Metalli pesanti - Dipartimento di Farmacia

Metalli pesanti
Elementi presenti nella crosta terrestre in tracce (<0,1%)
hanno una densità superiore ai 5,0 g/cm3;
si comportano in genere come cationi;
presentano una bassa solubilità dei loro idrati;
hanno una spiccata attitudine a formare complessi;
hanno una grande affinità per i solfuri, nei quali tendono a
concentrarsi
hanno diversi stati di ossidazione a seconda delle condizioni
di pH.
Cu, Fe, Mn, Ni, Zn, Se, Cr, Co sono elementi essenziali
Metalli pesante e ambiente
Ciclo geologico in blu e biologico in nero
Fonti naturali metalli pesanti
Le sorgenti d’inquinamento
da metalli pesanti possono
essere:
- l’erosione naturale;
- gli impianti di combustione;
- l’estrazione mineraria.
Concentrazione massime ammesse
per i metalli nelle acque naturali
raccomandata dall'EPA (agenzia per
la protezione ambientale)
Metal
Chemical
Symbol
Mercurio
Hg
0,1
Piombo
Pb
5
Cadmio
Cd
10
Selenio
Se
10
Tallio
Tl
13
Nickel
Ni
13.04
Argento
Ag
50
Manganese
Mn
50
Cromo
Cr
50
Ferro
Fe
300
Bario
Ba
1000
mg m-3
Fonti antropogeniche
Impianti elettrici (Hg, As, Tl)
Autoveicoli (Cd)
Motori diesel (Ni)
Industrie metallurgiche/fonderie
(Pb, As, Cu, Al, Co, Zn, Fe)
Agricoltura (Cu, As, Al, Zn,…)
Sistemi smaltimento
rifiuti/inceneritori
(Hg, Cd, Pb, As,…)
Vernici (Pb, Hg, Cd)
Insetticidi/rodenticidi/fungicidi
(MeHg, As, Cd, Tl)
Utensili da cucina (Al, Cu)
Prodotti di protezione del legno
(As, Cu)
Disinfettanti (Cu, Hg, Ag)
Vaccini (Hg, Al)
Materiale odontoiatrico (Hg, Au,
Ag, Ni)
Presenza nell’ambiente
Tossicità dei metalli pesanti
Contribuisce all’attività tossica la forte affinità dei cationi metallici per lo
zolfo:
I gruppi sulfidrilici (-SH) si legano facilmente ai cationi dei metalli pesanti
o alle molecole che li contengono;
questi gruppi sono normalmente presenti negli enzimi che controllano la
velocità delle reazioni metaboliche nel corpo umano.
Il complesso metallo-zolfo che ne risulta interessa tutto l’enzima che non
può funzionare normalmente causando, così, un danno per la salute
dell’uomo.
Tossicità dei metalli pesanti
Neurotossicità (Hg, Pb, As, Al)
Nefrotossicità (Cd, Pb, Hg)
Cardiotossicità (Hg, Cd, Pb)
Tossicità ematica (Pb)
Tossicità gastrointestinale (Pb, Cd, Hg,…)
Disfunzioni immunitarie (soppressione, aumento)
Osteomalacia (Cd)
Ipersensibilità/Allergie
Manifestazioni tossiche
Neurologica:
– Atassia
– Parestesia
– Paralisi
– Tremori
– Stato stuporoso
Gastrointestinale
– Nausea
– Vomito
– Diarrea
– Dolore addominale
– Anoressia
Renale
– Oliguria
– Uremia
– Necrosi tubulare
Ematica
– Emolisi
– Anemia aplastica
– Reazioni immunologiche
Rischio esposizione
Pazienti a rischio
– Anziani
– Giovani
Più elevato assorbimento GI
Rapida crescita cellulare
Forme chimiche
– Elementare
– Sali inorganici
– Composti organici
Meccanismo tossicità
Analogia tra la reazione del metallo con la sostanza chimica inorganica
H2S e quella con le unità sulfidriliche degli enzimi. Sono pericolosi
nella loro forma cationica e quando sono legati a brevi catene di atomi
di carbonio.
M2+ + H-S-H
MS + 2H+
R-S-H + M2+ + H-S-R
R-S-M-S-R + 2H+
Perossidazione lipidica
Inibizione enzimi antiossidanti (SOD)
Deplezione glutatione
Alterazione metabolismo proteico
Blocco enzimi
Trattamento
Aumentare l’escrezione del metallo
– Interrompere il legame degli ioni metallici
– Favorire l’escrezione dei prodotti legati nelle urine e nelle feci
Nel caso di avvelenamento acuto da metalli pesanti si può
pensare di somministrare un composto che lega il metallo in
modo più forte di quanto non faccia l’enzima, successivamente
la combinazione metallo-composto verrebbe eliminata
dall’organismo.
Trattamento
Agenti chelanti
– Dimercaprolo (BAL), Succimer
– Calcio EDTA
– Penicillamina
– Acido 2,3 dimercaptosuccinico
– Deferoxamina
Chelating
Agent
Route**
Drug
Arsenic
Lead
Mercury (inorganic)*
i.m.
Dimercaptol
Injection B.P.
BAL in Oil
Arsenic
Lead
Mercury
p.o.
Chemet
Dimercaptopropanesulfonate (DMPS)
Arsenic
p.o.
i.m.
Bulk form
(for compounding by
pharmacists)
D-pencillamine
Arsenic
Mercury
Lead
p.o.
Metalcaptase
Pencillamine
Cuprimine
Depen
Ethylenediamintetra- acetic
acid (EDTA) (Edetate
disodium)
Lead
IV
Chealamide Versenate
Dimercaprol (BAL)
Dimercaptosiccinic acid
(DMSA, Succimer)
Toxin
*Not methylmercury poisoning. **Under supervision of a physician: i.m., intramuscular; p.o., peroral or by mouth; IV, intravenous.
Source: Data from Beers et al. 1999; Micromedex 1999; Roberts 1999; Wentz 2000; Anon. 2001; Ferner 2001; Marcus 2001; USNML/NIH Drug Information 2001a; 2001b; 2001c;
2001d.
Dimercaprolo BAL
•
(BAL = British Anti-Lewisite)
Metalli:
Arsenico
Mercurio
Piombo
Cromo
Nickel
Dosaggio: 2,5 mg/kg IM ogni 4 ore
per 2 giorni, seguito da 2,5 mg/kg
IM per 15 - 10 giorni
Lewisite
EDTA
Calcio EDTA
Metalli:
Piombo
Cadmio Dosaggio:
50 mg/kg/giorno in 6
dosi
per 5 giorni
Deferoxamina
Deferoxamina o Desferossamina
Trattamento del sovraccarico
marziale alla dose:
15 mg/kg/ora (dose massima 80mg/kg
al giorno)
PENICILLAMINA
Penicillamina
Metalli:
Rame
Mercurio
Ferro
Zinco
Piombo
Oro
Dosaggio: 250 mg 4 volte al giorno per
1 – 2 mesi
Hg
CINABRO O SOLFURO DI MERCURIO (HgS): minerale
Mercurio elementare
Termometri, batterie, vernici, amalgama dentale,
produzione di luci al neon, carta, filtri per condizionatori,
interruttori
Mercurio inorganico
Sali mercurici (cloruro di mercurio o sublimato corrosivo =
HgCl2)
Disinfettanti
Sali mercurosi (cloruro mercuroso o calomelano = Hg2Cl2)
Diuretici e lassativi
MERCURIO
gruppo
valenza
numero atomico
peso atomico
gravità specifica
punto di fusione
punto di ebollizione
IIB
