Nella Percorso Verso il Pancreas Artificiale, Dove

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Quali e quanti passi abbiamo già percorso
nel cammino verso il pancreas artificiale?
Paolo Di Bartolo
Unità Operativa di Diabetologia,
Dipartimento di Medicina, Presidio Ospedaliero di Ravenna,
AUSL Provincia di Ravenna
I
l sogno della realizzazione di un pancreas artificiale (AP) è insorto, nei diabetologi e nelle
persone con il diabete, fin dall’introduzione dell’insulina. Oggi, grazie a interventi d’educazione
terapeutica sempre più mirati (1-2) e alla disponibilità di strumenti terapeutici sempre più raffinati
(3-7), molti pazienti riescono a gestire la terapia insulinica con grande abilità ed efficacia (1-2).
Pare, però, molto difficile se non improbabile mantenere per tutta la vita la capacità di interagire
costantemente con le proprie glicemie, con il cibo e con le situazioni intercorrenti della vita,
prendendo decisioni appropriate sulla modalità e sulla quantità d’insulina da somministrare. In altre
parole, l’abilità di farsi carico del proprio diabete, una volta acquisita, è difficile da mantenere nel
tempo e per ciò, nell’attesa di una soluzione biologica “definitiva”, si è sempre cercato e si
continuerà a ricercare una soluzione “meccanica”.
Il pancreas artificiale
La definizione più semplice e immediata di AP è stata data, nel corso del 40° Congresso dell’EASD
(European Association for the Study of Diabetes) tenutosi a Monaco, durante il simposio congiunto
EASD/ADA: “New technologies in diabetes management”dal Dott. David C. Klonoff del Diabetes
Technology & Therapeutics Research Institute, di San Matteo, in California (USA). L’AP è un
device, portatile, costituito e contenente solo materiali sintetici, in grado di sostituire la funzione
endocrina del pancreas rilevando in continuo la concentrazione ematica del glucosio e, quindi,
determinando e infondendo la quantità di insulina necessaria.
Un device con queste caratteristiche è stato per primo descritto dal Prof. Shikiri agli inizi degli anni
80, quando un computer collegato a una pompa in grado di infondere sia insulina, sia glucagone, e a
un sensore del glucosio inserito nel sottocute, si dimostrò in grado di controllare le escursioni
glicemiche (8-9).
Da allora a oggi di strada se n’è fatta e i tre elementi necessari per assemblare un AP sono
finalmente disponibili (Fig 1).
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Fig. 1. Elementi che devono essere parte dell’AP.
Primo passo: passaggio dal microinfusore al microinfusore intelligente
Nel 1925 Macleod e Campdell scrivevano: “In using insulin it would, of course, be ideal if it could
be supplied so as to imitate the natural process, but this would mean contiunosus injection or
adoption of some method of delaying absorbition” (10). Dopo ottant’anni ci troviamo, finalmente,
nelle condizioni di poter soddisfare l’auspicio di Macleod e Campdell. La somministrazione
continua d’insulina sottocutanea (CSII) è oggi infatti il modo più semplice ed efficace per mimare
la funzione beta cellulare. La CSII è oggi l’opzioni terapeutica che meglio ci permetta di separare e
personalizzare, distintamente, l’insulinizzazione basale dalla somministrazione dei boli preprandiali
e, quindi, quella che meglio ci consente di ottimizzare il controllo metabolico (11-12) garantendo
contemporaneamente al paziente un’ottimale flessibilità e qualità nello stile di vita (13). Al
momento il microinfusore non è ancora linkato a un sensore del glucosio e non è munito di un
software in grado, automaticamente, di correggere l’infusione di insulina in funzione dei valori
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glicemici riscontrati. I pazienti, oggi, per godere al meglio delle potenzialità della CSII, devono
apprendere come diventare i propri sensori del glucosio, attraverso l’autocontrollo glicemico
domiciliare, e applicare algoritmi che correggendo l’infusione d’insulina permettono di raggiungere
gli obiettivi glicemici prestabiliti, chiudendo così l’ansa.
Per facilitare quest’approccio le aziende impegnate nella produzione e nello sviluppo di pompe per
l’infusione sottocutanea d’insulina, hanno immesso in commercio le cosiddette “smart pumps”.
Questi microinfusori sono dotati di una funzione di supporto decisionale per il paziente. Tale
funzione permette al paziente di ricevere, al momento della somministrazione del bolo o
supplemento insulinico, un consiglio razionale, sulla quantità d’insulina necessaria al
raggiungimento dell’obiettivo glicemico.
