagi che verso le cellule Hela. Il coniugato di IVIG e MTX mostrava quindi una potente e selettiva citotossicità verso i macrofagi in vitro. mina sierica umana come intermediario. L’attività di legame del frammento Fc del coniugato è stata testata tramite citometria di flusso. La citotossicità selettiva del coniugato è stata determinata mediante esclusione con tripan blu. Dopo la coniugazione, l’attività di Int J Lab Hematol 2008;30(3):185-90 Citotossicità (%) • Il razionale alla base di questo studio in vitro è quello di coniugare fra loro due sostanze utilizzate nel trattamento della PTI, allo scopo di potenziarne l’efficacia e di diminuirne gli effetti collaterali. • I complessi di IVIG e MTX sono stati disegnati per utilizzare il legame selettivo delle IVIG con i macrofagi responsabili della distruzione piastrinica (meno effetti collaterali sistemici) e l’effetto citotossico del MTX (maggiore e prolungata efficacia terapeutica). • Questi complessi si sono dimostrati in 100 grado di legare speciCellule Hela ficamente i macrofagi 80 Macrofagi attraverso il recettore 60 Fc delle immunoglobuline e di indurne 40 l’apoptosi (Figura), ponendo così le basi 20 teoriche per un po0 tenziale futuro svilup0,1 1 10 100 1000 Complessi IVIG-MTX po nell’uso delle IVIG nella PTI. Figura. 16 Citotossicità selettiva (sui macrofagi e non su cellule Hela) dei complessi IVIG-MTX. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:00 Pagina 17 neurologia Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica La poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) è una neuropatia a patogenesi autoimmune caratterizzata da comparsa di debolezza muscolare simmetrica degli arti, coinvolgente sia i muscoli prossimali sia quelli distali, che progredisce per più di 2 mesi. Sono spesso presenti anche disturbi della sensibilità o alterazione dei riflessi tendinei. La malattia è caratterizzata dai segni elettrofisiologici della demielinizzazione e si ritiene che nella sua patogenesi la risposta umorale, con la produzione di autoanticorpi, giochi un ruolo importante nel mediare il danno nervoso periferico. La CIDP ha un andamento cronico o recidivante; la maggior parte dei pazienti rispondenti al trattamento necessita di una terapia di mantenimento a lungo termine per preservare una buona abilità motoria e impedire l’instaurarsi di danni neuronali permanenti. Questa caratteristica pone problemi peculiari nelle scelte terapeutiche, poiché, sebbene la malattia sia inclusa fra le neuropatie trattabili, la necessità di un trattamento per lunghi periodi di tempo impone di prendere in adeguata considerazione costi ed effetti collaterali delle terapie effettuate. Al momento attuale, i trattamenti di prima linea utilizzati nella CIDP comprendono le immunoglobuline endovena (IVIG), i farmaci corticosteroidei e il plasma exchange (Brannagan). Le IVIG vengono spesso considerate la terapia di scelta, sulla base della provata efficacia e della scarsità di effetti collaterali importanti a lungo termine. La maggior parte dei pazienti risponde anche al trattamento con prednisone alla dose di 1-1,5 mg/kg (40-100 mg) al dì per 2-4 settimane. Nei pazienti rispondenti il dosaggio viene poi successivamente ridotto, fino a raggiungere la dose minima efficace. Tuttavia, gli effetti collaterali di una terapia corticosteroidea per lunghi periodi di tempo non sono indifferenti e includono fra gli altri iperglicemia, ipertensione, gastriti, osteoporosi e cataratta. Fino al 70% dei pazienti con CIDP recidiva quando la dose di steroidi è ridotta e sono quindi stati raccomandati schemi di trattamento della durata di almeno 2 anni. Il plasma exchange è un’opzione terapeutica efficace, anche se di gestione piuttosto complicata e limitata a centri specialistici. Nei pazienti che non rispondono alla terapia di prima scelta vengono impiegati farmaci alternativi, fra cui in particolare gli agenti immunosoppressori quali ciclosporina, ciclofosfamide, azatioprina e fludarabina. Più recentemente, sono stati sperimentati farmaci immunomodulatori specifici, come gli anticorpi monoclonali rituximab (antiCD20) e campath-1H (anti-CD52), per i quali tuttavia mancano al momento dati definitivi di efficacia, l’anti-TNF etanercept, risultato attivo in una piccola coorte di pazienti con CIDP, e l’interferon α e β, con risultati contrastanti (Brannagan). Come già accennato, l’infusione di IVIG è considerata la terapia di prima scelta nei pazienti con CIDP. La loro efficacia è stata dimostrata in diversi studi randomizzati, recentemente considerati da una metanalisi Cochrane (Eftimov et al.). Dalla metanalisi di 5 studi randomizzati di confronto fra IVIG e placebo nel trattamento della CIDP, compreso lo studio ICE pubblicato nel 2008, il più vasto finora con 117 pazienti trattati, la capacità della terapia con IVIG di migliorare la disabilità dei pazienti con CIDP è emersa in maniera statisticamente significativa. Due piccoli studi hanno anche confrontato le IVIG con i corticosteroidi e il plasma exchange, rispettivamente, ottenendo dati di efficacia, per quanto parziali per il non ottimale disegno dei trial, sostanzialmente sovrapponibili. Gli autori dell’analisi concludono sulla necessità di valutare costi, effetti collaterali, durata del trattamento e facilità di somministrazione nella scelta di una terapia di prima linea nei pazienti con CIDP. Sebbene i corticosteroidi possano essere somministrati per via orale e siano economici, in particolare rispetto agli alti costi della terapia con IVIG, viene sottolineato come gli eventi avversi associati con un trattamento corticosteroideo a lungo termine possano rappresentare anch’essi un carico economico non indifferente e andrebbero presi in considerazione. Il plasma exchange è considerato complicato, costoso e senza reali vantaggi rispetto alle IVIG. Uno dei problemi associati al trattamento della CIDP è rappresentato dal monitoraggio periodico della risposta alla terapia, allo scopo di ridurre il dosaggio, e quindi i costi e gli effetti collaterali, in caso di buona risposta o, al 17 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:01 Pagina 18 neurologia Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica contrario, di aumentarlo prima dell’instaurarsi di danni neuronali permanenti, in caso di risposta subottimale. I metodi proposti sono diversi, compreso quello segnalato da Harbo et al., basato sulla valutazione della forza muscolare tramite dinamometria isocinetica. Essi dimostrano come, nei pazienti rispondenti alle IVIG, l’interruzione del trattamento induca una diminuzione della forza muscolare di circa il 15%, seguita da un nuovo incremento fino ai valori basali alla ripresa della terapia, e consigliano l’esecuzione periodica di questo test per valutare la sensibilità della malattia all’infusione di IVIG. Indipendentemente dal metodo usato, non vi è dubbio che un monitoraggio periodico dei sintomi e dei segni, il più possibile oggettivo, dei pazienti con CIDP in terapia di mantenimento sia una pratica opportuna e raccomandabile, da effettuarsi a intervalli periodici. Occorre infatti ricordare che la risposta all’immunoterapia varia considerevolmente nei diversi casi e nel tempo nel singolo paziente, per cui il trattamento dovrebbe essere aggiustato periodicamente e non utilizzato acriticamente sulla base degli schemi riportati nei trial clinici. Tuttavia, un’eventuale interruzione della terapia per valutare l’andamento clinico o la potenziale remissione della malattia andrebbe attuata con criterio, per evitare l’instaurarsi di perdite assonali permanenti, come è stato riportato in letteratura. Come in altre patologie, il meccanismo d’azione delle IVIG nella CIDP non è completamente noto e include probabil- 18 mente la riduzione della sintesi di autoanticorpi, la loro inibizione o accelerata distruzione e il blocco delle funzioni dei fagociti mononucleati tramite il legame ai recettori per il frammento Fc delle immunoglobuline. Studi clinici e in modelli animali aggiungono tuttavia costantemente nuovi elementi alle nostre conoscenze sull’argomento e potrebbero portare in futuro a migliori modalità d’uso di questa strategia terapeutica. Un’osservazione interessante è quella di una specifica riduzione dell’espressione del recettore inibitorio FcγRIIB sui linfociti B dei pazienti con CIDP, espressione che risulta invece aumentata nei pazienti rispondenti all’infusione di IVIG (Tackenberg et al.). L’FCγRIIB è un recettore per il frammento Fc delle immunoglobuline a funzione inibitoria, il cui ruolo potrebbe essere quello di impedire ai linfociti B con specificità per il self di maturare e trasformarsi in plasmacellule. Livelli ridotti o non funzionanti di FcgγRIIB sono risultati associati con patologie autoimmuni, come il lupus eritematoso sistemico, e la sua presenza è necessaria per l’efficacia clinica delle IVIG. L’osservazione al momento è ovviamente ristretta a un numero limitato di pazienti. Tuttavia, se confermata, oltre a fornire un nuovo potenziale meccanismo d’azione per le IVIG nella CIDP, e forse in altre patologie autoimmuni, potrebbe aprire la strada a strategie terapeutiche innovative per il trattamento di questa malattia, mirate specificamente alla modulazione della funzione e dell’espressione del recettore FcγRIIB. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:02 Pagina 19 neurologia Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Trattamenti attuali delle polineuropatie demielinizzanti croniche immunomediate Brannagan TH 3rd La CIDP, la neuropatia motoria multifocale (MMN) e la neuropatia con anticorpi anti-MAG (Myelin-Associated Glycoprotein) sono neuropatie demielinizzanti acquisite con risposte distinte all’immunoterapia. In studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo le IVIG sono risultate efficaci nella CIDP e nella MMN e il plasma ropatia infiammatoria demielinizzante in serie di pazienti e in casi isolati. La revisione esamina l’uso e la tossicità associata con questi trattamenti immunoterapici nella terapia dei pazienti con polineuropatia demielinizzante cronica immunomediata. Muscle Nerve 2009;39(5):563-78 exchange è risultato efficace nella CIDP. La terapia corticosteroidea ha dato risultati positivi in studi controllati nei pazienti con CIDP. Altri agenti, inclusa la ciclofosfamide, il rituximab, l’azatioprina, la ciclosporina, gli interferoni, la fludarabina, il mofetil micofenolato e l’etanercept, si sono dimostrati in grado di produrre benefici nella neu- • L’articolo rivede in modo approfondito le diverse opzioni di trattamento (IVIG, plasma exchange, corticosteroidi, chemioterapici e immunosoppressori specifici) per la terapia delle polineuropatie demielinizzanti croniche, inclusa la CIDP, descrivendo in modo dettagliato, per ognuno di questi trattamenti, schemi di somministrazione, risultati ed effetti collaterali. • Nella CIDP vengono indicate le IVIG come terapia di prima scelta. Possibili alternative sono plasma exchange e corticosteroidi. Nei pazienti che non rispondono a uno di questi tre trattamenti possono essere sperimentati immunosoppressori e immunomodulatori (Tabella). • Viene in particolare ribadito come la CIDP rappresenti una condizione cronica, che in circa due terzi dei casi richiede una terapia di mantenimento, generalmente istituita valutando la dose minima di trattamento necessaria per