1,2
80
200,59
13,534 a 25°C
- 38,87°C
356,72°C
MERCURIO
Isotopi naturali
202Hg
200Hg
199Hg
201Hg
198Hg
204Hg
196Hg
29,80%
23,13%
16,84%
13,22%
10,02%
6,85%
0,146%
MERCURIO
FONTI DI INQUINAMENTO
estrazione mineraria
distillazione dai minerali
fabbricazione cappelli feltro (storica)
fabbricazione apparecchi, colori, fulminato
estrazione Au e Ag dalle amalgame
impianti cloro-soda
doratura a fuoco
argentatura specchi
amalgame dentarie
rilievo di impronte digitali
Deposizione Hg
Disastri avvelenamenti
Place
Year
Cases
Minamata
1953-60
1000
Nigata
1964-65
646
Guatemala
1963-65
45
Ghana
1967
144
Pakistan
1969
100
Iraq
1956
100
Iraq
1960
1,002
Iraq
1971
40,000
On-going
2001
???
Intossicazioni collettive
Sali di alchilmercurio sono stati utilizzali largamente come
fungicidi:
semi cereali trattati con alchilmercurio per l’agricoltura
consumati per alimentazione animale o panificati
Giappone e Svezia per elevato consumo di pesce
USA avvelenati per consumo di carne di maiale
Baia di minamata fino agli anni ‘70 scarichi industriali metilmercurio nella catena alimentare
Iraq, Pakistan, Ghana e Guatemala panificazione cereali
MERCURIO
FONTI DI INQUINAMENTO
Estrazione mineraria:
rischio basso poiché il Hg non si trova allo stato libero, ma
sotto forma di solfuro mescolato a terra umida.
Non si sviluppano polveri e l’evaporazione è minima
Rischio in caso di incendio
MERCURIO
FONTI DI INQUINAMENTO
Distillazione da minerali:
rischio elevato: l’elevata temperatura scompone il minerale
in zolfo (eliminato come anidride solforosa) e Hg che viene
condensato e nuovamente distillato per eliminare le impurità
MERCURIO
FONTI DI INQUINAMENTO
Fabbricazione cappelli feltro (storica):
Secretaggio: veniva usata una soluzione di nitrato di Hg in
acido nitrico. Oggi viene usato perossido di sodio e acqua
ossigenata.
Il secretaggio agglutina il pelo creando legami S-S tra i
gruppi -SH della cisteina, aminoacido fondamentale della
cheratina del pelo.
(Alice nel paese delle meraviglie il cappellaio matto)
Rischio moderato
MERCURIO
FONTI DI INQUINAMENTO
Impianti cloro-soda:
industria chimica per la produzione del Cl e del Na ove viene
utilizzato come catodo.
Rischio moderato
MERCURIO
Esiste sotto 3 forme:
orale
elementare (metallico)
inorganico
organico
metallico
inorganico
organico
ASSORBIMENTO
respiratorio
0,01% tutte le forme
7%
61-81%
90-95%
Hg elementare assorbito entra rapidamente nel SNC prima di essere
ossidato dalle catalasi eritrocitarie
MERCURIO
Inorganico:
50% legato ai gruppi -SH proteine plasmatiche (albumina)
50% legato ai gruppi -SH dell’emoglobina
Organico:
10% legato ai gruppi -SH proteine plasmatiche (albumina)
90% legato ai gruppi -SH dell’emoglobina
Distribuzione disomogenea massima concentrazione nei
reni>fegato>milza>SNC
Emivita circa 60 giorni
Escrezione fecale per Hg organico renale (filtrazione
glomerulare e tubulare) per gli ioni
MERCURIO
ESCREZIONE
Con le urine e con le feci.
Il 90% del mercurio organico è escreto con le feci
MERCURIO
TOSSICITA’
Metilmercurio
Meccanismi di neurotossicità:
interagisce col DNA e l’RNA e si lega ai gruppi
-SH con modifiche nella struttura del DNA e nella sintesi
dell’RNA
SATURNISMO
MERCURIO
TOSSICITA’
vapori di mercurio:
acuta: bronchite corrosiva e polmonite interstiziale
cronica: sindrome ASTENICO-VEGETATIVA
(micromercurialismo)
Hg e ambiente
Assorbimento Hg
Vapori del Hg molto tossici
MERCURIO
TOSSICITA’
SINDROME ASTENICO-VEGETATIVA
tremore
ingrossamento della tiroide
aumentato incorporamento tiroideo dello iodio
polso labile
tachicardia
dermografismo (iperreattività meccanica della cute per vasodilatazione e
vasocostrizione )
gengivite
alterazioni ematologiche
idrargiruria (Hg nelle urine)
MERCURIO
TOSSICITA’
SINDROME ASTENICO-VEGETATIVA
Con l’incremento dell’esposizione compaiono:
tremori intenzionali (spasmi)
perdita della memoria
Eretismo (L'eretismo mercuriale è un sintomo della sindrome da inalazione di
mercurio, caratterizzata da eccessiva timidezza e fobia sociale.
depressione grave
allucinazioni e delirio
scialorrea e gengiviti
MERCURIO
TOSSICITA’
SINDROME ASTENICO-VEGETATIVA
La triade fondamentale è costituita comunque da:
eccitabilità ingravescente
tremori
gengivite
Meccanismo tossicità
Legame a gruppi sulfidrilici
enzimi
cheratina
Interferenza canali ionici
 rilascio neurotrasmettitori
Alterazioni microtubuli
MERCURIO
TOSSICITA’
Cloruro mercurico (HgCl2)
Antisettico
Suicidi (30-50 mg/Kg dose letale
acuta: ulcere corrosive, necrosi del tratto gastro-enterico,
necrosi tubulare acuta (pars recta)
cronica: glomerulonefrite da Ac anti MB seguita da
precipitazione di immunocomplessi.
MERCURIO
TOSSICITA’
Cloruro mercuroso (Hg2Cl2)
Acrodinia (malattia rosa) eritema delle estremità, del torace
e del viso, accompagnato da fotofobia, diaforesi,
anoressia, tachicardia e stipsi o diarrea
MERCURIO
TOSSICITA’
Metilmercurio
Effetti neurotossici (il cervello è l’organo critico) con necrosi
dei neuroni cerebrali e cerebellari
 atrofia cerebrale
regioni del cervello risultano più sensibili di altre agli effetti
tossici del metilmercurio, e precisamente la corteccia
cerebrale area visiva
MERCURIO
TOSSICITA’
Metilmercurio
segni clinici:
parestesie (perdita del senso del tatto e formicolii)
atassia
neurastenia
perdita della vista e dell’udito
spasticità e tremori
coma e morte
MERCURIO
TOSSICITA’
Metilmercurio
EFFETTO CRITICO:
adulti: parestesia
esposizione prenatale: ritardo psicomotorio (asintomatica
la madre)
Esposizione a mercurio
Metil-mercurio
Frequenza dei sintomi di avvelenamento da metilmercurio in relazione
alla concentrazione ematica di mercurio
Rischio

