Sarcoma di Ewing - Associazione onlus Fabrizio Ripa

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SARCOMA DI EWING
Anna Marina Liberati
Giorgia Desantis
Università degli Studi di Perugia – A.A. 2005/2006
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TUMORI DELLA CRESTA
NEURALE
Derivanti dalle cellule della guaina neurale o dalle
►
cellule di Schwann
Possono essere divisi in
due gruppi:
SCHWANNOMA
NEUROFIBROMA
c. di schwann
c. di schwann/ c. prineurali
MPNSTs
(Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor)
Tumor)
Derivanti dalle cellule neuronali
C. neuroendocrine
C. gangliari
FEOCROMOCITOMA
PARAGANGLIOMA
GANGLIONEUROMA
GANGLIONEUROBLASTOMA
NEUROBLASTOMA
SARCOMA DI EWING e
pPNET (Primitive periferal neroectodermal tumor)
tumor)
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Dopo l’osteosarcoma è il tumore maligno dell’osso
più comune nel bambino e nel giovane adulto
Descritto da Ewing come tumore di origine
endoteliale ad insorgenza
dalle diafisi delle ossa lunghe e sensibile alle radiazioni
Solo a partire dagli anni ’80
si è ipotizzata l’origine neuronale
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TUMORE DERIVANTE DALLE
CELLULE NEUROECTODRMICHE
CHE ORIGINANO NELLA
CRESTA NEURALE
Neuroblastoma
MARKERS DI
DIFFERENZIAZIONE SIMPATICA
Espressione di enzimi come
Tirosina idrossilasi
Dopamina βidrossilasi
Sarcoma di Ewing
MARKERS DI
DIFFERENZIAZIONE PARASIMPATICA
Espressione di enzimi come
Colina-acetiltransferasi
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pPNET
(Primitive Peripheral Neuroectodermal Tumor)
Tumori primitivi neuroepiteliali periferici
ES/pPNET
Tumori più frequenti dell’osso e delle parti molli
negli adolescenti e nei giovani/adulti
Sarcoma di Ewing e pPNET sono
considerati spettro di una
singola categoria di neoplasie
Ewing’s Sarcoma Family of tumor
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Ewing’s Sarcoma Family of tumor
Include una serie di entità clinico-patologiche correlate
con caratteristiche genetiche e immunofenotipiche comuni.
Queste confermano l’ipotesi di una singola
categoria tumorale geneticamente definita
Entità clinico-patologiche della famiglia ES/pPNET
Tumore di Askin (N. maligna a piccole cellule della regione toracotoraco-polmonare)
polmonare)
Tumore a piccole cellule paravertebrale
ES atipico
pPNET dell’osso
ES extraosseo
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Fanno parte del gruppo dei tumori blu a piccole cellule rotonde
(small round blue cells tumors)
Diagnosi differenziale con
altri tumori blu a piccole cellule rotonde
linfoma
neuroblastoma
epatoblastoma
rabdomiosarcoma
tumore di Wilms
Ewing’s Sarcoma Family of tumor
Sono tutte neoplasie a piccole cellule poco differenziate e spesso
pongono problemi di diagnosi differenziale se esaminati con
il solo esame microscopico
Per questo sono diventati un modello di approccio diagnostico
non morfologico ma basato su analisi immunofenotipiche e genetiche
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EPIDEMIOLOGIA
Picco di incidenza 10-20 anni
Lieve prevalenza nel sesso maschile
Incidenza 2 casi/milione per anno
20% delle neoplasie primitive dell’osso
Secondo tumore dell’osso dopo l’osteosarcoma
Osseo
Sarcoma di Ewing
Extraosseo
60% degli Ewing’s sarcoma family of tumors
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EZIOLOGIA E PATOGENESI
ES e pPNET
Eziologia sconosciuta
carattere citogenetico comune
TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA
RECIPROCA BILANCIATA
gene di fusione
gene EWS
cromosoma 22
Squisitamente
associata
a questa famiglia
di neoplasie
Il gene di fusione e
i suoi prodotti sono
tumore specifici e presenti
virtualmente in tutti i casi
gene codificante per un
fattore di trascrizione
della famiglia ETS
ETS (Erithrobastosis Virus-transforming Sequence)
Domino altamente conservato che caratterizza questa famiglia di geni
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PATOGENESI
Traslocazione cromosomica reciproca tra
Braccio lungo del cromosoma 22 e
90-95%
Braccio lungo del cromosoma 11
5-10%
Braccio lungo del cromosoma 21
t(11;22)(q24;q12)
gene chimerico
EWS/FLI1
Trascritto di fusione EWS/FLI1
t(21;22)(q12;q12)
gene chimerico
EWS/ERG
Trascritto di fusione EWS/ERG
FL1 e ERG sono membri della famiglia ETS
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EZIOLOGIA E PATOGENESI
EWS/FLI1
TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA
RECIPROCA BILANCIATA
La porzione prossimale del
gene EWS è giustapposta alla
porzione distale di FLI1
La proteina chimerica codificata
contiene il dominio aminoterminale
di EWS e la regione
carbossiterminale di FLI1
SARCOMA DI EWING
S
EZIOLOGIA E PATOGENESI
EWS/FLI1
TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA
RECIPROCA BILANCIATA
La proteina di fusione EWS-FLI1 lega il DNA
perché contiene il dominio di legame del DNA
di FLI1.