mantenere l’efficacia clinica. Gli effetti collaterali a lungo termine associati ad alcune terapie, come i corticosteroidi, andranno presi in considerazione nella valutazione dei diversi trattamenti. • La possibilità che si verifichino danni neuronali permanenti sconsiglia di interrompere la terapia di mantenimento per poi riprenderla alla comparsa di un peggioramento clinico. Tabella. Terapia con IVIG nella CIDP Trattamento Dose Trial Soggetti (n) Soggetti rispondenti (%) IVIG 0,4 g/kg per 3 sett., poi 0,2 g/kg per 3 sett. RCT in doppio cieco 10 10 (100%) IVIG 2 g/kg RCT in doppio cieco controllato con placebo 30 19 (63%) IVIG 2 g/kg, poi 1 g/kg RCT in doppio cieco controllato con placebo 29 22 (76%) IVIG 2 g/kg RCT in doppio cieco 16 9 (56%) IVIG 2 g/kg, 1 g/kg ogni 3 sett. RCT in doppio cieco controllato con placebo 59 32 (54%) 19 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:04 Pagina 20 neurologia Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Immunoglobuline endovena per la poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Eftimov F, Winer JB, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik IN Premesse: La CIDP causa debolezza e intorpidimento progressivi o recidivanti degli arti che si sviluppano in un arco di tempo di almeno 2 mesi. Studi non controllati suggeriscono che la somministrazione di IVIG è efficace. Obiettivi: Rivedere sistematicamente le evidenze provenienti da studi randomizzati controllati riguardanti l’efficacia e la sicurezza delle IVIG nella CIDP. Strategia di ricerca: Ricerca in Registro Cochrane dei Trial Neuromuscolari, MEDLINE, EMBASE e ISI dal gennaio 1985 al maggio 2008. Criteri di selezione: Studi randomizzati controllati di qualunque dosaggio di IVIG vs placebo, plasma exchange o corticosteroidi nella CIDP sicura o probabile. Raccolta e analisi dei dati: Due autori hanno rivisto la ricerca della letteratura per identificare gli studi potenzialmente rilevanti, valutare la loro qualità ed estrarre i dati indipendentemente. Abbiamo contattato gli autori degli studi originali per ottenere ulteriori informazioni. Risultati principali: Sono stati considerati eleggibili 7 studi randomizzati control- incluso in questa revisione aveva un follow-up a lungo termine. I risultati di questo studio suggeriscono che le IVIG migliorano la disabilità più del placebo per 24 e 48 settimane. Il punteggio medio di disabilità non ha rivelato differenze significative fra IVIG e plasma exchange a 6 settimane. Non vi erano differenze significative in termini di riduzione della disabilità con il prednisolone paragonato alle IVIG dopo 2 o 6 settimane. Non vi erano differenze statisticamente significative nella frequenza degli effetti collaterali fra questi tre tipi di trattamento. Conclusioni degli autori: Le evidenze provenienti da studi randomizzati controllati mostrano che l’infusione di IVIG, paragonata a un placebo, migliora la disabilità per almeno 2-6 settimane, con numero di casi da trattare (NTT, Needed-To-Treat) pari a 3,00. Durante questo periodo, le IVIG presentano un’efficacia simile al plasma exchange e al prednisolone orale. In un vasto trial, il beneficio delle IVIG persisteva per 24 e forse 48 settimane. lati, per un totale di 287 partecipanti. Questi studi erano omogenei e la qualità complessiva era alta. Cinque studi con 235 partecipanti paragonavano le IVIG con un placebo, uno studio con 20 partecipanti paragonava le IVIG con il plasma exchange e uno le IVIG con il prednisolone in 32 partecipanti. Una proporzione significativamente maggiore di pazienti otteneva un miglioramento della disabilità entro un mese dalla terapia con IVIG rispetto al placebo (rischio relativo: 2,40; IC 95% 1,723,36). Da questa metanalisi non può essere dedotto se tutti questi miglioramenti siano ugualmente rilevanti clinicamente, poiché ogni trial ha usato differenti scale di disabilità e definizioni diverse di miglioramento significativo. In tre studi con 84 partecipanti totali, la disabilità si è potuta trasformare nel punteggio modificato di Rankin, sulla base del quale un numero significativamente più alto di pazienti è migliorato di un punto dopo terapia con IVIG rispetto al placebo (rischio relativo: 2,40; IC 95 0,98-5,83). Solo uno studio Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD001797 • La revisione è l’aggiornamento di una precedente analisi pubblicata nel 2002 e prevede un up-date degli studi clinici randomizzati controllati sull’utilizzo della terapia con IVIG nella CIDP. In particolare, rispetto alla precedente, è stato inserito un largo studio randomizzato di confronto fra IVIG e placebo in 117 pazienti con CIDP (studio ICE). • L’efficacia del trattamento è stata definita come un miglioramento significativo della disabilità clinica entro 6 settimane dalla terapia (outcome primario). • L’infusione di IVIG è risultata più efficace rispetto al placebo in 5 studi, giudicati dagli autori omogenei e di buona qualità. Due piccoli studi hanno confrontato le IVIG con il trattamento con prednisolone e con plasma exchange, rispettivamente, a breve termine, senza rilevare differenze significative in termini di efficacia. Tuttavia, i dati ripor- 20 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:05 Pagina 21 neurologia Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica tati non erano sufficienti per valutare l’outcome primario nel confronto con il plasma exchange (Figura). • Lo studio ICE è stato anche l’unico a valutare l’effetto dell’infusione delle IVIG a lungo termine, dimostrando un’efficacia della durata di almeno 24 e forse 48 settimane. Rassegna: IVIG nella CIDP Confronto: IVIG vs placebo Outcome: Miglioramento significativo alla scala di disabilità usata nello studio originale Studio o sottogruppo IVIG n/N 1 Disegno parallelo Mendell 2001 11/30 Vermeulen 1993 4/15 Hughes 2008 42/59 Subtotale (IC 95%) 104 Placebo n/N Rapporto di rischio M-H, fisso, IC 95% 2/23 3/13 20/58 94 Peso Rapporto di rischio M-H, fisso, IC 95% 7,2% 10,2% 64,2% 81,7% 4,22 [1,03-17.19] 1,16 [0,32-4,24] 2,06 [1,40-3,05] 2,14 [1,48-3,09] 1,6% 16,8% 18,3% 5,00 [0,28-88,53] 3,42 [1,48-7,90] 3,56 [1,59-7,96] 100,0% 2,40 [1,72-3,36] Eventi totali: 57 (IVIG), 25 (placebo) Eterogeneità: Chi2 = 1,79, df =2 (p = 0,41), I2 = 0,0% Test per l’effetto globale: Z = 4,05 (p = 0,000050) 2 Disegno cross-over Thompson 1996 2/7 Hahn 1996 19/30 Subtotale (IC 95%) 37 0/7 5/27 34 Eventi totali: 21 (IVIG), 5 (placebo) Eterogeneità: Chi2 = 0,06, df =1 (p = 0,80), I2 = 0,0% Test per l’effetto globale: Z = 3,09 (p = 0,0020) Totale (IC 95%) 141 128 Eventi totali: 78 (IVIG), 30 (placebo) Eterogeneità: Chi2 = 3,34, df =4 (p = 0,50), I2 = 0,0% Test per l’effetto globale: Z = 5,11 (p <0,00001) 0,00010 0,1 1,0 10,0 1000,0 A favore del placebo Figura. A favore delle IVIG Efficacia delle IVIG rispetto al placebo nel trattamento della CIDP. Risposta motoria acuta dopo un singolo ciclo di trattamento con immunoglobuline endovena nella poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica È stata studiata nella CIDP la risposta motoria acuta a seguito della sospensione e della ripresa della terapia con IVIG. Undici pazienti con CIDP in terapia di mantenimento con IVIG, seguiti prospetticamente, sono stati valutati tramite dinamometria isocinetica, studi di conduzione nervosa e test funzionali. A breve termine, dopo la sospensione delle IVIG, 8 pazienti rispondenti al trattamento hanno mostrato una perdita pari al 14,2% (8,6-20,0%) della forza isocinetica di 12 gruppi muscolari. Tre pazienti sono rimasti stabili senza trattamento e sono stati esclusi dalla valutazione successiva. Ai giorni 5 e 10 dopo la ripresa della terapia con IVIG la forza muscolare isocinetica è aumentata del 5,5% (1,6-9,6%) e dell’11,9% (7,516,5%), rispettivamente, ma non sono stati registrati ulteriori incrementi al Harbo T, Andersen H, Jakobsen J Muscle Nerve 2009;39(4):439-470 giorno 15. I miglioramenti della velocità di deambulazione e della funzione della mano coincidevano. La latenza minima dell’onda F era accorciata, mentre gli altri parametri elettrofisiologici erano rimasti invariati. In conclusione, la dinamometria isocinetica rappresenta un metodo sensibile e clinicamente rilevante per monitorare la risposta acuta al trattamento con IVIG nella CIDP. 21 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:06 Pagina 22 neurologia Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica • L’articolo riporta le modifiche della forza muscolare e della funzionalità degli arti in pazienti in terapia di mantenimento con IVIG alla sospensione di queste ultime. Vengono descritti i peggioramenti, in particolare per quanto riguarda la forza isocinetica, dopo l’interruzione della terapia, che hanno raggiunto un massimo dopo 45 giorni. • La somministrazione di una nuova dose di IVIG ha provocato un nuovo miglioramento clinico, con il raggiungimento di livelli paragonabili a quelli ottenuti prima dell’interruzione. Oltre a dimostrare una mantenuta sensibilità alle IVIG in questi pazienti, il dato depone anche a favore di una non irreversibilità dei peggioramenti osservati. Interruzioni simili, propongono gli autori, potrebbero quindi essere eseguite periodicamente per valutare la persistente sensibilità del paziente alle IVIG (Figura). • L’utilizzo di un dinamometro isocinetico viene indicato come metodo sensibile e utile per la valutazione della risposta motoria muscolare alle IVIG e potenzialmente per monitorare la terapia a lungo termine. PTI. Giorno 5 *: p = 0,05 Giorno 10 * Giorno 15 **: p = 0,01 20 Miglioramento (%) ** ** ** 15 ** * 10 * * ** ** 5 0 Forza isocinetica Figura. 22 Nine-hole peg test Cammino per 40 m Miglioramenti clinici a seguito della ripresa della terapia con IVIG. Forza NIS EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:07 Pagina 23 neurologia Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Ridotta espressione del recettore inibitorio FcγRIIB sui linfociti B nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Tackenberg B, Jelcic I, Baerenwaldt A, Oertel WH, Sommer N, Nimmerjahn F, Lünemann JD Il recettore inibitorio FcγRIIB, espresso sulle cellule mieloidi e sui linfociti B, gioca un ruolo critico nell’equilibrio fra tolleranza e autoimmunità ed è necessario per l’attività antinfiammatoria delle IVIG in diversi modelli murini di patologie. Tuttavia, la funzione di FcγRIIB e la sua regolazione da parte delle IVIG nelle malattie autoimmuni umane sono meno conosciute. La CIDP è la più comune fra le polineuropatie croniche acquisite trattabili e le IVIG sono largamente usate in questa patologia come terapia iniziale e di autoimmuni, era maggiormente espresso nella CIDP. Inoltre, l’espressione della proteina FcγRIIB era aumentata sui monociti e sui linfociti B dopo un trattamento clinicamente efficace con IVIG. Quindi, i nostri risultati suggeriscono che il recettore inibitorio FcγRIIB è alterato in un punto critico nella differenziazione dei linfociti B nei pazienti con CIDP e che la modulazione della sua espressione potrebbe essere un approccio promettente per intervenire efficacemente sull’immunopatologia anticorpo-mediata nella CIDP. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(12):4788-92 mantenimento. Pazienti con CIDP mai trattati, paragonati a controlli sani demograficamente corrispondenti, mostravano livelli di espressione di FcγRIIB consistentemente più bassi sui linfociti B naive e non erano in grado di aumentare l’espressione o mantenere l’aumento di FcγRIIB quando i linfociti B passavano dal compartimento naive e quello memoria. Contemporaneamente, il raro polimorfismo 386C/-120A del promoter di FcγRIIB, risultante in una ridotta attività, precedentemente associato con fenotipi • Questo studio identifica una specifica alterazione presente nei pazienti con CIDP, la ridotta espressione del recettore inibitorio FcγRIIB sui linfociti B naive e memoria, e ne suggerisce la rilevanza patogenetica, sulla base di modelli sperimentali animali. • Il recettore FcγRIIB è l’unico a funzione inibitoria fra i recettori per il frammento Fc delle immunoglobuline e sembra essere implicato nei meccanismi di immunotolleranza, con il ruolo di impedire ai linfociti B con specificità per il self di entrare nei centri germinativi e trasformarsi in plasmacellule. • La ridotta espressione di questo recettore nei pazienti con CIDP e l’aumento dei livelli di proteina a seguito dell’infusione di IVIG suggeriscono una possibile ulteriore modalità d’azione delle IVIG in questa patologia, oltre a CD14 CD19 CD27 CD19 CD27 quelle già conosciute e * * * 100 100 100 ipotizzate. È da sottolineare come modelli ani50 50 50 mali abbiano dimostrato che l’efficacia clinica delle 0 0 0 IVIG in vari disordini autoimmuni dipende dalla presenza di un recettore -50 -50 -50 Non trattati Post-IVIG Non trattati Post-IVIG Non trattati Post-IVIG FcγRIIB integro (Figura). + – + + Regolazione (%) + Figura. Aumento dell’espressione di FcγRIIB nei pazienti con CIDP rispondenti al trattamento con IVIG. 23 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:07 Pagina 24 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:07 Pagina 25 Aggiornamenti EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:08 Pagina 26 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:08 Pagina 27 aggiornamenti Polimiosite e dermatomiosite Immunoglobuline endovena in combinazione con mofetil micofenolato nel trattamento della miosite severa Danieli MG, Calcabrini L, Calabrese V, Marchetti A, Logullo F, Gabrielli A Autoimmun Rev 2009 Apr 19 [Epub ahead of print] L’articolo riporta uno studio eseguito su 7 pazienti con polimiosite e dermatomiosite resistenti alla terapia con steroidi e immunosoppressori, trattati con una combinazione di mofetil micofenolato (MMF) e IVIG (2 g/kg/ mese). Tutti i pazienti hanno mostrato miglioramento clinico, riduzione degli enzimi muscolari sierici e risoluzione delle alterazioni elettromiografiche. Le risposte sono state rapide, a causa di un possibile effetto sinergico fra i due trattamenti, e la somministrazione di IVIG ha ridotto notevolmente i severi effetti collaterali (in particolare il rischio infettivo) legati all’uso del MMF. La terapia con IVIG in aggiunta al MMF appare dunque un’opzione valida e sicura nei pazienti con miosite non rispondenti ai trattamenti standard. Sindrome di Guillain-Barré Sindrome di Guillain-Barré: aggiornamento Vucic S, Kiernan MC, Cornblath DR J Clin Neurosci 2009;(6):733-741 In questa review vengono riviste le più recenti acquisizioni sulla clinica, la patogenesi e il trattamento delle diverse forme di sindrome di GuillainBarré. Di particolare interesse, la correlazione prospettata dagli autori fra potenziali meccanismi patogenetici e risposta al trattamento, che in questi pazienti è basato classicamente su plasma exchange e infusione di IVIG. La rapida (a volte anche ore) risoluzione dei sintomi a seguito di queste terapie immunomodulanti sembra infatti difficilmente spiegabile con una rimielinizzazione assonale, ma depone piuttosto per la rimozione dal circolo di auto-anticorpi che interferiscono con la funzione dei canali del sodio. Al contrario, la mancata efficacia dei corticosteroidi orali potrebbe essere spiegata, almeno in parte, dall’inibizione dei macrofagi responsabili della rimozione dei detriti mielinici. Sindrome di Kawasaki Valutazione della risposta al trattamento con 1 g/kg di immunoglobuline endovena della sindrome di Kawasaki acuta: metodo efficace e in grado di diminuire i costi Ichihashi K, Shiraishi H, Momoi M Cardiol Young 2009;19(3):224-227 Lo studio riportato in questo articolo ha indagato la possibilità di trattare efficacemente i pazienti con sindrome di Kawasaki con un dosaggio di IVIG inferiore a quello standard (1g/kg invece di 2g/kg). Basandosi su un’indagine retrospettiva delle cartelle cliniche, gli autori hanno individuato alcune caratteristiche cliniche e di laboratorio in grado di identificare i pazienti che con maggiore probabilità possono rispondere al dosaggio ridotto. Viene anche fornito un interessante sistema di punteggio, la cui sensibilità nell’identificare i pazienti rispondenti risulta del 60% e la cui specificità è del 91%, che può essere utilmente impiegato in clinica permettendo, in questi casi, una riduzione dei costi terapeutici della metà. Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Sindrome da anticorpi antifosfolipidi “catastrofica”: analisi descrittiva di una serie di 280 pazienti dal “CAPS Registry” Cervera R, Bucciarelli S, Plasín MA, Gómez-Puerta JA, Plaza J, Pons-Estel G, Shoenfeld Y, Ingelmo M, Espinos G, for the Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Caps Registry Project Group European Forum on Antiphospholipid Antibodies J Autoimmun 2009;32(3-4):240-245 Gli autori di questo articolo hanno compiuto un’approfondita analisi retrospettiva delle caratteristiche cliniche e possibilità terapeutiche della grave forma, definita “catastrofica”, di sindrome da anticorpi antifosfolipidi, la cui percentuale di mortalità, nella serie di 280 pazienti presa in considerazione, raggiunge il 44%. Dal punto di vista terapeutico, le maggiori probabilità di risoluzione (con un tasso di guarigione del 69%) risultano dalla combinazione di anticoagulanti e steroidi con trattamenti in grado di ridurre rapidamente il titolo anticorpale (IVIG in particolare, o plasma exchange). Miastenia gravis Miastenia gravis giovanile Chiang LM, Darras BT, Kang PB Muscle Nerve 2009;39(4):423-431 La review riassume le peculiarità epidemiologiche, cliniche e terapeutiche delle forme giovanili di miastenia gravis. In particolare per quanto riguarda il trattamento, l’utilizzo di farmaci corticosteroidei può portare a effetti collaterali a lungo termine particolarmente importanti nei bambini e negli adolescenti, mentre gli agenti immunosoppressori e i chemioterapici vanno usati con cautela per il rischio di 27 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:08 Pagina 28 aggiornamenti cancerogenicità. Per queste ragioni, l’uso di trattamenti immunomodulatori, fra cui in particolare le IVIG, associate a scarsa tossicità, assume un ruolo di speciale importanza in questi giovani pazienti rispetto agli adulti. Pemfigo e pemfigoide Studio clinico randomizzato in doppio cieco sull’uso delle immunoglobuline endovena nel trattamento del pemfigo Amagai M, Ikeda S, Shimizu H, Iizuka H, Hanada K, Aiba S, Kaneko F, Izaki S, Tamaki K, Ikezawa Z, Takigawa M, Seishima M, Tanaka T, Miyachi Y, Katayama I, Horiguchi Y, Miyagawa S, Furukawa F, Iwatsuki K, Hide M, Tokura Y, Furue M, Hashimoto T, Ihn H, Fujiwara S, Nishikawa T, Ogawa H, Kitajima Y, Hashimoto K, Pemphigus Study Group J Am Acad Dermatol 2009;60(4):595-603 L’efficacia delle IVIG nel trattamento del pemfigo è stata dimostrata, ma gli studi randomizzati e controllati sono scarsi. Questo articolo riporta uno studio clinico randomizzato in doppio cieco su 61 pazienti con pemfigo resistente ai corticosteroidi, trattati con 400, 200 o 0 mg/kg/die di IVIG per 5 giorni. Nel gruppo trattato con la dose più alta è stata riscontrata un’efficacia terapeutica, con riduzione dell’attività della malattia e dei livelli di anticorpi antidesmogleina, significativamente superiore rispetto al placebo, senza incremento degli effetti collaterali, dimostrando come le IVIG rappresentino una terapia efficace e sicura per il trattamento dei pazienti con pemfigo resistenti agli steroidi. 28 Studio clinico crossover controllato con placebo “n-of-1” sulle immunoglobuline endovena in adiuvante nel trattamento del pemfigo volgare refrattario Arnold DF, Burton J, Shine B, Wojnarowska F, Misbah SA Br J Dermatol 2009;160(5):1098-1102 Gli autori riportano uno studio crossover condotto in un unico paziente con pemfigo volgare grave, trattato con fasi consecutive di IVIG e di placebo, allo scopo di valutare la risposta all’infusione di IVIG dopo una terapia a lungo termine (18 mesi con somministrazioni cicliche). Sia i livelli sierici di auto-anticorpi sia l’andamento clinico della malattia hanno mostrato un significativo miglioramento a seguito del trattamento con IVIG rispetto al placebo. L’interesse di questo articolo risiede nella dimostrazione degli effetti benefici dell’infusione di IVIG anche nei pazienti con pemfigo già trattati per lungo tempo e refrattari alla terapia. Encefalomielite acuta disseminata Encefalite postinfettiva negli adulti: diagnosi e trattamento Sonneville R, Klein I, de Broucker T, Wolff M J Infect 2009;58(5):321-328 La review riassume tutte le più recenti conoscenze sulle forme di encefalomielite acuta disseminata che colpiscono gli adulti. In particolare, vengono ricordate le caratteristiche diagnostiche della malattia, che non possiede marker biologici specifici, e la cui identificazione si basa sull’anamnesi, l’analisi del liquor e l’esame di RMN. Per ottenere la risoluzione della malattia, osservabile nella maggior parte dei casi, viene indicato come efficace un trattamento basato su corticosteroidi endovena e IVIG, o plasma exchange, quest’ultimo allo scopo di indurre un rapido miglioramento clinico. Leucemia linfatica cronica Riconoscimento e trattamento della porpora trombocitopenica immune secondaria associata a malattie linfoproliferative Liebman HA Semin Hematol 2009;46(1 Suppl 2):S3336 Le caratteristiche proprie delle forme di porpora trombocitopenica immune (PTI) associate a malattie linfoproliferative, in particolare la leucemia linfatica cronica (LLC), la più frequente, costituiscono l’argomento di questa review. Sebbene questi casi riconoscano meccanismi fisiopatologici simili a quelli delle forme primarie, vi possono essere delle differenze significative per quanto riguarda il trattamento. La terapia standard della PTI (basata su corticosteroidi, splenectomia, anti-D e IVIG, quest’ultimo approccio con il vantaggio di non interferire con l’immunosoppressione presente nei pazienti con LLC) può essere usata con successo in questi pazienti. Tuttavia, spesso, una risoluzione completa della trombocitopenia si ottiene solo con la remissione della malattia di base. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:09 Pagina 29 aggiornamenti Neuropatia motoria multifocale Incremento progressivo della dose di immunoglobuline endovena nella neuropatia motoria multifocale: follow-up a sei mesi Baumann A, Hess CW, Sturzenegger M J Neurol 2009;256(4):608-614 I pazienti con neuropatia motoria multifocale (NMM) vengono trattati con cicli ripetuti di IVIG, spesso cercando di individuare la dose minima efficace e il maggior intervallo tollerato fra i cicli. Lo studio riportato in questo articolo ha voluto valutare se questa strategia potesse portare a un sottodosaggio a lungo termine nei pazienti con NMM, con riduzione dell’efficacia. Nove casi di NMM in terapia con IVIG e sintomi stabili e persistenti sono stati dunque sottoposti a uno schema di incremento progressivo della dose, fino al massimo di 2 g/kg ogni mese. La maggior parte di essi (8/9) ha mostrato un miglioramento significativo della funzione motoria, con un aumento degli effetti collaterali transitorio e generalmente modesto. Questi risultati sembrano indicare che un aumento della dose di IVIG può rappresentare un’opzione terapeutica in grado di migliorare la funzione motoria nei pazienti con NMM stabile in trattamento a lungo termine con IVIG, e che andrebbe quindi preso in considerazione in questi casi. 29 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 Riassunto delle caratteristiche del prodotto 15:10 Pagina 30 pianto contro ospite, il dosaggio viene adattato individualmente. La dose iniziale è normalmente 0,5 g/kg/settimana, iniziando sette giorni prima del trapianto e fino a 3 mesi dopo il trapianto. In caso di persistente deficit di produzione di anticorpi, è raccomandato il dosaggio di 0,5 g/kg/mese fino al ritorno alla norma del livello degli anticorpi. Terapia delle infezioni batteriche gravi Almeno 0,2 g/kg di peso corporeo; tale dose può essere ripetuta fino a somministrare, nell’arco di una settimana, una dose totale di 1 g/kg peso corporeo. Se necessario il trattamento può essere ripetuto. Sindrome di Kawasaki Il dosaggio raccomandato è da 1,6 a 2 g/kg suddiviso in varie dosi in 2-5 giorni, oppure 2 g/kg in dose singola. Il paziente deve essere sottoposto a concomitante terapia con acido acetilsalicilico. I dosaggi raccomandati sono riassunti nella tabella seguente: globuline umane normali, i pazienti ai quali una specialità contenente immunoglobuline umane normali sia stata sostituita con un’altra 1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE o i pazienti in cui sia trascorso un lungo periodo di tempo dall’infuSANDOGLOBULINA 1 g/33 ml Polvere e solvente per soluzione per sione precedente, dovrebbero essere monitorati durante la prima infusione infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter eviSANDOGLOBULINA 3 g/100 ml Polvere e solvente per soluzione per denziare eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti dovrebbeinfusione ro essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. SANDOGLOBULINA 6 g/200 ml Polvere e solvente per soluzione per In pazienti trattati con IVIg sono stati riportati casi di insufficienza infusione renale acuta. Nella maggior parte dei casi, sono stati individuati fattoSANDOGLOBULINA 12 g/200 ml Polvere e solvente per soluzione per ri di rischio quali preesistente insufficienza renale, diabete mellito, età infusione superiore ai 65 anni, ipovolemia, sovrappeso o assunzione concomitante di medicinali nefrotossici. In tutti i pazienti, la somministrazione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA di IVIg richiede: Immunoglobuline umane normali (IgIV). - adeguata idratazione prima di iniziare l’infusione di IVIg; SANDOGLOBULINA 1 g/33 ml - monitoraggio per la produzione di urina; Un flacone di polvere contiene: - monitoraggio dei livelli di creatinina serica; Indicazione Dose Frequenza di somministrazione Principio attivo: immunoglobuline umane normali 1,00 g - di evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Terapia sostitutiva nella dose iniziale: ogni 2-4 settimane per ottenere SANDOGLOBULINA 3 g/100 ml In caso di disfunzione renale, dovrebbe essere considerata immunodeficienza primaria 0,4-0,8 g/kg un livello di IgG di almeno 4-6 g/l Un flacone di polvere contiene: la sospensione di IVIg. Anche se casi di disfunzione renale mantenimento: Principio attivo: immunoglobuline umane normali 3,00 g e di insufficienza renale acuta sono stati associati all’uso di 0,2-0,8 g/kg SANDOGLOBULINA 6 g/200 ml molte specialità registrate a base di IVIg, quelle contenenti Terapia sostitutiva nella 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane per ottenere Un flacone di polvere contiene: saccarosio come stabilizzante rappresentano una quota immunodeficienza secondaria un livello di IgG di almeno 4-6 g/l Principio attivo: immunoglobuline umane normali 6,00 g preponderante dell’intero numero. Nei pazienti a rischio, Bambini con AIDS 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane SANDOGLOBULINA 12 g/200 ml dovrebbe essere considerato l’uso di IVIg non contenente Immunomodulazione: Un flacone di polvere contiene: saccarosio. In caso di reazioni avverse, è necessario o ridurPorpora trombocitopenica 0,8-1 g/kg al giorno 1, possibilmente ripetuto Principio attivo: immunoglobuline umane normali 12,00 g re la velocità di infusione o interrompere l’infusione. Il tratidiopatica una sola volta entro 3 giorni per Le IgG costituiscono almeno il 96% delle proteine presenti in tamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità degli o 0,4 g/kg/die 2-5 giorni Sandoglobulina; almeno il 90% delle IgG è presente sotto effetti indesiderati. In caso di shock, il trattamento dovrebSindrome di Guillain-Barré 0,4 g/kg/die per 3-7 giorni forma monomerica con piccole quantità di dimeri; sono prebe seguire le linee guida per la terapia dello shock. Quando senti inoltre tracce di IgG polimeriche, IgA ed IgM e frammensi somministrano specialità medicinali ottenute da sangue Trapianto allogenico ti di IgG. La distribuzione delle sottoclassi di IgG è così ripartio plasma umano, non è possibile escludere completamendi midollo osseo: ta: IgG1 - 57,7%; IgG2 - 35,1%; IgG3 - 3,1%; IgG4 - 4,1%. te la comparsa di patologie infettive conseguenti alla traTrattamento delle infezioni 0,5 g/kg ogni settimana dal giorno 7 Per un elenco completo degli eccipienti vedi 6.1 smissione di agenti infettivi. Ciò risulta applicabile anche a e profilassi della malattia fino a 3 mesi dopo il trapianto patogeni di natura sconosciuta. Il rischio di trasmissione di da trapianto contro ospite 3. FORMA FARMACEUTICA agenti infettivi è comunque ridotto da: Persistente deficit 0,5 g/kg ogni mese fino al ritorno alla Polvere e solvente per soluzione per infusione - selezione dei donatori mediante visita medica e screening di produzione di anticorpi norma del livello degli anticorpi delle donazioni per i tre virus maggiormente patogeni, HIV, Sindrome di Kawasaki 1,6-2,0 g/kg in 2-5 giorni 4. INFORMAZIONI CLINICHE HCV, HBV; o 2 g/kg in dose singola 4.1. Indicazioni terapeutiche - verifica dell’eventuale presenza di materiale genomico per Terapia sostitutiva in: HCV nei pool di plasma; Sindromi da immunodeficienza primaria quali: Modo di somministrazione - procedure di rimozione/inattivazione incluse nel processo di produ- agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia; zione che siano state validate utilizzando virus modello e siano conAlla prima infusione Sandoglobulina dovrebbe essere infusa per via - immunodeficienza variabile comune; siderate efficaci per HIV, HCV, HAV e HBV. endovenosa alla concentrazione del 3% con una velocità di 0,5-1 - immunodeficienza combinata grave; ml/min (corrispondenti a 10-20 gocce/min). Se ben tollerata ed entro - il processo produttivo di Sandoglobulina prevede diverse fasi di - sindrome di Wiskott-Aldrich. rimozione ed inattivazione virale che, nel loro complesso, come 15 minuti non si verificano effetti indesiderati, la velocità di somminiLeucemia linfatica cronica. documentato da studi eseguiti su una varietà di modelli sperimenstrazione può essere gradualmente aumentata a 1-1,5 ml/min (circa Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti. tali, portano alla rimozione/inattivazione dei virus eventualmente 20-30 gocce/min) per altri 15 minuti, e successivamente a 2-2,5 Immunomodulazione presenti; ml/min (circa 40-50 gocce/min). Nei pazienti sottoposti a regolare - Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI), in bambini o adulti ad alto - il procedimento di frazionamento mediante il quale terapia di sostituzione che non hanno presentato effetti indesiderati, rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per il ripristino Sandoglobulina viene preparata a partire dal plasma include varie l’infusione può essere iniziata a 1-1,5 ml/min (circa 20-30 gocce/min). della conta piastrinica; fasi, che sono state validate, per l’eliminazione di virus incapsulati e In pazienti in terapia regolare con Sandoglobulina, che presentano - Sindrome di Guillain-Barré. non incapsulati. La sicurezza del prodotto è ulteriormente assicurabuona tollerabilità, il farmaco può essere infuso a concentrazioni eleTrapianto allogenico di midollo osseo e altri trapianti. Sindrome di vate (fino al 12%) ma l’infusione deve sempre essere iniziata a bassa ta, durante il procedimento di produzione, da una fase di inattivaKawasaki zione virale che prevede il trattamento a pH4 in presenza di pepsivelocità, e il paziente attentamente monitorato quando la velocità di na. Questo step possiede la proprietà di inattivare i seguenti virus: infusione viene gradualmente incrementata. 4.2. Posologia e modo di somministrazione HIV-1/2 (retrovirus incapsulato), pseudorabies virus (virus a DNA Posologia 4.3. Controindicazioni incapsulato), virus della diarrea bovina (virus a RNA incapsulato, La dose e lo schema terapeutico dipendono dall’indicazione. Nella tera- Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti. modello per HCV) e semiliki forest virus (virus a RNA incapsulato, pia sostitutiva può essere necessario individualizzare il dosaggio per Ipersensibilità alle immunoglobuline omologhe, specialmente in casi modello per HCV); ogni paziente in relazione alla risposta farmacocinetica e clinica. Gli molto rari di carenza di IgA quando il paziente ha anticorpi anti-IgA. - ad integrazione dei metodi di eliminazione/inattivazione virale già schemi di trattamento riportati di seguito sono forniti come linee guida. presenti nel processo produttivo, è stato introdotto un procedimenTerapia sostitutiva in sindromi da immunodeficienza primaria 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso to di nanofiltrazione come ulteriore step di rimozione di virus. La Lo schema di trattamento dovrebbe indurre il raggiungimento di un Alcune gravi reazioni avverse possono essere correlate alla velocità di infucapacità di rimozione di virus incapsulati e non incapsulati di tale livello minimo di IgG (misurato prima della successiva infusione) di sione. La velocità di infusione raccomandata riportata in “4.2 Posologia e procedimento è stata stabilita mediante studi convalidati sui almeno 4-6 g/l. Dopo l’inizio della terapia sono necessari da tre a sei modo di somministrazione” deve essere rigorosamente rispettata. I seguenti modelli: HIV-1, virus della diarrea bovina, pseudorabies mesi per il raggiungimento dell’equilibrio. La dose di partenza raccopazienti devono essere attentamente monitorati e osservati per evidenvirus, sindbis virus ed entero-virus di origine bovina. Questo ulteriomandata è 0,4-0,8 g/kg seguita da almeno 0,2 g/kg ogni tre settimane. ziare la comparsa di qualsiasi sintomo durante il periodo di infusione. re step ha la potenzialità di eliminare anche virus di piccole dimenLa dose richiesta per raggiungere un livello di 6 g/l è dell’ordine di 0,2Alcune reazioni avverse possono presentarsi più frequentemente: sioni, come dimostrato per gli entero-virus di origine bovina; 0,8 g/kg/mese. Una volta raggiunto lo