MONKEY - 25 µg/kg - LOAEL
RAT - 10 µg/kg - LOAEL

2.5 µg/kg

0.25 µg/kg - Human

0.025 µg/kg - Sensitive populations

- NOAEL (animals)
10-20 ppm hair - LOAEL
40-80 ppb blood - LOAEL
0.645 µg/kg
Limiti consentiti

US EPA – 0.1 ug/kg-day

US FDA – 1 ppm (mg/kg) in tuna
Trattamento intossicazione
Entro 15 minuti:
- emetici
- lavanda gastrica
Agenti chelanti:
- resine tioliche
- cisteina
- dimercaprolo
- penicillamina
Trattamento intossicazione schema
BAL fiale da 0,1g in 2 mL per 10 giorni a dosi decrescenti
1° giorno 5 mg/Kg i.m.
2°-10° 2,5 mg/Kg i.m. ogni 12 ore
Terapia orale:
acido dimercaptosuccinico (DMSA)
10 mg/Kg 3 al dì per 5 giorni
10 mg/Kg 2 al dì per 14 giorni
Dialisi:
no a causa dell’elevato legame con le proteine
si solo con funzionalità compromessa
MERCURIO
TLVs (mg/mc)
TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R
elementare
alchili
arili
0,025
0,01
0,1
A4
0,03
3
2b
MERCURIO
MONITORAGGIO BIOLOGICO
Indicatori di dose:
BEI
Hg inorganico totale nelle urine (preturno)
Hg inorganico totale nel sangue (fine turno fine settimana)
35 µg/g creatinina
15 µg/L
Indicatori di effetto:
Indicatori di effetto renale (proteinuria a basso P.M., enzimuria)
PIOMBO
Metallo di colore bluette, grigio-verde
gruppo
IVA
valenza
2, 4
numero atomico
82
peso atomico
207,2
gravità specifica
11,34 a 20-24°C
punto di fusione
327°C
punto di ebollizione
1740°C
Minerale più importante: PbS (galena)
cerussite (PbCO3), anglesite (PbSO4), e crocoite (PbCrO4)
Fra i metalli pesanti è il più abbondante (13 ppm)
Nella crosta è al 36° posto
PIOMBO
Isotopi naturali
204Pb
1,4%
206Pb
25,2%
207Pb
21,7%
208Pb
51,7%
non ha origine radioattiva
prodotti finali delle serie
radioattive naturali
PIOMBO
FONTI DI INQUINAMENTO
PROFESSIONALE
FONTI DI INQUINAMENTO EXTRA
PROFESSIONALE
estrazione dai minerali
separazione galvanica
accumulatori
materie plastiche
saldatura
stampa
ceramica
vernici
picacismo
pallini da caccia; proiettili
conservazione alimenti/bevande
ceramiche
manufatti con saldature al piombo
sigarette (insetticidi a base di piombo)
Piombo
Esposizione
Aria
Fonderie, raffinerie, impianti elettrici
Autoveicoli (carburante con piombo)
Acqua
Dall’aria o dal suolo
Pallini da caccia
Alimenti
Fonte principale per l’uomo
Ceramiche smaltate, vernici, alimenti contaminati
Prodotti omeopatici
Pigmenti
Carbonato basico di piombo (biacca) 2PbCO3.Pb(OH)2 300 °C
Ossido di piombo PbO (massicot) giallo intenso
400 °C
Litargirio PbO+ Pb3O4, di colore giallo-arancio
480°C
Ossido di piombo misto (minio) rosso Pb3O4 (2PbO.PbO2)
PbO2 Marrone
PbS nero
Antimoniato di piombo giallo Napoli Pb3(SbO4)2
Stannato di piombo giallo di stagno Pb2SnO4
Piombo
Piombo nei terreni
Incenerimento dei rifiuti
Vernici a base di piombo
Miniere, fonderie
Autoveicoli
Fissato a materiale organico nel terreno e trattenuto per
anni
Distribuzione
Piombo
Metallo tossico ubiquitario
Vernici, tubature, lattine, benzina
 Assunzione giornaliera: 500  20 g/die
Assorbimento gastrointestinale (Maggiore nei giovani 40% vs. 10%)
Aumentato in carenza di calcio, ferro
Assorbimento polmonare
Particelle < 5 micron, Pb organico
Distribuzione multicompartimentale
99% legato a emoglobina
Rene, fegato, cervello (SLA): emivita 1-2 mesi
Ossa (95%): emivita 20-30 anni
Escrezione urinaria
CHILDREN
Blood Lead
(ug Pb/dl)
150
ADULTS
Death
100
Encephalopathy
Nephropathy
Frank Anemia
Encephalopathy
Frank Anemia
Decreased Longevity
Colic
50
Hemoglobin Synthesis
40
Peripheral Neuropathies
Infertility (MEN)
Nephropathy
Vitamin D Metabolism
30
Systolic Blood Pressure (MEN)
Hearing Acuity
Nerve Conduction Velocity
20
Hemoglobin Synthesis
Erythrocyte Protoporphyrin
Vitamin D Metabolism(?)
DEVELOPMENTAL TOXICITY
IQ
HEARING
GROWTH
Erythrocyte Protoporphyrin
(Women)
10
Hypertension (?)
Transplacental Transfer
- Low birth weight
- Miscarriages, Stillbirth
- Premature birth
Intossicazione da Pb inorganico
Acuta
Cronica
inalazione fumi, ingestione vernici
parestesie, coliche, anemia
emolitica, insufficienza renale,
morte
diagnosi
Rx addominale: opacità
coliche, neuropatia motoria,
encefalopatia (irritabilità,
depressione, convulsioni, ritardo
psichico nel bambino), anemia,
nefropatia
diagnosi
piombo ematico
fluorescenza ossea Rx
bande dense metafisi
Intossicazione da Pb organico
Piombo tetraetile o tetrametile
antidetonante nella benzina
altamente volatile e liposolubile
assorbimento cutaneo e polmonare
metabolizzazione epatica
piombo trialchile e piombo inorganico
Neurotossicità
Irritabilità, convulsioni
Concentrazioni plasmatiche normali
Meccanismo di tossicità
Tossicità del Pb (Pb2+ reagisce con i gruppi –SH) deriva dalla
inibizione della sintesi dell’eme (gruppo prostetico contenente
Fe, componente essenziale di emoglobina, mioglobina e
citocromi)
eme sintetasi, d-ALAD (d-amminolevulinico deidrasi),
ferrochelatasi, d-ALAS (d-amminolevulinico sintasi),
uroporfirinogeno decarbossilasi e coproporfirinogeno ossidasi.
L’interferenza riguarda anche la ferrochelatasi, la proteina
preposta alla incorporazione del Fe(II) alla protoporfirina IX
Intossicazione da PIOMBO (Saturnismo)
Saturnismo dal nome del metallo dato dagli alchimisti
L’avvelenamento risulta in genere da esposizione cronica