Questa proteina chimerica attiva la trascrizione
in maniera più potente di FLI1 per la
presenza del dominio di
attivazione NH2-terminale di EWS
La proteina di fusione EWS-FLI1 ha
potere trasformante, costituisce lo step
limitante nella tumorigenesi e è determinante
nel mantenimento del fenotipo oncogeno
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EZIOLOGIA E PATOGENESI
Trascritto di fusione
Fattore trascrizionale aberrante
che comporta l’espressione di diversi geni
coinvolti nella crescita e nella proliferazione cellulare
Uno degli eventi chiave risultanti è la ridotta espressione di
IGFBP-3 (Insuline Growth Factor Binding Protein 3)
Normalmente inibisce l’attività dell’ IGF-1 (Insuline Growth Factor 1)
Segnale di proliferazione e sopravvivenza cellulare
Attivazione costitutiva del pathway IGF-1
proliferazione
apoptosi
sopravvivenza
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EZIOLOGIA E PATOGENESI
Altre alterazioni citogenetiche
Sono possibili alterazioni
secondarie del cariotipo
a cui corrispondono alterazioni
di espressione genica che hanno
un ruolo nella progressione
della neoplasia
Cariotipo tipico di Ewing Sarcoma
t(11;22)(q24;q12)
Si può associare ad alterazioni
citogenetiche secondarie:
t(1;16)(q21;q13) e trisomia 8
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S
PRECURSORI-ISTOGENESI
Sarcoma di Ewing e pPNET sono
considerati spettro di una
singola categoria di neoplasie
Neoplasie derivanti dalla cresta neurale a vari stadi differenziativi
ES
pPNET
INDIFFERENZIATO
Morfologia
DIFFERENZIAZIONE NEURALE
Immunofenotipo
Citogenetica
ASPETTI COMUNI
Espressione di c-myc e c-myb
Biologia molecolare
Caratteristiche delle cellule colinergiche
del sistema nervoso autonomo parasimpatico
(elevati livelli di acetil colin-transferasi nelle cellule tumorali)
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N
ISTOPATOLOGIA
Canale midollare delle diafisi
Progressiva erosione della corticale
fino a raggiungere le parti molli
Ossa lunghe
origine
Corticale con interessamento
prevalente delle parti molli
MACRO Colore bianco-bruno con aree emorragiche e necrotiche
MICRO
Lamine di cellule piccole, rotonde e uniformi
con scarso citoplasma
PAS+ per granuli di glicogeno citoplasmatici
La presenza di pseudorosette di Homer-Wright (cellule tumorali
disposte in circolo attorno ad uno spazio centrale fibrillare)
sono indicative di differenziazione in senso neurale
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PROFILO CLINICO
LOCALIZZAZIONI ANATOMICHE
Sedi di interessamento di maggiore frequenza
Bacino 25%
Femore 16%
Coste 12%
Rachide 8%
Tibia 8%
Perone 7%
N
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N
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Dolore
Tumefazione del segmento osseo
Sintomi da compressione di organi adiacenti al tumore
Polmoni
20-30% metastasi alla diagnosi
VIA EMATOGENA
con possibili sintomi sistemici
Febbre, anoressia, calo ponderale
Scheletro
Midollo osseo
E.O. Tumefazione, dolorabilità, rossore, gonfiore
D.D. CON OSTEOMIELITE
SARCOMA DI EWING
DIAGNOSI
Esami strumentali
RX
TC
RX
RMN
Del segmento
osseo interessato
Permettono di valutare
l’estensione delle lesioni
osteoloitiche, l’eventuale
reazione periostale a
buccia di cipolla e
l’estensione alle parti molli
RMN
N
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N
DIAGNOSI
Esami ematochimici
VES
LDH
ANEMIA
Esame midollare
Nelle forme avanzate
LEUCOCITOSI
Aspirato
Biopsia ossea
Esame bioptico della lesione
Diagnosi di certezza
Esami citogenetici e di biologia molecolare
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N
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Il sarcoma di Ewing può entrare in diagnosi differenziale
con altri tumori a piccole cellule a localizzazione ossea
primitiva o secondaria
OSTEOSARCOMA
NEUROBLASTOMA
LINFOMA MALIGNO
CONDROSARCOMA
RABDOMIOSARCOMA EMBRIONARIO
ESAMI UTILI IN D.D.
Microscopia elettronica
Citogenetica
Immunoistochimica
Biologia molecolare
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N
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
DIFFERENZIAZIONE
Sarcoma di Ewing
pPNET
Caratteristiche istologiche di differenziazione
neurale (pseudorosette di Homer-Wright)
Caratteristiche ultrastrutturali
di differenziazine neurale
Espressione di marcatori neurali (NSE, S100,
neurofilamenti, sinaptofisina)
Determinazione immunoistochimica di CD99 prodotto
del gene myc espresso dalla maggior parte degli
Ewing’s Sarcoma Family of Tumors
Glicoproteina localizzata sulla superficie cellulare e
coinvolta in meccanismi di adesione cellulare
Vimentina
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TERAPIA
Il tumore è altamente chemio e radiosensibile
Terapia combinata
RADIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA
CHIRURGIA
CHEMIOTERAPIA
Primaria per ridurre le dimensioni
del tumore primitivo
+ RADIOTERAPIA e/o CHIRURGIA
+ CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI 50%-70%