stato stazionario l’intervallo di - in caso di alta velocità di infusione; - le procedure di rimozione/inattivazione dei virus potrebbero risultadosaggio varia tra 2 e 4 settimane. Dovrebbero essere misurati i livelli - in pazienti con ipo- o agammaglobulinemia con o senza deficit di IgA; re di valore limitato contro virus privi di involucro quali il parvovirus plasmatici in modo da aggiustare la dose e l’intervallo di dosaggio. - in pazienti che ricevono immunoglobuline umane normali per la B19. Terapia sostitutiva in caso di leucemia linfatica cronica con grave ipogamprima volta o, in rari casi, quando la specialità contenente immunoNell’interesse dei pazienti, si raccomanda, se possibile, ogni volta che maglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti: terapia sostitutiva in globuline umane normali viene sostituita o quando il trattamento è Sandoglobulina viene loro somministrata, di registrare il nome combambini con AIDS e infezioni ricorrenti. stato sospeso per più di otto settimane. Vere reazioni di ipersensibilimerciale del prodotto ed il numero di lotto di produzione. La dose raccomandata è 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane. tà sono rare. Queste possono manifestarsi nei rari casi di deficienza di Porpora trombocitopenica idiopatica IgA con anticorpi anti-IgA. Raramente, le immunoglobuline umane 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Trattamento di un episodio acuto: 0,8-1 g/kg il primo giorno. Il trattanormali possono causare una caduta della pressione sanguigna con Vaccini a base di virus vivi attenuati mento può essere ripetuto per una volta entro tre giorni, oppure posreazione anafilattica anche in pazienti che precedentemente aveva- La somministrazione di immunoglobuline può interferire per un sono essere somministrati 0,4 g/kg/die per 2-5 giorni. Il trattamento no tollerato un trattamento con immunoglobuline umane normali. periodo di 6 settimane e fino ad un massimo di 3 mesi con l’efficacia può essere ripetuto in caso di recidiva. Le potenziali complicanze possono essere evitate assicurandosi: di vaccini a base di virus vivi attenuati quali morbillo, rosolia, parotite Sindrome di Guillain-Barré - che i pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline umane nore varicella. Dopo la somministrazione di questo prodotto, bisogne0,4 g/kg/die per 3-7 giorni. Nei bambini l’esperienza è limitata. mali iniettando inizialmente il prodotto lentamente (0,5-1 ml/min rebbe far trascorrere un intervello di 3 mesi prima di procedere a vacTrapianto allogenico di midollo osseo pari a 10-20 gocce/min; con una concentrazione di 3%); cinazione con vaccini a base di virus vivi attenuati. In caso di morbilIl trattamento con immunoglobuline umane normali può essere utiliz- che i pazienti siano attentamente monitorati per evidenziare la com- lo, l’interferenza può persistere fino ad un anno. Di conseguenza bisozato come parte della terapia di condizionamento e dopo il trapianto. parsa di eventuali sintomi durante il periodo di infusione. In partico- gnerebbe controllare il titolo anticorpale dei pazienti trattati con il Per il trattamento delle infezioni e nella profilassi della malattia da tralare i pazienti che non hanno mai ricevuto in precedenza immuno- vaccino per il morbillo. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:11 Pagina 31 Interferenze con analisi sierologiche Dopo l’iniezione di immunoglobuline l’aumento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue dei pazienti può indurre risultati positivi fuorvianti nelle analisi sierologiche. La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari es.: A,B,D può interferire con alcune analisi sierologiche (conta dei reticolociti, aptoglobina, test di Coombs). ne: non è stato ritenuto necessario effettuare studi sperimentali, soprattutto in specie eterologhe. 4.6. Gravidanza e allattamento La sicurezza di questa specialità medicinale per l’uso durante la gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati e, quindi, essa dovrebbe essere somministrata con cautela alle donne gravide e alle madri in allattamento. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce l’assenza di effetti dannosi sul corso della gravidanza o sul feto e sul neonato. Le immunoglobuline sono escrete nel latte e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato. 6.2. Incompatibilità Sandoglobulina non deve essere miscelata con altri medicinali; somministrare sempre Sandoglobulina in una linea di infusione separata. 4.7. Effetti sulla abilità di guidare e di usare macchine Non sono stati osservati effetti sulla abilità di guidare e di usare macchine. 4.8. Effetti indesiderati Occasionalmente possono verificarsi reazioni avverse quali brividi, mal di testa, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderato dolore lombare. Raramente le immunoglobuline umane normali possono indurre una riduzione della pressione sanguigna e, in casi isolati, shock anafilattico, anche in pazienti che non hanno mostrato ipersensibilità a precedenti somministrazioni. Dopo somministrazione di immunoglobuline umane normali sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile, isolati casi di anemia emolitica/emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee transitorie. Sono stati osservati aumento della creatininemia e/o insufficienza renale acuta. Eventi trombotici sono stati riportati negli anziani, in pazienti con segni di ischemia cerebrale o cardiaca, e in pazienti sovrappeso e marcatamente ipovolemici. Per la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili, vedere la sezione 4.4. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti Flacone contenente polvere per soluzione per infusione: saccarosio Flacone solvente: acqua per preparazioni iniettabili, cloruro di sodio 6.3. Stabilità 3 anni. 6.4. Precauzioni speciali per la conservazione Conservare a temperatura non superiore a 25°C, al riparo dalla luce. Non congelare. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Sandoglobulina è disponibile in kits contenenti un flacone di immunoglobulina umana liofilizzata, un flacone di soluzione fisiologica sterile per la ricostituzione e un set per la preparazione e l’infusione della soluzione. Entrambi i flaconi sono di vetro tipo II con tappo di gomma clorobutilica privo di lattice. Sono disponibili i seguenti dosaggi: - 1 g/33 ml polvere e solvente per soluzione per infusione; - 3 g/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione; - 6 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione; - 12 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione. 6.6. Istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento Seguire attentamente le “Istruzioni per la preparazione della soluzione” qui di seguito riportate: Preparazione di una soluzione al 3%, 6%, 9% o 12% utilizzando il kit: 1) Strappare la capsula protettiva di plastica del flacone del liofilizzato e di quello contenente il diluente. Disinfettare entrambi i tappi di gomma con alcool. Non usare soluzioni torbide o che presentino precipitati. I prodotti disciolti dovrebbero essere controllati visivamente per la presenza di particelle in sospensione o di colorazione anormale prima della somministrazione. Il prodotto dovrebbe essere portato a temperatura ambiente o temperatura corporea prima dell’uso. Una volta preparata, utilizzare la soluzione senza ritardi. Il prodotto inutilizzato e i residui dovrebbero essere smaltiti in accordo con le leggi nazionali. Preparazione per l’infusione - Rimuovere la guaina protettiva dal dispositivo per l’infusione e conficcarla con forza nel tappo di gomma del flacone contenente la Sandoglobulina (FIG. 5). - Chiudere bene il tubo flessibile per l’infusione mediante la pinza comandata dalla rotella (FIG. 6). - Esercitare con il pollice e l’indice una leggera pressione sulla camera di gocciolamento, in modo che la soluzione penetri in quest’ultima (FIG. 7). - Collegare il dispositivo per l’infusione con l’ago per l’infusione. Aprire la pinza comandata dalla rotella e riempire di soluzione il sistema per l’infusione (FIG. 8). Nei pazienti con cannula a permanenza, la tubazione flessibile deve essere disaerata prima di collegarla alla cannula a permanenza. La somministrazione dell’infusione può avere inizio. Prodotto e controllato da: CSL Behring AG-Berna Dispositivo di travaso CE 0123 CODAN Il dispositivo medico è conforme alla Direttiva 93/42/CEE 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO CSL Behring S.p.A. P.le S. Türr, 5 20149 Milano (Mi) 4.9. Sovradosaggio Il sovradosaggio può provocare un sovraccarico di fluidi e iperviscosità in particolare in pazienti a rischio, inclusi i pazienti anziani o i pazienti con compromissione della funzionalità renale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali, per somministrazione endovenosa, codice ATC: J06BA02. Le immunoglobuline umane normali contengono principalmente immunoglobuline G (IgG), con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi. Le immunoglobuline umane normali contengono gli anticorpi della classe IgG presenti nella popolazione normale. Vengono di solito preparate da pools di plasma provenienti da non meno di 1000 donatori. Posseggono una distribuzione di sottoclassi di immunoglobuline G strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate di questa specialità medicinale possono riportare a valori normali livelli patologicamente ridotti di immunoglobuline G. Il meccanismo di azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è del tutto chiaro, ma include effetti immunomodulatori. Nota: le immunoglobuline umane normali per uso endovenoso (IGIV) possono essere di una certa utilità nella fase acuta nel trattamento di alcune neuropatie periferiche, quali la Neuropatia Motoria Multifocale (NMM), la Poliradiculoneuropatia Infiammatoria Cronica Demielizzante (CIPD), e la Miastenia Gravis (MG). Va tenuto conto, tuttavia, che i risultati del trattamento possono essere temporanei e che i dati clinici a sostegno dell’impiego delle IGIV in queste indicazioni derivano da esperienze cliniche perlopiù datate e condotte su piccoli numeri di pazienti, mentre non sono disponibili ad oggi studi clinici randomizzati controllati condotti in accordo alle norme di buona pratica clinica. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione, le immunoglobuline umane normali sono immediatamente e completamente disponibili nella circolazione del ricevente. Esse si distribuiscono in maniera relativamente rapida tra il plasma e i fluidi extravascolari, l’equilibrio tra compartimenti intra ed extravascolari viene raggiunto approssimativamente dopo 3-5 giorni. Le immunoglobuline umane normali hanno una emivita di circa 21 giorni. Questa emivita può variare da paziente a paziente, in particolare nell’immunodeficienza primaria. Le IgG e i complessi IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Le immunoglobuline sono costituenti naturali dell’organismo. Nell’animale la prova di tossicità acuta non ha alcuna rilevanza poiché dosi più alte provocano un sovraccarico del circolo. Gli studi di tossicità ripetuta e quelli di tossicità embrio-fetale non sono fattibili a causa della conseguente produzione ed interferenza di anticorpi contro i determinanti antigenici umani. Non sono noti gli effetti del farmaco sul sistema immunitario del neonato. In base all’esperienza clinica non sono prevedibili effetti mutageni o oncogenici delle immunoglobuli- Rimuovere la guaina protettiva di una delle cannule del dispositivo di travaso e inserire l’estremità scoperta nel tappo di gomma del flacone contenente il diluente. 