La via inalatoria è la più efficiente
Una volta assorbito si deposita nelle ossa, reni e denti
Emivita:
20-30 anni nel tessuto osseo
7 anni nel tessuto renale
1-2 mesi nel sangue
Effetti tossici
Inibizione enzimi sulfidrilici
Interferenza con ferro, calcio, zinco e rame
Alterazioni membrane e recettori:
Pb potente neurotossico attraversa come PbOH+
dopaminergico
colinergico
glutammatergico
deficit intellettivo, neuropatia periferica
encefalopatia, coma
nefropatia, ipertensione arteriosa
tossicità riproduttiva
EFFETTI SUL SNC
La sindrome centrale è denominata encefalopatia saturnina: grave
rara più comune nei bambini
Sintomi precoci: movimenti impacciati, vertigini, atassia, cadute,
cefalea, insonnia, irrequietezza e irritabilità
Sintomi tardivi: eccitazione e confusione; seguono delirio convulsioni
tonico-cloniche ripetute o letargia e coma comune è il vomito e
disturbi visivi
La craniotomia non apporta alcun beneficio
Si possono verificare meningite proliferativa, edema intenso.
emorragie puntiformi, gliosi e necrosi focale.
Negli adulti il danno da piombo si manifesta soprattutto con
neuropatia periferica, che si ritiene dovuta a un processo di
demielinizzazione delle fibre nervose. La mortalità, in pazienti che
sviluppano la sindrome cerebrale, è di circa il 25%.
EFFETTI NEUROMUSCOLARI
La sindrome neuromuscolare, o paralisi saturnina, rara, è una
manifestazione di avvelenamento subacuto avanzato.
Assai prima della paralisi vera e propria si manifestano debolezza
muscolare e astenia, che possono in taluni casi essere i soli sintomi.
I gruppi muscolari coinvolti sono:
estensori dell’avambraccio, del polso e delle dita e
muscolatura estrinseca dell’occhio
La paralisi dei muscoli estensori del carpo e del tarso:
caduta del polso
Sono state descritte alterazioni degenerative nei motoneuroni e nei
loro assoni.
EFFETTI GASTROINTESTINALI
Il piombo agisce sui muscoli lisci dell’intestino (interferenza Ca)
stipsi precoce adulti
anoressia e stipsi successivamente
spasmo intestinale, o colica saturnina, con forti dolori
attacchi parossistici: la muscolatura addominale diventa rigida,
e risulta dolente specie nella regione periombelicale.
Nel caso in cui la colica non sia grave, l’allontanamento del
soggetto dalla
fonte d’esposizione può essere sufficiente alla
regressione dei sintomi.
Per alleviare il dolore si raccomanda la somministrazione
endovenosa di
gluconato di calcio, che solitamente risulta più
efficace della morfina.
EFFETTI RENALI
Disturbo reversibile a livello dei tubuli renali (di solito evidente nei
bambini dopo esposizione acuta al piombo)
Nefropatia interstiziale irreversibile (osservata più comunemente nelle
esposizioni industriali a lungo termine).
Clinicamente, si rileva una sindrome tipo Fanconi accompagnata da
proteinuria, ematuria e cilindruria, iperuricemia e gotta.
Istologicamente, la nefropatia da piombo è caratterizzata da tipiche
inclusioni nucleari, costituite da complessi piombo-proteina; tali
formazioni compaiono precocemente e si dissolvono dopo terapia
con agenti chelanti. La loro presenza è stata osservata nei sedimenti
urinari di lavoratori esposti al piombo in insediamenti industriali.
Effetti ematologici
Alterazioni membrane
eritrociti
Emolisi (segno tardivo)
Anemia
Inibizione sintesi eme
↑ protoporfirina eritrocitaria
Zn-protoporfirina
↑ d-ALA urinario
↑ Fe sierico
Porfirie
Biosintesi dell’eme
Ala-sintasi
Ala-deidrasi
Ferrochelatasi
mitocondrio
ALA deidrasi: ottamero ogni subunità
lega 8 ioni Zn, 4 dei quali sono
essenziali per l’attività; quando Pb si
lega al posto dello Zn si ha inibizione
enzimatica
I conseguenti alti livelli di ALA nel
sangue sono responsabili anche dei
disordini neurologici provocati dal Pb.
ALA ha struttura simile a GABA (gaminobutirrico)
ALA deidrasi citoplasma
Bande dense metafisi
Indicatori di esposizione
Piombo ematico (PbE)
Piombo urinario (PbU)
Piombo nei capelli
Piombo urinario
dopo trattamento con chelanti (EDTA)
Indicatori di azione tossica
ZPP e FEP nel sangue intero
Porfobilinogeno, d-ALA e
coproporfirina III nelle urine
d-ALA – deidratasi eritocitario
Trattamento
Intossicazione da piombo inorganico
anticonvulsivanti, mannitolo, cortisonici (edema cerebrale)
Chelanti
EDTA, dimercaprolo, succimer, penicillamina
trattamento prolungato
effetto rebound alla sospensione
Intossicazione da piombo organico
chelanti, solo se elevati livelli ematici
Con EDTA forma complesso ottaedrico
[Pb(EDTA)]2-
ARSENICO
gruppo
valenza
numero atomico
peso atomico
gravità specifica
punto di fusione
punto di ebollizione
Isotopi naturali
75As
VA
3,5
33
74,9
5,727 a 25°C
814°C
613°C
100%
Arsenico
Presente in natura (erosione, vulcani)
Derivato da industrie
fonderie (recuperato come prodotto secondario dalla fusione di
rame, piombo, zinco)
vetro, elettronica (Arsenuro di gallio)
Farmaci, pesticidi, erbicidi
Alimenti
Acqua (USA, Argentina, Cile e Taiwan)
Veleno intenzionale
ARSENICO
FONTI DI INQUINAMENTO
OCCUPAZIONALE:
Industria siderurgica
Industria del vetro
Industria ceramica
Preparazione di farmaci
Pigmenti
FONTI DI INQUINAMENTO
EXTRAPROFESSIONALE
Frutti di mare che contengono
arsenobetaina (non tossica)
Aria urbana (tracce)
Acqua (tracce)