Per ottenere tale suggerimento il paziente deve fornire all’infusore l’informazione relativa al valore
glicemico riscontrato all’autocontrollo, al momento della somministrazione del bolo, e al
quantitativo di carboidrati che si desidera introdurre con l’eventuale pasto.Il diabetologo, affinché la
“smart pump” fornisca consigli razionali, deve programmare l’infusore, specificando, nelle diverse
fasce orarie giornaliere, gli obiettivi glicemici, il fattore di sensibilità insulinico (di quanto 1 unità di
insulina modifica la glicemia) e il rapporto insulina/carboidrati.
L’ipotesi che un supporto decisionale al paziente, come quello sopra descritto, fosse un metodo
efficace per migliorare il controllo glicemico postprandiale, è stato verificato in uno studio
randomizzato in cross-over, della durata di 4 settimane, dove 49 esperti insulin pumpers sono stati
randomizzati verso 2 settimane di trattamento con l’ausilio di un Bolus Calculator, o verso l’uso di
una modalità di valutazione del bolo convenzionale (14). Ai pazienti durante le 2 settimane di
trattamento con il Bolus Calculator, fu fornito un computer palmare (Personal Digital Assistant)
contenente l’algoritmo matematico. Al termine dello studio entrambe le modalità di valutazione del
bolo si sono dimostrate in grado di mantenere l’escursione glicemica entro il target. L’utilizzo del
Bolus Calculator ha, però, consentito di cogliere l’obiettivo glicemico postprandiale con un numero
significativamente inferiore di correzioni insuliniche o di supplementi di carboidrati interprandiali
(Tab.1).
Tabella 1. Confronto del controllo glicemico postprandiale durante l’utilizzo di un “Bolus Calculator”
o di un metodo convenzionale di stima del bolo insulinico
Bolo Standard
Bolus Calculator
p
Media della deviazione
42,8 +/- 74,5
42,5 +/- 70,0
0,88
rispetto all’obiettivo
glicemico 2 ore dopo i
pasti
N° di boli insulinici di
13,5 +/- 6,1
11,4 +/- 5,8
0,008a
correzione/settimana
N° di supplementi di
4,6 +/- 3,5
3,5 +/- 2,8
0,046a
carboidrati/settimana
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N° Eventi
ipoglicemici/settimana
N° Eventi
iperglicemici/settimana
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3,4 +/- 3,1
3,1 +/- 2,9
0,58
5,2 +/- 3,6
5,0 +/- 3,9
0,72
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I dati sono espressi come media +/- deviazione standard. a Significatività per p<0,05.
Un questionario, autosomministrato, per la misura della percezione dei pazienti sulla facilità e
l’utilità d’uso, evidenziò, in modo molto chiaro che il Bolus Calculator risultava molto semplice da
utilizzare e che se fosse stato disponibile sarebbe stato utilizzato prima di ogni pasto. Rispetto al
“Bolus Calculator” utilizzato nello studio di Gross, gran parte degli infusori oggi disponibili
presentano il Bolus Calculator integrato nella pompa (Fig. 2), in grado di consigliare l’adeguato
bolo insulinico in funzione, non solo del livello glicemico e del quantitativo di carboidrati introdotto
con l’eventuale pasto, ma anche corretto per l’attività insulinica residua dell’ultimo bolo
somministrato. (Fig.3).
Fig. 2. Infusori attualmente disponibili integrati con Bolus Calculator.
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Fig. 3. Esempio di monitorizzazione continua del glucosio in un bambino di 9 anni, diabetico e
celiaco, trattato con Microinfusore integrato con Bolus Calculator. Nella tabella sotto al
grafico la programmazione impostata dal diabetologo, in rosso, sul grafico le informazioni
inserite dal paziente, e in blu i suggerimenti forniti dall’infusore al piccolo diabetico.
Secondo passo: link del microinfusore con il glucometro
Il secondo passo verso l’integrazione degli elementi necessari alla creazione dell’AP, è stata la
creazione di un link fra gli attuali glucometri e le pompe per l’infusione sottocutanea continua della
glicemia. Il glucometro si trova integrato in alcune pompe oggi disponibili. In questo caso il
paziente non deve fare altro che inserire la striscia reattiva in una fessura presente sul dorso
dell’infusore e il valore di glicemia è, quindi, visualizzato sul monitor del microinfusore stesso.
Alternativamente il glucometro può essere un device distinto e distaccato dalla pompa, ed è in grado
di trasmettere i dati al microinfusore grazie alla tecnologia wireless (Fig. 4).
Tale sistema permette al paziente di utilizzare il microinfusore come monitor e memoria del proprio
glucometro e consente, inoltre, un più semplice e immediato utilizzo del Bolus Calculator.
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Fig. 4. Sistemi integrati attualmente disponibili microinfusore-glucometro.
Terzo passo: link del microinfusore con sistemi di monitorizzazione continua della glicemia
La disponibilità di sistemi per la monitorizzazione continua della glicemia ha determinato
un’importante accelerazione verso il raggiungimento dell’AP.
