infezioni fungine in terapia intensiva

Università degli Studi di
Udine
Facoltà di Medicina e
Chirurgia
LE INFEZIONI FUNGINEE IN ICU:
INDICI DI COLONIZZAZIONE
VS
PROFILASSI
2007
Clinica di Anestesia e
Rianimazione
CASO CLINICO 1

Z.R.: -54 anni
-cirrosi HCV + HCC (3 noduli), Child A,
MELD 9
-assunzione in età giovanile di sostanze
stupefacenti
-varici esofagee 1°, ascite,
splenomegalia
-terapia: propranololo 80 mg ½ cp x
2/die
INTERVENTO
Trapianto ortotopico di fegato
-durata: 6 ore e 45 minuti
-perdite ematiche: 2500 ml
-emotrasfusioni: 1 UEC
600 ml PFC
-bilancio fine intervento: +3000 ml
-non infusione di amine
-anastomosi coledoco-coledocica T-T
-profilassi antibiotica: -ampicillina 2 g ogni 6
ore
-cefotaxime 2 g ogni 8
IN TERAPIA INTENSIVA





In 1ª giornata: indici di colonizzazione
In 4ª giornata: rialzo febbrile
Rx torace→ addensamenti al terzo superiore
del campo sinistro e a tutto il campo destro
con concomitante versamento pleurico
In 6 ª giornata: TAC torace → addensamento
parenchimale a vetro smerigliato
Consulenza infettivologica:
-levofloxacina 500 mg x 2/die
Ampicillina 2 g ogni 6 ore e cefotaxime 2 g
ogni 8 ore
CASO CLINICO 2

C.A.: -52 anni
-cirrosi HBV, HCV, HDV, HIV, Child C,
MELD 28
-ex tossicodipendente (18-34 anni)
-scompenso ascitico nel giugno 2007
-coagulopatia: esami preoperatori
Hb=8.9 g/dl; plt=26.000/mm³; INR= 2.3;
PTT=49.2"
-terapia: lamivudina 150 mg x 2/die
lasix 25 mg x 3/die
canrenone 50 mg x 2/die
INTERVENTO
Trapianto ortotopico di fegato
-durata: 8 ore
-perdite ematiche: >20 L
-emotrasfusioni: 21 UEC
17 PFC
6800 ml recupero
2 aferesi piastriniche
-bilancio fine intervento: +6000 ml
-anastomosi coledoco-coledocica T-T
-profilassi antibiotica: -ampicillina 16 g/24 ore per
endocardite
da streptococcus viridans
del donatore
IN TERAPIA INTENSIVA




Profilassi HBV:
-Hepatect 10.000 UI ev fino alla 7 ª giornata
postoperatoria
-lamivudina 100 mg SNG
Ampicillina 2 g ogni 6 ore
Cefotaxime 2 g ogni 8 ore
Fluconazolo 400 mg come dose start, seguita
da 200 mg/die
PROFILASSI ANTIBIOTICA IN
OLTX
-ampicillina 2 g ogni 6 ore per 48 ore
→ per 5
giorni se
→
disfunzione graft
-cefotaxime 2 g ogni 8 ore per 48 ore
Se allergia a beta-lattamici:
-clindamicina 600 mg ogni 8 ore per 48 ore
-gentamicina 5 mg/kg ogni 24 ore per 48 ore
→fluconazolo solo in presenza di specifici fattori
FATTORI DI RISCHIO PER CANDIDEMIA
NEL PZ CHIRURGICO IN ICU
-colonizzazione fungina
-precedente chirurgia (RR=7.3)
-CVC-catetere a triplo lume (RR=5.4)
-IRA (RR=4.2) ed emodialisi
-NPT (RR=3.6)
-perforazione gastrointestinale
-durata terapia antibiotica e steroidea
-APACHE >18
-durata degenza in ICU
Blumberg HM et all. Risk factors for candidal bloodstream infections in
surgical intensive care unit patients. The NEMIS study. Clin Infect Dis 2001;
FATTORI DI RISCHIO PER
CANDIDEMIA IN OLTX
1)terapia antibiotica nelle 4 settimane
precedenti il trapianto
2)peritonite batterica spontanea pregressa
3)ritrapianto
4)insufficienza renale (Crpl > 2.0 mg/dl) e
necessità di
supporto dialitico
Pappas PG et all: Invasive fungal infections in liver transplant recipients:
Am J Transplant 2006 Feb; 6(2):386-91
5) Colonization Index > 0.5
6)chirurgia vie biliari (anastomosi coledocodigiunale e apertura del tratto
gastrointestinale)
7)> 20 UEC trasfuse o perdite ematiche >
10 L
8)ricovero pretrapianto in ICU
9)Rigetto acuto nei giorni successivi
Pappas PG et all: Invasive fungal infections in liver transplant recipients:
Am J Transplant 2006 Feb; 6(2):386-91
Se presenza di 2 o più fattori di rischio:
fluconazolo 400 mg come 1 ª dose
fluconazolo 200 mg/die successivamente
(posologia corretta secondo TDM in modo tale
da raggiungere una MIC>8 ng/ml per C.
albicans)
Tempo medio di durata della terapia: 2 settimane
Biancofiore G et all. Antifungal prophylaxis in liver transplants recipients:
Transpl Int 2002; 15:341-347
In ICU nei pazienti con meno di 2 fattori di rischio
in 1ª giornata
vengono eseguiti prelievi colturali in 3/5 siti da
cui poi si ricava
l’indice di colonizzazione:
-tampone nasale
-tampone faringeo
-urine
-drenaggi
-liquido di conservazione del graft (qualora
disponibile)
COLONIZZAZIONE/INFEZIONE