Alimenti
Fumo di sigaretta
ARSENICO
Assorbimento per via inalatoria e gastro-enterica
Accumulo a livello della cute, degli annessi, polmoni, fegato, rene
e muscoli. Si lega ai gruppi -SH delle proteine.
As3+ può essere ossidato a As5+, ma anche metilato ad acido
monometilarsonico (MMA) e dimetilarsonico (DMA) ossidando
Glutatione
As5+ può essere ridotto
La principale via di escrezione è quella renale
Eliminazione con il sudore (medico legale)
Metabolismo As
ARSENICO
Per esposizioni a basse dosi di As inorganico, nelle urine è misurabile nelle
seguenti percentuali:
20% come As tal quale
20% come MMA
60% come DMA
normale
Urine µg/L 5-50
Sangue µg/L 1-4
Capelli µg/L <1
esposizione
>100
50
Arseniato (pentavalente) e arsenito (trivalente)
Disaccoppia la fosforilazione ossidativa mitocondriale (pentavalenti)
Diminuita produzione di ATP
Aumentata produzione di H2O2
Compete con il fosfato organico
Arsenicali Trivalenti
Principale forma tossica
Si lega ai gruppi sulfidrilici
Inibizione enzimatica (Piruvato deidrogenasi)
ARSENICO
TOSSICITA’
Tra 70-180 mg di As inorganico sono fatali
acuta: nei casi di suicidio e omicidio con sintomi a carico
dell’apparato gastro-enterico, cardiaco e vascolare. Provoca la
morte in 30-60 minuti
cronica: fenomeni di affaticamento, problemi gastro-enterici,
melanodermia, ipercheratosi, epatomegalia (cirrosi),
neoplasie polmonari, epatiche e cutanee
Legame a gruppi sulfidrilici
cheratina (capelli e unghie per anni)
Tossicità dell’arsenico
Acuta
Gastrointestinale
Diarrea ematica e vomito
Danno alle membrane mucose
Sistema nervoso
Periferico (neuropatia sensoriale e motoria)
Perdita della sensibilità
Centrale
Edema cerebrale
Cardiovascolare
Aritmie cardiache, vasodilatazione, ipotensione, shock, edema
polmonare  permeabilità capillare (usato erroneamente come tonico)
Tossicità dell’arsenico
Cronica
Sistema nervoso
Neuropatia periferica
Debolezza muscolare
SCN
Lesioni cerebrali
Necrosi emorragica
Fegato
necrosi
Ittero, cirrosi
Tossicità dell’arsenico
Acuta
Rene
Danno glomerulare, necrosi
tubulare
Fegato
Ittero
Gas arsina
Agente emolitico (legame
emoglobina)
Cronica
Cute
Ipercheratosi
Sangue
Anemia e leucopenia
Cancerogenesi
Carcinoma intraepidermico
Carcinoma delle cellule basali
superficiali
Intossicazione acuta da arsina
Prodotto nella raffinazione di metalli non ferrosi (As + H2)
Emolisi
Astenia, cefalea, ittero, emoglobinuria
Insufficienza renale acuta
Dolore addominale, ematuria
Diagnosi
Raramente elevati livelli urinari di arsenico
Terapia
Trasfusioni, emodialisi
Inefficaci chelanti
TRATTAMENTO DELL’AVVELENAMENTO DA ARSENICO
Dopo esposizione acuta all’arsenico:
stabilizzare le funzioni vitali
prevenire l’ulteriore assorbimento
controllo volume intravascolare
La terapia con agenti chelanti:
succimer (acido 2,3-dimercaptosuccinico)
dimercaprolo fino a remissione dei sintomi addominali
carbone attivo
successivamente penicillamina 4 giorni per
CADMIO
Isotopi naturali:
106Cd
gruppo
IIB
108Cd
valenza
2
110Cd
numero atomico
48
111Cd
peso atomico
112,41
112Cd
gravità specifica
8,65 a 25°C
113Cd
punto di fusione
320,9°C
114Cd
punto di ebollizione 767°C
116Cd
1,22%
0,88%
12,39%
12,75%
24,07%
12,26%
28,86%
7,58%
CADMIO
FONTI DI INQUINAMENTO:
Metallurgia
Accumulatori Ni-Cd
Saldo-brasatura
Galvanica
Industria orafa
Vetrerie
Vernici
Aria (inceneritori)
Alimenti raffinati (cereali
crostacei)
Fumo sigaretta 2 µg
Assunzione giornaliera circa 40 µg
Presente in tracce si comporta come Zn
Blocco dei gruppi sulfidrilici di enzimi conseguente blocco
della sintesi dell’eme e dei processi di respirazione
cellulare
Inibizione enzimatica
Fosfatasi alcalina, ATPasi della miosina
Enzimi del CP450
Inibizione della sintesi proteica
Assorbimento Cd
Gastrointestinale
Ingestione di sali di cadmio
Scarso (5-8%)
Aumentato da una dieta povera di calcio e ferro
Respiratorio Respiratorio
Inalazione di polveri e fumi
Maggiore (15-30%)
Trasportato nel sangue legato alle albumine
Si lega anche ai globuli rossi
Distribuzione
Tropismo per il fegato
Induce la sintesi di metallotioneina (difesa)
Complesso Cd-MT accumulato nel fegato
OPPURE Cd-MT distribuito al rene accumulandosi nei lisosomi
Escrezione limitata
Fecale
T1/2 = 10-30 anni
Tossicità Cd
Tossicità acuta
Alte dosi (DL50 Ratto 80-100 mg/Kg)
Orale
Nausea, vomito, diarrea
Inalazione
Polmonite
Può progredire a edema polmonare
Tossicità Cd
Tossicità cronica
Alopecia
Polmonare
Enfisema Fibrosi polmonare cancro
Nefrotossicità
Danno del tubulo prossimale Proteinuria Glicosuria
Amminoaciduria
Grave anemia per caduta dell’emoglobina
Ipertensione
Necrosi testicolare cancro, prostatiti
cancro polmoni, prostata, rene, stomaco
Lesioni ossee con decalcificazione per alterazione [Ca++] aumento
escrezione
Cadmio-metallotioneina Tossicità renale
CADMIO
MONITORAGGIO BIOLOGICO
Dose letale per l’uomo 350 3500 mg/kg
Elevata tossicità renale con comparsa di proteinuria a dosi di 200 mg/kg
Cadmio urine (µg/L)
Cadmio sangue (µg/L) non critico
Cadmio urine (µg/g creatinina) non critico
2-4
0,4-1
5,0
Funzionalità renale
proteinuria a basso P.M. (ß2MG beta microglobulina urinaria, lisozima,
RBP retinal bindig protein)
enzimi tubulari (orletto): NGT n acetil beta glucosaminidasi, ACE