2a) e 2b) Rimuovere la seconda guaina protettiva dell’altra cannula del dispositivo di travaso. Afferrare entrambi i flaconi come illustrato nella figura 2a, introdurre rapidamente la parte libera del dispositivo di travaso nel tappo del flacone di liofilizzato e contemporaneamente portare i flaconi in posizione verticale con l’accortezza di posizionare il flacone del diluente nella posizione superiore (figura 2b). In questo modo si otterrà un immediato trasferimento del diluente nel flacone del liofilizzato. 3) Al termine del trasferimento del diluente (figura 3), togliere il flacone superiore dal set di trasferimento. In questo modo si ridurrà la schiuma formatasi col travaso e si faciliterà la completa soluzione del liofilizzato. Rimuovere completamente il dispositivo di trasferimento dal flacone di Sandoglobulina. 4) Roteare il flacone vigorosamente senza agitare per evitare il formarsi di schiuma che richiederebbe tempo per essere eliminata. La ricostituzione sarà completa in pochi minuti. Ricostituzione Sandoglobulina senza impiego del kit o con solventi diversi Per ricostituire Sandoglobulina con solventi diversi, partendo da un flacone da 1 g, 3 g, 6 g o 12 g, prelevare il volume di diluente necessario, usando una siringa ipodermica sterile e iniettarlo nel corrispondente flacone di Sandoglobulina. A seconda delle necessità possono essere utilizzati quale solvente, oltre alla soluzione fisiologica contenuta nel kit, anche acqua per preparazioni iniettabili o una soluzione glucosata al 5%, seguendo le indicazioni riportate nella seguente tabella: Di solito la soluzione è trasparente o leggermente opalescente. Concentrazione 3% 6% 9% 12% Flacone 1g 33,0 cc 16,5 cc 11,0 cc 8,3 cc 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SANDOGLOBULINA 1 g/33 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flac. polvere da 1 g + 1 flac. solvente da 33 ml + set infusionale A.I.C. n. 025199011 SANDOGLOBULINA 3 g/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flac. polvere da 3 g + 1 flac. solvente da 100 ml + set infusionale A.I.C. n. 025199023 SANDOGLOBULINA 6 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flac. polvere da 6 g + 1 flac. solvente da 200 ml + set infusionale A.I.C. n. 025199035 SANDOGLOBULINA 12 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flac. polvere da 12 g + 1 flac. solvente da 200 ml + set infusionale A.I.C. n. 025199047 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE SANDOGLOBULINA 1 g/33 ml polvere e solvente per soluzione per infusione SANDOGLOBULINA 3 g/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione SANDOGLOBULINA 6 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione Prima autorizzazione: 17.03.1984 Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2000 Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2005 SANDOGLOBULINA 12 g/200 ml polvere e solvente per soluzione per infusione Prima autorizzazione: 29.03.1995 Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2000 Rinnovo dell’autorizzazione: 01.06.2005 10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO 17 Luglio 2007 VOLUME DI DILUENTE RICHIESTO Flacone 3g Flacone 6g 100 cc 200 cc 50 cc 100 cc 33 cc 66 cc 25 cc 50 cc Flacone 12g 200 cc 133 cc 100 cc EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 Riassunto delle caratteristiche del prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Vivaglobin, soluzione di 160 mg/mL per iniezione (uso sottocutaneo). 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 mL contiene: immunoglobulina umana normale (sottocutanea) 160 mg* *Corrispondenti al contenuto di proteine totali di cui almeno il 95% IgG. Distribuzione delle sottoclassi di IgG: IgG1 ca. 61% IgG2 ca. 28% IgG3 ca. 5% IgG4 ca. 6% IgA max. 1,7 mg/mL Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per iniezione (uso sottocutaneo). 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia sostitutiva negli adulti e nei bambini affetti da sindromi di immunodeficienza primitiva (PID) quali: • agammaglobulinemia e ipogammaglobulinemia congenite, • immunodeficienza comune variabile, • immunodeficienza combinata grave, • carenza di sottoclassi IgG con infezioni ricorrenti. Terapia di sostituzione nel mieloma o nella leucemia linfatica cronica, con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Il dosaggio va determinato singolarmente per ciascun paziente, tenendo conto dei parametri farmacocinetici e della risposta clinica. I dosaggi qui di seguito riportati sono da ritenere come indicativi. Con somministrazione per via sottocutanea, il dosaggio deve essere scelto in modo tale da conseguire un livello sostenuto di IgG nel plasma. Può essere necessaria una dose di carico di almeno 0,20,5 g/kg (1,3-3,1 mL/kg) di peso corporeo, ripartita in più giorni, con una dose massima giornaliera di 0,1 fino a 0,15 g/kg di peso corporeo, e secondo quanto indicato dal medico curante. Dopo che i livelli di IgG abbiano raggiunto lo stato stazionario, le dosi di mantenimento si somministreranno a intervalli successivi, preferibilmente con cadenza settimanale tali da raggiungere una dose mensile complessiva compresa fra circa 0,4 e 0,8 g/kg (2,5-5 mL/kg) di peso corporeo. Per la regolazione della dose e degli intervalli di dosaggio di Vivaglobin vanno misurati i livelli minimi di IgG. Modo di somministrazione Vivaglobin deve essere somministrato per via sottocutanea. L’infusione sottocutanea nel trattamento domiciliare deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dell’immunodeficienza e nell’orientamento dei pazienti in tema di terapia domiciliare. I pazienti saranno istruiti sull’impiego della pompa a siringa, sulle tecniche di infusione, sulla compilazione di un diario di trattamento e sui provvedimenti da adottare in caso di gravi reazioni avverse. La velocità di infusione raccomandata è pari a 22 mL/h. In una sperimentazione clinica, nel corso della quale sono stati valutati 53 pazienti, la velocità di infusione di Vivaglobin è stata portata - nella fase di addestramento sotto la supervisione di un medico - dagli iniziali 10 mL/h a 22 mL/h. Vivaglobin deve essere preferibilmente iniettato nella parete addominale, nella coscia e/o nel gluteo. In ogni singolo sito di iniezione non devono essere iniettati più di 15 mL. Dosi di quantità superiore a 15 mL devono essere iniettate ripartendole in più punti. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità accertata nei confronti di qualsiasi componente del prodotto. Vivaglobin non deve essere iniettato per via intravascolare. Non deve essere somministrato per via intramuscolare in caso di trombocitopenia di grado severo e in altri disturbi della coagulazione. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Non iniettare per via endovascolare! In caso di iniezione accidentale di Vivaglobin in un vaso sanguigno, è possibile che il paziente sviluppi uno shock anafilattico. La velocità di infusione raccomandata per Vivaglobin è indicata al paragrafo “4.2 Posologia e modo di somministrazione” e deve essere rispettata. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio ed attentamente controllati durante l’infusione per accertare tempestivamente 15:12 Pagina 32 l’eventuale insorgenza di qualsiasi effetto avverso. Alcune reazioni avverse possono presentarsi con maggiore frequenza nei pazienti ai quali l’immunoglobulina umana normale è somministrata per la prima volta, oppure, ma raramente, quando si cambia prodotto o se il trattamento è stato interrotto per più di 8 settimane. Vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono manifestarsi in rarissimi casi di carenza di IgA con anticorpi anti-IgA: questi pazienti devono essere trattati con cautela. Raramente, Vivaglobin può causare caduta pressoria accompagnata da reazione anafilattica anche in pazienti che hanno ben tollerato un precedente trattamento con immunoglobulina umana normale. Le potenziali complicanze possono essere sovente evitate, accertandosi: • che i pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline umane normali, infondendo loro, la prima volta, il prodotto lentamente (vedere paragrafo ”4.2 Posologia e modo di somministrazione”); • che i pazienti siano attentamente monitorati per accertare con tempestività l’insorgenza di qualsiasi sintomo nel corso dell’infusione. In particolare, si raccomanda di monitorare i pazienti nel corso della prima infusione e per la prima ora successiva, al fine di potere subito individuare potenziali reazioni avverse che insorgano nelle seguenti situazioni: - pazienti non precedentemente trattati con immunoglobulina umana normale, - pazienti in precedenza trattati con un altro prodotto, oppure - quando è intercorso molto tempo dalla precedente infusione. Tutti gli altri pazienti devono essere comunque tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. In caso di sospetta reazione allergica o anafilattica si dovrà sospendere immediatamente la somministrazione del prodotto. In caso di shock devono essere adottate le procedure correnti standard per il trattamento dello shock. Le procedure standard per prevenire infezioni che risultino dall’uso di prodotti derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/la rimozione dei virus. Ciò nonostante, quando vengono somministrati prodotti derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni. I provvedimenti adottati sono considerati efficaci nei confronti di virus capsulati come HIV, HBV e HCV, e nei confronti dei virus non capsulati HAV e parvovirus B19. Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla non trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B19 con la somministrazione di immunoglobuline e si ritiene anche che il contenuto anticorpale rappresenti un importante contributo alla sicurezza contro i virus. Si raccomanda in modo particolare che, ogni qual volta si somministri Vivaglobin, si registrino sia il nome del paziente che il numero di lotto del prodotto stesso, in modo da stabilire un collegamento fra il nome del paziente e il numero del lotto. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Vaccini con virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobulina può compromettere, in un periodo compreso fra 6 settimane e 3 mesi dalla vaccinazione, l’efficacia di vaccini vivi attenuati, come i vaccini contro il morbillo, la rosolia, la parotite e la varicella. Dopo la somministrazione di Vivaglobin deve intercorrere un intervallo di almeno 3 mesi prima di procedere alla vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questo effetto di indebolimento della vaccinazione può durare fino a 1 anno. Pertanto, nei pazienti vaccinati contro il morbillo si deve controllare la specifica situazione anticorpale. Interazioni con analisi sierologiche È opportuno tenere presente all’atto dell’interpretazione dei risultati di test sierologici che il transitorio aumento degli anticorpi trasportati passivamente in seguito ad iniezioni di immunoglobuline può rendere positivi i risultati dei test. La trasmissione passiva di anticorpi per gli antigeni eritrocitari, ad es. A, B e D, può interferire con alcuni test sierologici per la ricerca di allo-anticorpi eritrocitari (ad es. test di Coombs), con la conta dei reticolociti e con l’aptoglobina. 