La colonizzazione da Candida spp. è uno dei
principali fattori di rischio per lo sviluppo di
una successiva infezione
In ICU Candida spp. è la terza causa più
comune di infezione sistemica dopo
Staphylococcus coagulasi negativo e
Staphylococcus aureus
Wisplinghoff H et al: Nosocomial blodstream infections in US hospitals.
Clin Infect Dis. 2004; 39: 309-317
Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver
transplantation. 2006; 12: 850-858


Dal 50% all’80% di pazienti critici sviluppa
durante la degenza in ICU una colonizzazione
unifocale da Candida spp.
La mortalità associata alle infezioni funginee
ospedaliere è compresa tra il 30% e il 75%.
Eggiman Pet all. Epidemiology of Candida species infections in critically ill
non-immunosuppressed patients. Lancet Infect Dis 2003; 3: 685-702.


L’incidenza di infezioni funginee dopo OLTX è
compresa tra il 7% ed il 42% e vede Candida
spp. ed Aspergillus spp. come patogeni più
frequenti
La mortalità dopo OLTX risulta del 70 % per
candidiasi invasiva e del 92-100% per
aspergillosi invasiva
Wisplinghoff H et al: Nosocomial blodstream infections in US hospitals.
Clin Infect Dis. 2004; 39: 309-317
Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver
transplantation. 2006; 12: 850-858
Colonizzazione→presenza di Candida spp. in siti
colturali non
significativi (orofaringe,
urine..)
-unifocale (1 focus)
-multifocale( più focus o
isolamento di 2 o più
candida spp. diverse)
Presenza di Candida spp. in 3 o più campioni
prelevati dallo stesso sito o da siti differenti in
almeno
2 giorni consecutivi.
Pittet D et al: Candida colonization and subsequent infections in
critically ill surgical pateients. Ann surg 1994, 220: 751-758
Infezione→presenza di candidemia
endoftalmite da candida
isolamento in siti significativi (liquido
pleurico..)
peritonite da candida
positività istologica
Candidemia:-1 emocoltura + per Candida spp. e
un reperto
istologico di candidiasi invasiva o
endoftalmite
-2 emocolture + per lo stesso ceppo
di Candida
spp. ottenute da 2 differenti siti
Pittet D et al: Candida colonization and subsequent infections in critically
periferici
ill surgical
pateients. Ann surg 1994, 220: 751-758
La sola colonizzazione non è sufficiente a predire
la successiva
infezione: la prevalenza di infezione fungina
(2%) è molto
inferiore rispetto alla prevalenza di
colonizzazione fungina
(64%).
Petri MG et al:Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients. Intensive
Care Med 1997; 23: 317-325
Considerando il rischio di sviluppare resistenze,
l’insorgenza
di effetti collaterali e i costi, la profilassi
antifungina deve
essere limitata ai pazienti in cui il grado di
colonizzazione da
Candida spp. predice un alto rischio di
sviluppare in seguito
una candidiasi invasiva.
Charles PE et al: Candida spp. colonization significance in critically ill
medical patients. Intensive Care Med. 2005 Mar;31(3):393-400
COLONIZATION INDEX (CI)
Indici utilizzati per predire la diagnosi d’infezione
sistemica:


Colonization index (CI)→siti positivi/totale siti
colturali
Corrected colonization index (CCI)→CI corretto
per il grado
di colonizzazione riscontrato in colture
semiquantitative.
E’ il prodotto di CI per il rapporto tra i siti con
crescita consistente di Candida spp. e il totale
dei siti positivi.
CI>0.5
Pittet D et al: Candida colonization and subsequent infections in critically
↓ 751-758
ill surgical pateients. Ann surg 1994, 220:
Considerando come valore soglia CCI>0.4 si
rileva:


↓ dell’incidenza di candidiasi acquisite in ICU in
pazienti
chirurgici (2.2%→0%)
↓ dell’incidenza generale di candidiasi
(7.2%→3.8%)
Gli autori suggeriscono di non utilizzare il CI per
stratificare il
rischio di infezione, bensì il CCI perché dotato di
Piarroux R et all. Assessment of preemptive treatment to prevent severe
valorein critically ill surgical patients. Crit Care Med 2004 Dec; 32
candidiasis
(12):2243-9.
La colonizzazione all’ingresso in ICU e la
permanenza di un
catetere urinario per più di 2 giorni consecutivi
vengono
considerati fattori di rischio indipendenti per lo
sviluppo di
colonizzazione severa (CI>0.5)
 CI aumenta di 0.1/settimana
 La prevalenza di candidiasi invasiva risulta
bassa nei primi 5-7 giorni di permanenza in ICU;
aumenta a partire dal 7° giorno con un picco al
Charles PE et al: Candida spp. colonization significance in critically ill
21°patients.
giornoIntensive Care Med. 2005 Mar;31(3):393-400
medical

In presenza di fattori di rischio per infezione
invasiva da Candida
in un paziente stabile il CI deve essere valutato 2
volte/settimana
con prelievi da:
-ferite chirurgiche
-siti d’inserzione di cateteri
-secrezioni orofaringee
-drenaggi chirurgici
-urina
-tampone perineale
Se CI>0.5 è raccomandato l’inizio della terapia
Charles
PE et al: Candida
preventiva
dopospp. colonization significance in critically ill
medical patients. Intensive Care Med. 2005 Mar;31(3):393-400
CANDIDA SCORE
Ulteriore nuovo sistema per differenziare la
colonizzazione
da Candida spp. dall’infezione in pazienti
critici non
neutropenici in ICU e decidere circa l’uso di
una precoce
terapia antifungina
 Viene calcolato sulla base dei dati contenuti
nell’ EPCAN database prendendo in
considerazione il valore predittivo di infezione
di fattori di rischio quali:
-colonizzazione multifocale da candida
Cristobal
L. A bedside
scoring system
for early antifungal
-motivo
chirurgico
di ammissione
intreatment
ICU in
nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit
-sintomi
clinici
di sepsi severa
Care
Med 2006 Vol.34,
No.3

La presenza di CVC non è considerato un
indicatore predittivo significativo d’infezione
 Candida score>2.5 comporta un RR=7.75 di
presenza di infezione fungina e permette di
selezionare i pazienti che possono trarre
beneficio dalla terapia precoce antifungina
Cristobal L. A bedside scoring system for early antifungal treatment in

nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit
Care Med 2006 Vol.34, No.3
C. ALBICANS IgM/IgG
ANTICORPI
74.3 % pazienti in ICU colonizzati da Candida
spp.
 27 % presentano CI>0.5
 Differenza statisticamente significativa nella
positività delle IgM ma non delle IgG
Il follow-up dei pazienti in ICU considerando il CI e
la presenza
di IgM anti C. albicans può essere utile per
prevenire le infezioni
Eren A. Evaluation
of the relatioship between C. albicans colonization
invasive
da candida.
indeces and presenceof specific antibodies in nonneutropenic ICU

patients. Mikrobivol Bul. 2007 Apr;41(2):253-9.