Trattamento
Lavanda gastrica
Carbone attivato
EDTA
Dimercaprolo che aumenta l’eliminazione del Cd, ma nel rene
si dissocia e lo rende libero di provocare danni renali
Terapia chelante combinata a glutatione
Ca e Vit. D per la osteomalacia
CROMO
gruppo
VIB
valenza
2,3,6
numero atomico
24
peso atomico
52,0
gravità specifica
7,14 a 25°C
punto di fusione
1900°C
punto di ebollizione
2642°C
Metallo essenziale al metabolismo del
glucosio e delle proteine
Isotopi naturali
50Cr
52Cr
53Cr
54Cr
4,35%
83,79%
9,50%
2,36%
CROMO
TLVs (mg/mc)
TLV-TWA
metallico e III
solubile VI
insolubile VI
0,5
0,05
0,01
CROMO
FONTI DI INQUINAMENTO:
Industria galvanica (VI) effetti genotossici
Concia della pelle (III) dermatiti
Saldatura
Acciai inossidabili (in lega con ferro)
Pigmenti e vernici, coloranti tessili (mordenti)
Alimenti (pesci e molluschi)
Inceneritori
CROMO
CROMO
Attraversa la barriera ematoencefalica
Provoca disturbi del metabolismo dei glucidi e lipidi
L’ingestione di 1-5 g di cromati comporta turbe gastro intestinali,
emorragie, convulsioni
Il cromo (soprattutto esavalente) è un agente cancerogeno delle vie
respiratorie
Limite tollerato acqua potabile 50 µg/L
CROMO
MONITORAGGIO BIOLOGICO
Totale
7 µg/Kg
Valore di riferimento <10 µg/L
Cromo sangue
20-30 µg/L
Il rame nell’ambiente
Noto ed usato da 10.000 anni
Nell’ambiente:
H2O mare
0,15 g/L
H2O dolce
1-20 g/L
Sedimenti
2-740 g/g (secco)
Atmosfera
5-20 ng/m3
Suolo
50 g/g (secco)
Alimenti 1 g/g
Essenziale per tutti gli organismi viventi
Estremamente tossico se le concentrazioni superano la soglia di tossicità
Minerale più importante è la calcopirite (CuFeS2); insieme a Ag e Au, è un metallo
da conio
Il rame nel corpo umano
Dato che l’uomo non necessita del Cu per il trasporto di O2, la quantità di questo
elemento è piccola (110 mg in un adulto di 70 kg) distribuita fra le ossa (46 mg), nei
muscoli (26 mg), nel fegato (10 mg), sangue (6 mg), reni ( 3 mg) e cuore (1,5 mg).
Si ingerisce attraverso la dieta ed è assorbito (ca 2 mg/giorno) attraverso lo stomaco
e l’intestino tenue. Il trasporto verso il sangue è incognito: arrivato al sangue si lega
principalmente alla proteina del plasma ceruloplasmina e una piccola parte
all’albumina e agli aa
Una deficienza di Cu provoca anemia mentre la incapacità di eliminarlo determina
un suo accumulo, responsabile della malattia di Wilson (degenerazione
epatolenticolare)
L’Alzheimer è connesso con la biochimica del rame
Anche alcuni tipi di sclerosi laterale amiotrofica sono correlati alla biochimica del
rame
Il rame metallico ha proprietà antibatteriche (nella antica Persia, per legge, l’acqua
potabile doveva essere contenuta in contenitori di rame!)
Dieta
Assorbimento
intestinale
Trasporto
Omeostasi
Distribuzione
Escrezione
Metabolismo del rame
1-1,2 mg/d con la dieta
10 mg/d soglia di tossicità
Assorbito a livello intestinale (35-60%), trasporto al fegato
legato ad albumina serica, il resto eliminato con feci e urine.
Nel corpo 50-120 mg: 40% muscoli, 15% fegato, 10%
sangue (80-120 g/100mL plasma), 10% cervello, poi
cuore, reni
Indicatori di stato: [Cu] plasma 100 g/100mL, [Cu] eritrociti
1g/ml, [Cu] capelli 10-20 g/g, [Cp] plasma 0,2-0,4 mg/ml
La doppia vita del rame
Essenziale: Il rame è coenzima di alcuni importanti enzimi: citocromo-c ossidasi, SOD, lisilossidasi, dopamina-b-idrossilasi; amina ossidasi, e
E’ inoltre legato a metallotioneina, prione, precursore del b-amiloide
Tossico
+
Cu2+
Cu+
+
Stress
Stress ossidativo
ossidativo
Malattie di Wilson e Menkes
quando non funzionano le ATP-asi
Wilson: la forma mutante di ATP7B (espressa
soprattutto nel fegato) impedisce l’ingresso del Cu nel
Golgi e la successiva eliminazione: il Cu si accumula
nel fegato
Menkes: la forma mutante di ATP7A (espressa in tutti
i tessuti tranne il fegato) provoca bassi livelli di Cu in
molti organi, come il cervello
Wilson’s disease
Wilson’s disease
Forme chimiche del ferro
Redox attivo
Trasporto (transferrina),
deposito (ferritine)
Funzionale
 Fe/S clusters (es. aconitase)
 Eme (es. hemoglobin)
 Siti binucleari (es. Ribonucleotide reductase)
 Siti mononucleari (es. prostaglandin synthase)
Principali funzioni biologiche del Ferro
Fe è il metallo di transizione più abbondante negli esseri umani (da 4,2 a 6,1 g in un adulto).
Proteina
Funzione
e (eme); ne (non eme)
Mioglobina
Immagazzinamento di O2
(e)
Emoglobina
Trasporto di O2
(e)
Transferrina
Trasporto di Fe
(ne)
Ferritina
Immagazzinamento di Fe
(ne)
Citocromo c
Trasporto di elettroni
(e)
Citocromo ossidasi
Trasformazione O2  H2O
(e)
Citocromo P450
Attivazione e incorporazione di ossigeno
(e)
Proteine Fe-S
Trasporto di elettroni
(ne)
Ribonucleotide riduttasi
Trasformazione RNA  DNA
(ne)
Catalasi
Metabolismo di H2O2
(e)
Perossidasi
Metabolismo di H2O2
(e)
Biochimica in cui è coinvolto il ferro
Respirazione (Trasposto O2 e catena respiratoria)
Sintesi del DNA (Ribonucleotide riduttasi)
Proliferazione cellulare (cyclin dependent kinases)
Risposta all’ipossia (HIF)
Infiammazione (ciclo ossigenasi, Adenilato ciclasi)
Sintesi di ormoni(Triptofano ossigenasi)
Sintesi NO (NO sintasi)
Attività anti-ossidante (Catalasi, SOD, perossidasi)
Tossicità del Ferro