4.6 Gravidanza ed allattamento La sicurezza di questo medicinale in donne gravide non è stata stabilita in sperimentazioni cliniche controllate, pertanto, occorre porre particolare attenzione nel decidere se somministrare questa specialità medicinale durante la gravidanza o nella fase di allattamento al seno. L’esperienza clinica acquisita nell’impiego delle gammaglobuline non porta a ritenere la comparsa di effetti pericolosi in caso di somministrazione delle stesse durante la gravidanza né per la madre, né per il feto o per il neonato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non vi sono indicazioni che Vivaglobin possa compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati In uno studio clinico eseguito con somministrazione sottocutanea in 60 soggetti, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: reazioni al sito di infusione molto comuni e in gran parte di intensità lieve (gonfiore, irritazione, arrossamento, indurimento, sensazione localizzata di calore, prurito, ecchimosi) all’inizio del trattamento sottocutaneo e con riduzione molto rapida entro le prime dieci infusioni, quando i soggetti si abituano a questo tipo di trattamento. (Le reazioni al sito di iniezione non sono state segnalate in uno studio in cui i pazienti erano stati trattati con immunoglobulina sottocutanea per anni prima della sperimentazione). In singoli casi: • reazioni allergiche comprendenti caduta della pressione, • reazioni generalizzate come brividi, febbre, cefalea, malessere, moderata lombalgia, sincope, capogiri, disturbi cutanei, broncospasmo. Durante la sorveglianza post-marketing di prodotti somministrati per via intramuscolare o sottocutanea, sono stati segnalati raramente i seguenti effetti indesiderati: • reazioni allergiche comprendenti caduta della pressione, dispnea, reazioni cutanee che, in casi isolati, sono progredite fino allo shock anafilattico, anche quando il paziente non aveva presentato reazioni di ipersensibilità in occasione di somministrazioni precedenti, • reazioni generalizzate come brividi, febbre, cefalea, malessere, nausea, vomito, artralgia e moderata lombalgia, • reazioni cardiovascolari, in particolare nei casi di accidentale somministrazione del prodotto per via endovascolare, • reazioni locali nel sito di infusione/iniezione: gonfiore, irritazione, arrossamento, indurimento, sensazione localizzata di calore, prurito, ecchimosi o rash. Per informazioni in merito al rischio di malattie infettive, vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”. 4.9 Sovradosaggio Non sono note conseguenze da sovradosaggio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni ed immunoglobuline; immunoglobuline umane normali, per somministrazione extravascolare. Codice ATC: J06B A01 L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG), caratterizzata da un ampio spettro anticorpale verso vari agenti infettivi. Vivaglobin contiene gli anticorpi dell’immunoglobulina G che sono presenti nella popolazione normale. Per la sua preparazione si impiegano pool di plasma ottenuti da almeno 1.000 donatori. Vivaglobin presenta una distribuzione di sottoclassi di immunoglobulina G strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. La somministrazione di dosi adeguate di questa specialità medicinale consente di riportare alla norma bassi valori di immunoglobulina G. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Mediante somministrazione sottocutanea dell’immunoglobulina umana normale sono stati raggiunti nel circolo del ricevente valori di picco con un ritardo di circa 2 giorni. I dati ottenuti da una sperimentazione clinica (n = 60) hanno evidenziato che, nel plasma, possono essere mantenuti livelli di 8-9 g/L (n = 53), somministrando ogni settimana dosi di Vivaglobin comprese fra 0,05 e 0,15 g per kg di peso corporeo. Ciò è paragonato a un dosaggio cumulativo mensile di 0,2-0,6 g per kg di peso corporeo. La IgG e i complessi di IgG vengono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non esistono dati considerati rilevanti per la sicurezza clinica oltre ai dati inclusi in altre sezioni del Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Glicina, sodio cloruro, acido idrocloridrico o idrossido di sodio (in piccole quantità, per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità questo prodotto medicinale non deve essere miscelato ad altri prodotti medicinali. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 6.3 Periodo di validità Il periodo di validità è di 3 anni. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della fiala o del flacone. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Vivaglobin va conservato in frigorifero (+2° C e +8° C) nella confezione. Non congelare! 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconcino (vetro Tipo I) da 3 mL di soluzione con tappo (clorobutile) - confezione da 1 o 10 flaconcini; Fiala (vetro Tipo I) da 5 mL di soluzione - confezione da 1 o 10 fiale; Flaconcino (vetro Tipo I) da 10 mL di soluzione con tappo (clorobutile) - confezione da 1, 2, 10 o 20 flaconcini; Flaconcino (vetro Tipo I) da 20 mL di soluzione con tappo (clorobutile) - confezione da 1 flaconcino. Solo la confezione da 2 flaconcini × 10 mL contiene i seguenti dispositivi: 1 siringa da 20 mL, 1 tubo-perfusore con ago, 2 aghi ipodermici, 2 aghi areatori, 3 tamponi con alcool. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 15:13 Pagina 33 6.6 Speciali precauzioni per lo smaltimento Vivaglobin è una soluzione pronta per l’uso e deve essere somministrata a temperatura corporea. Vivaglobin è una soluzione limpida. Il colore può variare da trasparente a giallo pallido fino a marrone chiaro entro il periodo di validità. Non usare soluzioni che sono torbide o che presentano depositi. Il prodotto non utilizzato ed i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO CSLBehring GmbH - Emil-von-Behring-Str. 76 D-35041 Marburg - Germania 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 037882014/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 1 fiala da 5 mL 037882026/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 10 fiale da 5 mL 037882038/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 10 mL 037882040/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 10 flaconcini 10 mL 037882053/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 20 flaconcini 10 mL 037882065/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 3 mL 037882077/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 10 flaconcini 3 mL 037882089/M - 160 mg/mL soluzione per infusione sottocutanea 1 flaconcino 20 ml 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 28 settembre 2007 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Aprile 2008 CSL Behring - P.zza S. Tuerr, 5 - 20149 Milano - Tel. 02 349641 EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 Riassunto delle caratteristiche del prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Rhophylac 300 microgrammi/2 ml, soluzione iniettabile in siringa pre-riempita. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Immunoglobulina umana anti-D. 2 ml di soluzione iniettabile in siringa pre-riempita contengono 1500 UI (300 microgrammi) di immunoglobulina umana anti-D corrispondenti ad una concentrazione di 750 UI (150 microgrammi)/ml. Il prodotto contiene un massimo di 30 mg/ml di proteine plasmatiche umane, di cui 10 mg/ml sono costituiti da albumina umana come stabilizzante. Almeno il 95% delle altre proteine plasmatiche è costituito da IgG. Rhophylac non contiene più di 5 microgrammi/ml di IgA. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Prevenzione della immunizzazione Rh(D) in donne Rh(D)-negative - Gravidanza e parto di un feto/neonato Rh(D)-positivo - Aborto/minaccia di aborto, gravidanza ectopica o mola idatiforme - Emorragia transplacentare conseguente ad una emorragia anteparto, ad una amniocentesi, ad una biopsia dei villi coriali o a procedure ostetriche di manipolazione, come ad esempio la versione cefalica esterna, o ad un trauma addominale Trattamento di soggetti Rh(D)-negativi dopo trasfusioni incompatibili di sangue Rh(D)-positivi od altri prodotti contenenti eritrociti. ITC 3080371 - Depositato AIFA il 09/10/2007 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Lo schema posologico seguente viene raccomandato sulla base degli studi clinici condotti con Rhophylac; tuttavia, occorre tenere in considerazione le linee guida professionali per l’impiego delle IgG anti-D nei vari Stati Membri dell’UE. Prevenzione della immunizzazione Rh(D) in donne Rh(D)-negative: • Profilassi ante-parto: la dose raccomandata è una dose singola pari a 300 microgrammi (1500 UI) somministrata per via endovenosa od intramuscolare alla 28° – 30° settimana di gravidanza. • Profilassi post-parto: per somministrazione endovenosa, si ritiene che 200 microgrammi (1000 UI) siano una dose sufficiente, mentre vengono raccomandati da 200 (1000 UI) a 300 microgrammi (1500 UI) per somministrazione intramuscolare. Rhophylac deve essere somministrato prima possibile entro 72 ore dal parto. La dose post-parto deve essere somministrata anche quando sia stata effettuata una profilassi ante-parto. Se si sospetta una emorragia materno-fetale massiva [maggiore di 4 ml (0,7-0,8% delle donne )], ad esempio in caso di anemia fetale o di morte fetale intrauterina, deve essere determinata la sua entità con metodi appropriati, ad esempio il test di KleihauerBetke, e devono essere somministrate ulteriori dosi di anti-D come indicato (20 microgrammi/100 UI per ciascun ml di emazie fetali). • Profilassi delle complicazioni della gravidanza: - Interventi ed incidenti che avvengono fino alla 12° settimana di gravidanza: devono essere somministrati 200 microgrammi (1000 UI) per via endovenosa od intramuscolare non appena possibile e comunque non oltre le 72 ore dall’evento che rappresenta rischio emorragico; - Interventi ed incidenti che avvengono dopo la 12° settimana di gravidanza: devono essere somministrati non meno di 200 microgrammi (1000 UI) per via endovenosa od intramuscolare non appena possibile e comunque non oltre le 72 ore dall’evento che rappresenta rischio emorragico; - Biopsia dei villi coriali: devono essere somministrati 200 microgrammi (1000 UI) per via endovenosa od intramuscolare non appena possibile e comunque non oltre le 72 ore dall’evento che rappresenta rischio emorragico. Trasfusioni incompatibili La dose raccomandata è di 20 microgrammi (100 UI) di immunoglobulina anti-D ogni 2 ml di sangue Rh(D)-positivo trasfuso od ogni 1 ml di concentrato eritrocitario. Si raccomanda la somministrazione per via endovenosa. Se viene impiegata la via intramuscolare, occorre somministrare dosi elevate per un periodo di diversi giorni. In caso di trasfusioni incompatibili più ampie, è sufficiente una dose massima di 3000 microgrammi, indipendentemente dal fatto che il volume di trasfusione sia maggiore di 300 ml di sangue Rh(D)-positivo. 15:14 Pagina 34 Modo di somministrazione Rhophylac può essere somministrato sia per iniezione endovenosa che per iniezione intramuscolare. In caso di malattie emorragiche ove sia controindicata la iniezione intramuscolare, Rhophylac deve essere somministrato per via endovenosa. Se sono richieste dosi totali elevate (>5 ml) da somministrarsi per via intramuscolare, è consigliabile la somministrazione di dosi divise in differenti siti di iniezione. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti. La via intramuscolare è controindicata in soggetti con trombocitopenia grave o altri disordini dell’emostasi. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Nel caso di uso post-partum, l’immunoglobulina anti-D è riservata alla somministrazione materna. Essa non deve essere iniettata al neonato. Il prodotto non deve essere usato in soggetti Rh(D) positivi. Le pazienti devono essere attentamente osservate per almeno 20 minuti dalla somministrazione. Se insorgono sintomi di reazioni allergiche o di tipo anafilattico, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Possono determinarsi risposte allergiche alla immunoglobulina anti-D. I pazienti devono essere informati circa i sintomi precoci di tali reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, senso di oppressione al torace, difficoltà respiratorie, ipotensione ed anafilassi. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità dell’evento avverso. In caso di shock, devono essere osservati gli standard medici per il trattamento dello shock. Rhophylac contiene una concentrazione di IgA al di sotto del limite analitico di 5 microgrammi/ml. Il prodotto, tuttavia, può contenere tracce di IgA. Sebbene l’immunoglobulina anti-D sia stata impiegata con successo per il trattamento di pazienti selezionati carenti di IgA, i soggetti con deficit di IgA sono a rischio per sviluppare anticorpi IgA e possono andare incontro a reazioni anafilattiche dopo somministrazione di componenti del sangue contenenti IgA. Pertanto, il medico deve attentamente valutare il beneficio del trattamento con Rhophylac verso i rischi potenziali di reazioni di ipersensibilità. Informazioni sulla sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili Provvedimenti standard per prevenire infezioni che risultino dall’uso di medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/la rimozione dei virus. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicinali derivati da sangue o plasma umano, non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni. I provvedimenti adottati sono considerati efficaci nei confronti di virus capsulati come HIV, HBV e HCV. Tali provvedimenti possono essere di valore limitato nei confronti di virus non capsulati come HAV o parvovirus B19. Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla non trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B19 con la somministrazione di immunoglobuline e si ritiene anche che il contenuto anticorpale rappresenti un importante contributo alla sicurezza contro i virus. Si raccomanda in modo particolare che, ogni qual volta si somministra Rhophylac, si registrino sia il nome del paziente stesso che il numero di lotto del prodotto, in modo da stabilire un collegamento fra il nome del paziente e il numero del lotto. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Le interazioni di Rhophylac con altri medicinali non sono state studiate. Pertanto, le informazioni contenute in questo paragrafo derivano dalla letteratura scientifica e dalle linee guida attuali. L’immunizzazione attiva con vaccini contenenti virus vivi (ad esempio, morbillo, parotite, rosolia o varicella) deve essere differita di almeno 3 mesi dall’ultima somministrazione di immunoglobulina anti-D, in quanto può essere compromessa l’efficacia del vaccino con virus vivo. Se vi è necessità di somministrare l’immunoglobulina anti-D entro 2-4 settimane da una vaccinazione con virus vivo, l’efficacia di tale vaccinazione potrebbe essere compromessa. Dopo l’iniezione di immunoglobulina, il transitorio aumento di vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue delle pazienti può causare un risultato falso positivo nei test sierologici per gli anticorpi anti-emazie, ad esempio il test di Coomb nel neonato. Rhophylac può anche contenere anticorpi ad altri antigeni Rh, ad esempio anticorpi anti-Rh(C), che possono essere rilevati con metodi sierologici sensibili dopo la somministrazione del prodotto. 4.6 Gravidanza ed allattamento Questo medicinale viene usato in gravidanza. Non sono stati segnalati eventi avversi correlabili con il farmaco in neonati di 432 pazienti che hanno ricevuto una somministrazione di Rhophylac prima del parto. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Quando le immunoglobuline anti-D vengono somministrate per via intramuscolare, possono essere osservati dolore locale ed iperestesia al sito di iniezione. Occasionalmente, possono insorgere febbre, malessere, cefalea, reazioni cutanee e brividi. In rari casi sono stati segnalati nausea, vomito, ipotensione, tachicardia, e reazioni allergiche o di tipo anafilattico, inclusi dispnea e shock, anche in pazienti che non avevano mostrato alcun segno di ipersensibilità ad una precedente somministrazione. Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili. 4.9 Sovradosaggio Non sono disponibili dati riguardo il sovradosaggio. I pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di sangue incompatibile ed a cui sono state somministrate dosi molto elevate di immunoglobulina anti-D devono essere attentamente monitorati sia dal punto di vista clinico che da quello dei parametri biologici per il rischio di reazioni emolitiche. In altri individui Rh(D)-negativi, un sovradosaggio non dovrebbe causare effetti indesiderati più frequenti o più gravi rispetto a quelli osservabili dopo una dose normale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Immunoglobuline e sieri immuni: immunoglobulina anti-D. Codice ATC: J06BB01 Rhophylac contiene anticorpi IgG specifici contro l’antigene Rh(D) degli eritrociti umani. Durante la gravidanza, ed in particolare al momento del parto, le emazie fetali possono penetrare nella circolazione materna. Quando la madre è Rh(D)-negativa ed il feto Rh(D)-positivo, la madre può venire immunizzata all’antigene Rh(D) e può quindi produrre anticorpi anti-Rh(D) che attraversano la placenta e causano una malattia emolitica neonatale. L’immunizzazione passiva con gammaglobuline anti-D, se somministrate in quantità appropriate e ad un momento sufficientemente precoce dopo l’esposizione alle emazie fetali Rh(D)-positive, previene, nel 99% dei casi, l’immunizzazione Rh(D). Il meccanismo d’azione attraverso il quale l’immunoglobulina anti-D sopprime l’immunizzazione alle emazie Rh(D)-positive non è noto. Tale soppressione può essere correlata alla clearance eritrocitaria dalla circolazione sistemica prima che esse raggiungano siti immunocompetenti, o potrebbe essere dovuta a meccanismi più complessi che coinvolgono il riconoscimento dell’antigene estraneo e la presentazione dell’antigene da parte delle cellule appropriate ai siti appropriati, in presenza o in assenza di anticorpo. In volontari sani di sesso maschile Rh(D)-negativi, la somministrazione di 200 microgrammi (1000 UI) di Rhophylac sia per via endovenosa che intramuscolare, dopo 48 ore dalla iniezione di 5 ml di emazie Rh(D)-positive, ha determinato entro 24 ore una clearance delle emazie Rh(D)-positive quasi completa. Mentre la somministrazione endovenosa di Rhophylac ha determinato una scomparsa istantanea delle emazie Rh(D)-positive, la loro eliminazione dopo somministrazione del prodotto per via intramuscolare è stata ritardata, in quanto le IgG anti-D devono prima essere assorbite dal sito di iniezione. In media, il 70% delle emazie iniettate era stato eliminato dopo 2 ore dalla somministrazione endovenosa di Rhophylac. Dopo somministrazione intramuscolare, un simile grado di clearance delle emazie veniva misurato dopo 12 ore. Inoltre, l’efficacia, la sicurezza ed il profilo farmacocinetico di Rhophylac sono supportati dai risultati di tre studi clinici condotti in pazienti. Rhophylac 200 microgrammi (1000 UI) è stato somministrato post-partum in 139 pazienti. Rhophylac 300 microgrammi (1500 UI) è stato somministrato sia prima che dopo il parto in 446 ed in 256 pazienti, rispettivamente. Nessuno dei soggetti arruolati in questi studi ha sviluppato anticorpi contro l’antigene Rh(D). Non sono stati eseguiti studi clinici con Rhophylac a dosi inferiori a 200 microgrammi (1000 UI). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Concentrazioni anticorpali misurabili vengono rilevate dopo circa 4 ore dalla somministrazione intramuscolare. I livelli sierici di picco si osservano normalmente dopo 5 giorni dalla somministrazione. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 Dopo somministrazione endovenosa, vengono immediatamente ottenute concentrazioni misurabili di anticorpi. L’emivita media nella circolazione di donne in gravidanza con normali livelli di IgG è stata di 17 giorni. Le IgG ed i complessi IgG vengono degradati dalle cellule del sistema reticoloendoteliale. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non vi sono dati preclinici rilevanti per l’immunoglobulina anti-D. Le prove di tossicità per dose ripetuta e di tossicità embrio-fetale non sono state condotte né sono praticabili, date l’induzione di e l’interferenza con anticorpi. Non è stato studiato il potenziale mutageno delle immunoglobuline. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Albumina umana Glicina Sodio cloruro 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. 15:15 Pagina 35 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2°- 8°C). Non congelare. Tenere la siringa (blister originale) nell’imballaggio esterno per tenerla al riparo dalla luce. Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 6.5 Natura e contenuto della confezione Siringa di vetro (Tipo I) pre-riempita con 2 ml di soluzione iniettabile (1500 UI anti-D-IgG). Confezione: 1 blister contenente 1 siringa pre-riempita e 1 ago per iniezione. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Rhophylac deve essere portato a temperatura ambiente o a temperatura corporea prima dell’uso. La soluzione deve presentarsi limpida o solo lievemente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che mostrano depositi. Rhophylac è monouso (una siringa un paziente). Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO CSL Behring GmbH - Emil-von-Behring-Str. 76 D-35041 Marburg - Germania Distribuito da: CSL Behring S.p.A. P.le S. Türr, 5 -20149 Milano 8. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 5 novembre 2004. 9. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 036161026/M 1 siringa pre-riempita da 300 mcg/2 ml 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Settembre 2007. EM CSL immunews7-09 070709:EM ZLB 7-07-2009 15:15 Pagina 36 EM CSL immunews7-09 cop:EM ZLB 3-07-2009 9:47 Immunoglobulina umana normale (uso sottocutaneo) A1789. Deposito AIFA del 09/09/2008 Immunoglobulina umana normale (infusione endovenosa) Pagina III Doppia opzione terapeutica nel trattamento con immunoglobuline 3-07-2009 9:47 Pagina IV Depositato AIFA il 13/11/2008 AXXXX EM CSL immunews7-09 cop:EM ZLB Immunoglobulina umana normale per somministrazione sottocutanea Nuova modalità di conservazione: conservare tra 2° C - 8° C; si può anche conservare fino a 3 mesi a temperatura ambiente (non superiore a 25° C) Novità: flacone da 3 mL Per i pazienti più piccoli e per una maggiore precisione posologica
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