Simposio 17

SIMPOSIO 17
UP-DATE IN TEMA
DI GENETICA
TITOLO Intervento
AUTORI
LO STUDIO DELLA GENETICA ANIMALE E LA COMPRENSIONE DEL
FUNZIONAMENTO NEURO COGNITIVO: NUOVE PROSPETTIVE
Glenda Lassi and Valter Tucci
(es. P. Rossi etc. )
ENTE DI
APPARTENENZA
Istituto Italiano di Tecnologia
[email protected]
Indirizzo E-mail
Testo della relazione
Introduzione
Metodologia
Risultati
Conclusioni
Il topo (mus musculus) è considerate un modello fondamentale per lo studio delle
componenti genetiche che causano disturbi del sistema nervoso centrale. Durante
questa relazione presenteremo una rassegna delle teniche di forward genetics con le
quali è stato possibile creare dei topi mutanti con deficit specifici delle funzioni
cognitive. In particolare presenteremo il modello Batface, una linea genetica in cui
abbiamo creato una singola point mutation sul gene beta-catenina. I topi eterozigoti
per questa mutazione sono caratterizzati da malformazioni craniofacciali, distruzione
del corpus callosum, deficit cognitivi e alterazioni morfologiche e funzionali a
livello delle sinapsi. Il modello Batface è un modello translazionale di disturbi
umani con ritardo mentale.
Lassi G, Ball ST, Maggi S, Colonna G, Nieus T, Cero C, Bartolomucci A, Peters J,
Almeno 3 riferimenti
Tucci V. Loss of Gnas Imprinting Differentially Affects REM/NREM Sleep and
Bibliografici
Cognition in Mice. PLoS Genet. 2012 May;8(5):e1002706.
Tucci V, Lassi G, Kas MJ. Current Understanding of the Interplay Between
Catechol-O-Methyltransferase Genetic Variants, Sleep, Brain Development and
Cognitive Performance In Schizophrenia. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2012
Apr 4.
Tucci V, Achilli F, Blanco G, Lad HV, Wells S, Godinho S, Nolan PM. Reaching
and grasping phenotypes in the mouse (Mus musculus): a characterization of inbred
strains and mutant lines. Neuroscience. 2007 Jul 13;147(3):573-82.
Godinho SI, Maywood ES, Shaw L, Tucci V, Barnard AR, Busino L, Pagano M,
Kendall R, Quwailid MM, Romero MR, O'neill J, Chesham JE, Brooker D, Lalanne
Z, Hastings MH, Nolan PM. The after-hours mutant reveals a role for Fbxl3 in
determining mammalian circadian period. Science. 2007 May 11;316(5826):897900.
TITOLO Intervento
CARATTERISTICHE DELLO SVILUPPO COGNITIVO NELLA
SINDROME
DI
KLINEFELTER
E
NELLE
SUE
VARIANTI
CROMOSOMICHE
AUTORI
ENTE DI
APPARTENENZA
A Verri, *F Clerici*, A Cremante*, A Mauri
Laboratorio
di
Psicologia
Fondazione
IRCCS
Co gnitivo-Comportament ale
Istituto
Neurologico
Nazionale
C.Mondino, Pavia.
[email protected]
Indirizzo E-mail
Testo della relazione
Introduzione:
La sindrome di Klinefelter (SK) è dovuta alla presenza di uno o più
cromosomi X soprannumerari in un soggetto maschio fenotipico.
Introduzione
Metodologia
Risultati
Conclusioni
L’aneuploidia 47, XXY rappresenta la più comune anomalia dei cromosomi
sessuali negli esseri umani, con una prevalenza di 1/500 maschi nati vivi.
Circa l’ 80% dei soggetti con SK mostra un cariotipo 47,XXY , il 20%
presenta altre anomalie numeriche dei cromosomi del sesso (48,XXXY,
48,XXYY,49,XXXXY) , mosaicismo
46,XY/47,XXY
o cromosomi del
sesso strutturalmente anomali. Soltanto 1/3 dei soggetti con SK viene,
tuttavia, diagnosticato nell’arco di vita (il 10% dei casi in epoca pre-natale
mediante amniocentesi ed il 26% dei casi in epoca post-natale, per ritardo
nello sviluppo psicomotorio, ipogonadismo e ginecomastia nei primi 18 anni
e per infertilità successivamente, altri ancora per disturbi comportamentali o
psichiatrici (Abramsky & Chappel 1997). Molti individui affetti non
presentano problemi medici e non vengono pertanto diagnosticati
nell’arco di vita.
I sintomi clinici della SK possono comprendere: insufficiente virilizzazione,
ipogonadismo; azoospermia; sterilità; ginecomastia; elevata statura media
(179,2+/- 6,2 cm); aumento delle gonadotropine plasmatiche.