Reazione di Fenton
Fe(II) + H2O2  Fe(III) + OH- + °OH
(Reactive Oxygen Species) ROS + Fe (Cu)  OH°

Per ridurre la produzione di OH° occorre
 Controllare la produzione di ROS
 Controllare la disponibilità di Fe (Cu)
Le Ferritine
Sono le principali proteine di deposito del
ferro, e legano circa il 20% del ferro corporeo
Sono strettamente regolate dal ferro
Sono composte da 24 subunità di due tipi: la
subunità H che ha attività ferrossidasica, e la
subunità L che assiste l’attività di
incorporazione del ferro.
Ferro

Metallo essenziale

1-2 mg/die
Emoglobina, mioglobina
citocromi
 Trasporto plasmatico



transferrina
Depositi


Fegato, macrofagi
Ferritina
Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986-1995
Assorbimento ferro

Enterociti

Carrier Fe2+
• DMT1 – Ferroportina

Carrier eme
• HCP1 – Bcrp – FLVCR


 carenza ferro
 eccesso ferro
Andrews N. N Engl J Med 2005;353:2508-2509
Controllo livelli di ferro

Epcidina

Prodotta da epatociti
• Produzione aumentata da
aumento ferro

Inibisce ferroportina
• Enterociti
• Macrofagi
• Epatociti
Fleming R and Bacon B. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
Controllo livelli di ferro
Epcidina (ormone
regolatore del Fe)
Prodotta da epatociti
Produzione
aumentata da
aumento ferro
Inibisce ferroportina
Enterociti
Macrofagi
Epatociti
Ruolo Epcidina
Regolazione sistemica del ferro
Un eccesso di ferro è dannoso, particolarmente per i
parenchimi
Carenza di ferro causa anemia
Non solo il carico totale di ferro deve essere regolato, ma
anche la sua compartimentalizzazione
L’emocromatosi ereditaria
Comune. Aumentato assorbimento del ferro i cui effetti si
manifestano tardivamente (dopo 30 – 40 aa)
Determina accumulo di ferro nei parenchimi (Fegato, cuore,
pancreas,..) e danno tissutale
Se non curato porta a cirrosi epatica con forte rischio di tumore
epatico, diabete, artropatie.
Sintomi aspecifici e diagnosi non facile
Cura: salassi
Emocromatosi giovanile
Rara. Si manifesta precocemente (<30). Più severa, con
coinvolgimento cardiaco
Terapia: salassi
Emocromatosi ereditaria
Associata all’HLA, quindi sul cromosoma 6
Disordine autosomico recessivo
Il disordine genetico più diffuso nel Nord Europa (1 su
200-500)
Diagnosi: saturazione della transferrina (>45%) e biopsia
epatica (Fe in epatociti)
Gene dell’Emocromatosi ereditaria
Identificato nel 1996 (Feder et al). Denominato HFE.
Codifica per una proteina di membrana di 348 aa analoga
a MHC classe I
Porta una mutazione Cys282Tyr nella maggior parte dei
pazienti
Esiste un’altra mutazione His63Asp
Permette di fare una diagnosi genetica
Proteina HFE Emocromatosi
A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis.
Feder JN et al. Nat Genet. 1996 Aug;13(4):399-408.
Biopsia epatica
Hepatic stellate cell activation in genetic haemochromatosis. Lobular distribution, effect of
increasing hepatic iron and response to phlebotomy. Ramm GA et al. J Hepatol. 1997
Mar;26(3):584-92.
Prevalenza di mutazioni di HFE:
gradiente Nord-Sud
Ferroportina evidenziata
attraverso immunoistochimica
Mutazione hemojuvelin (HJV)
A e C duodeno prossimale
normale
B e D Patologico Hjv–/–
E epatociti normali
F Epatociti patologici
G milza normale
H milza patologica
Anemia sideropenica
 Sideremia, ferritina,
saturazione transferrina
  protoporfirina eritrocitaria
 Anemia microcitica


Terapia orale



Solfato ferroso
200 mg/die
Terapia e.v.