Pazienti con evidenza di colonizzazione da
Candida hanno una permanenza in ICU
protratta di 6.2 giorni e un’ ospedalizzazione di
8.6 giorni
Pazienti con infezione da Candida hanno una
permanenza in ICU protratta di 12.7 giorni e
un’ospedalizzazione di 15.5 giorni
In termini di costi la presenza di colonizzazione
ed infezione da Candida comporta un costo
addizionale di 8.000 EUR e 16.000 EUR
rispettivamente.
Olaechea PM et all. Economic impact of Candida colonization and
Candida infection in the critically ill patient. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 2004; 23: 323-330
PROFILASSI ANTIFUNGINA
Significativo effetto su morbilità e mortalità
attribuibile all’
infezione fungina, ma non sulla mortalità
generale.
Riduzione infezioni funginee (↓ RR=69.2%)
 Riduzione infezioni invasive (↓ RR=69.4%)
 Riduzione infezioni superficiali (↓ RR=72.7%)
 Riduzione mortalità attribuibile a infezioni
funginee
Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver
(↓ RR=71.6%)
transplantation.
2006; 12: 850-858


Nei pazienti sottoposti a OLTX il tasso di
infezione da Candida varia dall’ 1.3% al
15% tra coloro che ricevono la profilassi
antifungina al 23% tra coloro che non la
ricevono.
Winston DJ et all. Prophylactic fluconazole in liver transplant recipients.
Ann Intern Med 1999; 131: 729-737
Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver
transplantation. 2006; 12: 850-858
AGENTI ANTIFUNGINEI
Fluckiger U. et all. Treatment options of invasive fungal infections in
adults. Swiss Med WKL 2006; 136: 447-463.

La probabilità di sviluppare un’infezione
fungina che richieda una terapia sistemica
risulta significativamente minore nei pazienti
trattati con profilassi entro i primi 10-14 gioni
dall’ingresso in ICU

L’effetto benefico della profilassi antifungina è
associato in maniera predominante con la
riduzione dell’infezione e della mortalità
attribuibili a Candida albicans
Sharpe MD et all. Efficacy and safety of itraconazole prophylaxis for fungal
infections after orthotopic liver transplantation. Transplantation 2003;76:
977-983.
Cruciani m et al: antifungal prophylixis in liver transplant patients. Liver

Fluconazolo sembra essere l’agente ideale per
la profilassi. Previene anche le infezioni
profonde in trapiantati di midollo osseo e le
infezioni superficiali in pazienti con leucemia
I pazienti riceventi la profilassi antifungina con
fluconazolo presentano una più alta incidenza
di infezioni sostenute da altre specie di
Candida, resistenti alla terapia con azoli, in
particolar modo C. glabrata (26% vs 14%) ed
un più alto tasso di mortalità dovuta ad
Aspergillus spp.
Rocco Tr. Effects of fluconazole administration in critically ill patients.

Arch Surg 2000;135: 160-165
DATI STUDIO OLTX 20052006
Sono stati analizzati in maniera prospettica i dati
degli interventi
di OLTX eseguiti nel periodo gennaio 2005dicembre 2006.
 59 pazienti
 In 1ª giornata indici di colonizzazione da:
-4 drenaggi
-tampone
nasale
-Kehr
-tampone
faringeo
-liquido pleurico
-BAL



Dalla 2 ª giornata indici di colonizzazione
anche da punta catetere e feci
Media emotrasfusioni effettuate
intraoperatoriamente:
-2166.1 ml UEC
-5715.6 ml PFC
-3010.9 ml recupero sangue
Positività per colonizzazione fungina in 1ª
giornata
-tampone nasale→2 (C. albicans)
-tampone faringeo→8 (C. albicans)
-broncoaspirato→4 (C. albicans)


Positività per colonizzazione fungina in
occasione di riscontro di FUO:
-tampone nasale→1 (C. albicans)
-tampone faringeo→1 (C. glabrata)
-broncoaspirato→1 (C. albicans)
-feci→1 (C. glabrata)
-urine→1 (C. albicans)
2 profilassi con fluconazolo 400 mg→200
mg/die
→entrambi >5.000 ml UEC
intraoperatoriamente
FINE