Le anomalie cromosomiche costituiscono la causa più frequente di disabilità
intellettiva , in quanto
sono presenti nel 4-28% dei casi. Tuttavia le aneuploidie dei cromosomi del
sesso non sono solitamente associate a disabilità intellettiva, ma si
caratterizzano per la presenza di specifici profili cognitivi. Nei soggetti SK
che hanno avuto diagnosi prenatale e che pertanto è possibile seguire
longitudinalmente il profilo si caratterizza per difficoltà nel linguaggio e
nelle competenze linguistiche, evidenziabili in vario grado nel 70-80% dei
soggetti con SK durante l’età scolastica. A tali disturbi del linguaggio si
associa un aumentato rischio per altri disturbi dello sviluppo e
comportamentali , è necessario pertanto uno screening accurato per i disturbi
dell’ apprendimento, per ADHD e disturbi dello spettro autistico . Nelle
diverse varianti clinico-citogenetiche di SK, le più comuni delle quali sono
contraddistinte da cariotipo 48 XXXY, e 49XXXXY,e’ stato rilevato che il
numero delle X soprannumerarie correla negativamente con il livello
intellettivo : per quanto riguarda il QI, nei soggetti con aneuploidie atipiche
rispetto ai soggetti con XXY, risultano ulteriormente ridotte le scale verbali,
mentre il QI performance è meno ridotto.
Per quanto riguarda il fenotipo cognitivo-comportamentale della SK, le
difficoltà nel linguaggio espressivo rappresentano il tratto distintivo del
funzionamento cognitivo dei soggetti affetti. Questo aspetto sembra essere
correlato ad un alterato processo di lateralizzazione cerebrale. I bambini con
SK possono presentare un ritardo nell’imparare a parlare. Presente, in genere,
è la difficoltà nell'esprimersi, con incapacità di comunicare pensieri, idee ed
emozioni con le parole, mentre le abilità di comprensione sono nella norma.
Alcuni bambini non imparano a parlare fino all’età di 5 anni, altri invece
possono non incontrare alcuna difficoltà fino all’inizio della scuola, dove,
invece frequentemente insorgono problemi nella lettura.
Molti soggetti con SK manifestano in età scolare difficoltà di apprendimento
(Verri,2010).
Tali difficoltà impattano sulle capacità di adattamento sociale e sullo sviluppo
della personalità.
La maggior parte dei soggetti con cariotipo 47,XXY presenta un livello
intellettivo che si attesta attorno alla norma, tuttavia risulta essere inferiore di
circa 10 punti in media rispetto ai fratelli o coetanei. Solo circa il 20%
presenta punteggi inferiori a 90 ai test standard di valutazione
dell’intelligenza.
Metodologia e Risultati
Presso il Laboratorio di Psicologia Cognitivo Comportamentale dell’IRCCS
Istituto Neurologic C. Mondino di Pavia sono seguiti 49 soggetti affetti da
SK ,età media=22 anni (range 3-54 anni, moda=30 anni), il 79,6% aventi
cariotipo tipico 47,XXY, il 20,4% con varianti cromosomiche (2%
47,XXY/48, XXXY, 2,1% 48, XXXY, 6,1% 48, XXYY, 8,2%
49,XXXXY, 2% 49,XXXY). Tutti i soggetti sono stati sottoposti a indagine
anamnestica, valutazione del funzionamento cognitivo e del comportamento.
Si riferiscono in questa sede i dati relativi ai test cognitivi.
Per la valutazione del funzionamento intellettivo generale sono state
somministrate le scale Wechsler (WIPPSI - Wechsler Intelligence Preschool
and Primary Scale (1973) 4-6 anni, WISC-R - Wechsler Intelligence Scale
For Children - Revised (1986) 6-16 anni, WAIS-R – Wechsler Adult
Intelligence Scale – Revised (1997) >16 anni) e CPM di J.C. Raven
(Coloured Progressive Matrices 1984).
E’ stato inoltre somministrato il Token Test o Test dei Gettoni (De Renzi e
Vignolo, 1962; Spinnler e Tognoni, 1987) per le abilità di comprensione
orale.
E’ stato possibile somministrare le batteria Wais finora a 28 soggetti, età
media = 23 anni ( range 6-54, moda= 29 anni), scolarità media= 12 anni,
(range 3-21 anni, moda= 11anni). Di questi il 71,4% aventi cariotipo tipico
47,XXY, il 28,6% con varianti cromosomiche (3,6% 48,XXXY, 10,7% 49,
XXXXY, 3,6% 47,XXY/48, XXXY, 10,7% 48, XXYY). I risultati
evidenziano un QI Totale medio=80,88 ± 2 ds (ds=22,126) con range 40-123,
QI Verbale medio=78,64 (ds=23,715) con range 45-130 e QI Performance
medio =82,79 (ds=20,442) con range 45-113.
Se consideriamo il gruppo di 20 pazienti aventi cariotipo tipico 47, XXY, il
QI Totale medio= 88,78 (ds = 17,37) con range 64-123, QI Verbale medio=
85(ds=21,73) con range 48-130 e QI Performance medio= 88,05 (ds=17,83)
con range 48-113.