Ferro destrano, ferro sodio
gluconato
Solo se inefficace os
• Anafilassi
• Reazioni anafilattoidi
Sovraccarico di ferro


2-10 g dose letale (bambini)
Trasfusioni, supplementi
dietetici, utensili

accumulo ferritina
• emosiderina



 perossidazione lipidica
Dolori addominali, gastrite
erosiva, danno epatico,
acidosi, shock
Terapia


lavanda gastrica
deferoxamina
Tossicità del ferro
Azione tossica diretta sulle
mucose con erosione e
perforazione e successiva
perdita di liquidi.
Dopo assorbimento presenta
tossicità da disfunsione
cellullare con acidosi lattica e
necrosi (meccanismo non
completamente noto: sistemi
redox?)
Sovraccarico Marziale:
emocromatosi ereditaria
(0.4% gene HFE)
aumentato introito (Bantù)
siderosi trsfusionale (anemie)
dialisi
Sovraccarico Marziale
TALASSEMIE (ANEMIA MEDITERRANEA)
Difetti genetici della sintesi di una o più catene globiniche, più
frequentemente normali
Inadeguata produzione di emoglobina
Anemia ipocromica-microcitica
Non bilanciato accumulo di catene globiniche
Esaltata eritropoiesi inefficace ed emolisi
DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA
DELLE TALASSEMIE
EMOGLOBINA NELL’ADULTO NORMALE
EMOGLOBINA (%)
COMPOSIZIONE
HbA (96-97)
22
HbA2 (2-3)
2d2
HbF (0-1)
2g2
PATOGENESI DELL’ANEMIA NEL MORBO DI
COOLEY
Anemia grave per ridotta o assente sintesi delle catene
globiniche  e quindi di HbA
Presenza di HbF iperbilirubinemia indiretta >8 mg/100mL
Le catene  in eccesso precipitano nei precursori eritroidi
causando eritroblastolisi endomidollare e ridotta
sopravvivenza degli eritrociti circolanti
Clinica da anemia: alterazioni scheletriche patologia
trasfusionale sovraccarico infezioni (virus, epatite…)
STATI CLINICO-EMATOLOGICI
DELLA  TALASSEMIA
1.
PORTATORE “ASINTOMATICO”
TALASSEMIA MINOR (frequente in Italia)
TALASSEMIA MINIMA
MICROCITEMIA
2.
TALASSEMIA INTERMEDIA
3.
TALASSEMIA MAIOR (MORBO DI
COOLEY)
Rilievo, in genere entro i primi sei mesi di vita, di grave
anemia con:
Pallore-colorito itterico
Splenomegalia: per iperplasia della polpa rossa secondaria
all’esaltata eritrocateresi
Epatomegalia: per persistenza post fetale di mielopoiesi
extramidollare e per alterazioni del circolo epato-splenico
Insufficienza cardiaca
Deformità articolari e prematura fusione delle epifisi
Ritardato sviluppo somatico e sessuale
CLINICA DEL MORBO DI COOLEY
Epato-splenomegalia ingravescenti
CLINICA DEL MORBO DI COOLEY
Deformazioni faciali, facies
simil-asiatica
CLINICA DEL MORBO DI COOLEY
Ritardato sviluppo
somatico-sessuale in
ragazza di 17 anni
CLINICA DEL MORBO DI COOLEY
Rarefazione delle corticali
ossee, cranio a spazzola,
CLINICA DEL MORBO DI COOLEY
Severa osteoporosi
CLINICA DEL MORBO DI COOLEY
Difettiva chiusura delle epifisi delle mani e
delle teste omerali
Idrope fetale
Accumulo eccessivo di liquido nel corpo fetale:
tessuti
cavità sierose
Proteine totali < 3 gr/l e per concentrazioni di albumina < 2 gr/l
L'aumentato calibro biometrico della vena ombelicale è considerato
segno precoce di idrope come la differenza di più del 20% tra feti
Dovuta alla presenza di anticorpi circolanti materni contro antigeni
eritrocitari fetali (immune) con isoimmunizzazione mortalità < 10%
Alfa-talassemia e deficit di G6PDH altre non immuni
Idrope fetale (omozigosi 0)
alfa-talassemia, incompatibilità di
fattore Rh madre Rh-negativa
TERAPIA DEL MORBO DI COOLEY
Terapia trasfusionale (target: Hb > 10.5-11 g/dL)
Terapia chelante del ferro: desferrioxamina e chelante orale
Splenectomia
Trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche
Attività normale
Accrescimento normale
Riduzione iperplasia midollare prevenzione delle alterazioni
scheletriche
Riduzione dell’ipervolemia minor sovraccarico cardiaco
Riduzione della splenomegalia e del conseguente ipersplenismo
Trattamento intossicazione Fe
Avvelenamento acuto
30’ vomito
6-12 ore crampi addominali, diarrea,
perdita di fluidi, melena, letargia,
leucocitosi, iperglicemia e febbre
Possibile morte per shock e
insufficienza renale epatica
Intossicazioni croniche
Emotrasfusi
Dializzati
induzione di vomito
lavanda gastrica
irrigazione gastroenterica
trattamento dello shock
correzione della acidosi metabolica
10-15 mg/Kg/h e controllare le
urine color rosa
Dialisi per aumentare la rimozione
del complesso
100 mg di deferoxamina chelano
8.5 mg di ferro ferrico da ferritina,
emosiderina << transferrina
Reazioni allergiche da metalli