Se consideriamo il gruppo di 8 pazienti aventi varianti cromosomiche, il QI
Totale medio = 63,125 (ds = 20,81) con range 40-106, QI Verbale medio=
62,75 (ds=21,97) con range 45-107 e QI Performance medio = 69,62 (ds=
21,70) con range 45-109.
La somministrazione delle Matrici di Raven è stata effettuata in 25 soggetti e
mette in luce un punteggio medio pari a 26, 36 (range 10-36, moda= 33). 21
soggetti hanno compilato il Test dei Gettoni ottenendo un punteggio medio
pari a 28,81 (range 12-35, moda=31).
Se consideriamo il gruppo di 20 soggetti con cariotipo tipico SK che hanno
effettuato i due test, il punteggio medio alle Matrici di Raven è pari a 28,94
(range 13-36, moda =32), mentre il punteggio medio al Test dei Gettoni è
pari a 32,07 (range 21-35, moda =35).
Se consideriamo il gruppo di 8 pazienti con varianti cromosomiche che hanno
effettuato i due test, il punteggio medio alle Matrici di Raven è pari a 20,87
(range 10-35), mentre il punteggio medio al Test dei Gettoni è pari a 23,5
(range 12-31).
La comparazione delle medie effettuata tramite l’analisi statistica del T-test
tra il gruppo con cariotipo tipico SK e il gruppo con varianti cromosomiche
ha evidenziato una differenza significativa per quanto riguarda il QI Totale
(p<0,05), il punteggio finale alle Matrici di Raven (p<0,05) e il punteggio
finale al Test dei Gettoni (p<0,05).
.
Conclusioni
Tra i soggetti con disabilità intellettiva da causa non nota, si stima che circa
l’1-2% sia affetto da SK (Khalifa,2002) pertanto vi è una ulteriore
indicazione per effettuare un cariotipo nei soggetti maschi con disabilità
intellettiva di natura non nota.
Dalla valutazione del QI tramite Wais risulta che i soggetti affetti da SK con
cariotipo tipico partecipanti a questo studio hanno un funzionamento
intellettivo descrivibile come condizione limite (QITotale medio: 88,78),
mentre i soggetti affetti da varianti cromosomiche della SK presentano un
funzionamento intellettivo al di sotto della norma ascrivibile ad una disabilità
intellettiva di grado lieve (QI Totale medio: 63,125).
Le analisi statistiche hanno confermato la significatività di tale differenza.
Le abilità Verbali risultano inferiori a quelle di Performance di 3 punti media
all’interno del gruppo “cariotipo tipico”, mentre risultano inferiori di 7 punti
media all’interno del gruppo “varianti cromosomiche”. Tali differenze
risultano imputabili al ritardo del linguaggio, presente nel 64,28% dei
soggetti esaminati.
I risultati relativi alla somministrazione delle Matrici di Raven mettono in
luce che la media del campione con cariotipo tipico possiede abilità di
astrazione e ragionamento analogico deduttivo nella norma.
I risultati relativi alla somministrazione del Test dei Gettoni evidenziano che
la media del campione con cariotipo tipico possiede capacità di seriazione e
discriminazione nella norma.
Il gruppo di soggetti con varianti cromosomiche presenta invece abilità di
astrazione e ragionamento analogico deduttivo (valutate mediante il test delle
Matrici di Raven) e capacità di seriazione e discriminazione (valutate
mediante il test dei Gettoni) al di sotto della norma.
Le analisi statistiche hanno confermato la significatività della differenza
relativa il punteggio alle Matrici di Raven e al Test dei Gettoni nei due
gruppi.
Il profilo cognitivo nella Sindrome di Klinefelter è caratterizzato da estrema
variabilità. Si ritiene utile proseguire nella valutazione del funzionamento
cognitivo di questi soggetti per poter riconoscere le caratteristiche fenotipiche
tipiche e indirizzare le prospettive educative e terapeutiche.
Un riconoscimento precoce del funzionamento cognitivo di questi soggetti è
importante per indirizzare le prospettive educative e terapeutiche. La diagnosi
prenatale favorisce una prognosi migliore di sviluppo.
Bibliografia
Abramsky L et al. 47,XXY Klinefelter Syndrome and 47,XYY: estimated
rates of and indication for post-natal diagnosis with implications for prenatal
counselling. Prenatal Diagnosis 1997; vol 17: 4 (363-68).
Daniel J. Wattendorf, Maj, MC,Usaf and Maximilian Muenke, . “Klinefelter
Syndrome” AAFP 2005 Dec 1;72(11):2259-2262.
Khalifa MM, Struthers JL. “Klinefelter syndrome is a common cause for
mental retardation of unknown etiology among prepubertal males”
Clin.Genet, 2002: 61:49-53;
Verri A, Cremante A, Clerici F, Destefani S, Radicioni A, “Klinefelter’s
syndrome and psychoneurologic function”, Molecular Human Reproduction,
Vol. 16, No. 6 pp.425-433,2010.
Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E.
Klinefelter’s syndrome. Lancet 2004;364:273-83.
Almeno 3 riferimenti
Bibliografici
Sia per l’abstract che per la relazione completa