La monitorizzazione continua della glicemia è realizzabile attraverso la misurazione diretta
continua della concentrazione del glucosio nel letto vascolare (15), attraverso la misurazione del
glucosio presente nei liquidi interstiziali (16-21), oppure attraverso l’esame della concentrazione del
glucosio nei tessuti o gli effetti determinati dal glucosio nei tessuti stessi (22) (Tab. 2, Fig. 5).
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Tabella 2. Caratteristiche degli attuali sistemi di monitorizzazione continuo del glucosio
Modalità di
Invasività Durata Visualizzazione Disponibilità Allarmi
monitorizzazione
del
del glucosio
in
ipoglicemia
sensore
commercio o
iperglicemia
i
t
Sistema di
previsione
/prevenzio
ne
dell’ipogli
cemia
Misurazione
Diretta
Intravascolare
Sensore
intravascolare
a lunga durata
- LTSSVGMS
(Medtronic)
Invasivo
Sensore del
glucosio
sottocutaneo:
Mini
invasivo
4 anni
Real Time
No
No
No
3 giorni
Retrospettiva
Sì
No
No
3 giorni
Real Time
Stati Uniti
Sì
No
3 giorni
Real Time
No
Sì
Sì
90 giorni Real Time
No
Sì
No
-Glucoday
(Menarini)
Iontoforesi
inversa:
2 giorni
Real Time e
retrospettiva
Sì
No
No
Mini
-GlucoWatch invasivo
(Cygnus)
12 ore
Real Time
Stati Uniti e
Gran
Bretagna
Sì
No
4 anni
Real Time
Alcuni Paesi
CE
Sì
Sì
Misurazione del
Glucosio nei
liquidi interstiziali
-CGMS
(Medtronic)
-TGMS
(Medtronic)
-Navigator
(Abbot)
-Dexcom
(Dexcom)*
Microdialisi:
Mini
invasivo
Misurazione del
glucosio nei
tessuti o
dell’effetto del
glucosio nei
tessuti
Impedenza
Non
diaelettrica
invasivo
spettroscopica
- Pendra
(Pendragon
Medical)
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Fig. 5. Attuali sistemi di monitorizzazione continua del glucosio
Come mostra la Tab. 2, i sistemi per la monitorizzazione continua della glicemia, oggi disponibili in
commercio, misurano continuativamente la concentrazione del glucosio nei liquidi interstiziali. Tale
approccio, attraverso un sensore del glucosio a forma di ago (16, 18, 19), o attraverso un fibra
microdialitica (20), rende possibile la realizzazione di un holter glicemico partendo dal presupposto
che la concentrazione del glucosio nei liquidi interstiziali sia sovrapponibile a quello nel versante
ematico (23). Il “lag time” affinché avvenga il bilanciamento fra i due comparti è stato stimato
essere di 4-10 minuti (24). Nei primi anni tale approccio aveva generato non poca perplessità. Ciò
che determinava diffidenza era la deriva del sensore, in altre parole la perdita di accuratezza che il
sensore mostrava nelle ultime ore di monitorizzazione, e un “lag time” non sempre prevedibile (25).
L’introduzione di materiale sempre biocompatibili (26), con la conseguente minimizzazione
dell’effetto deriva, e la recente disponibilità di strumenti in grado di fornire informazioni “real
time” sulla concentrazione del glucosio (19,20,27) ha determinato un’importante modificazione
dello scenario. In particolare grande importanza ricopre, nel cammino verso la realizzazione del AP,
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la disponibilità di sistemi in grado di mostrare la concentrazione del glucosio “real time”. La
possibilità, infatti, di ottenere informazioni immediate sulla velocità e sulla direzione di
modificazione della glicemia rende possibile la previsione dei trend futuri di escursione glicemica e
in particolar modo renderà possibile l’inserimento di filtri che consentiranno la compensazione del
fisiologico “lag time” (28). Un’arguta similitudine proposta da Kovatchev nel 2004 (21) ci
suggerisce di considerare la monitorizzazione della glicemia intermittente, tramite glucometro, e la
monitorizzazione continua del glucosio sottocutaneo alla stregua, la prima di una fotocamera
digitale dal grande potere di risoluzione e la seconda come una semplice webcam a modesta
capacità di risoluzione. Mentre la fotocamera digitale (glucometro) fornisce immagine (dati) molto
precisi, sparsi nel tempo con la necessità di essere utilizzata da un operatore, la webcam (sistemi per
la monitorizzazione continua del glucosio sottocutaneo) fornisce immagine poco definite, ma
operando continuativamente e automaticamente consente di prevedere i futuri trend glicemici.
Nel corso dell’ultimo meeting annuale della EASD sono stati mostrati i risultati di uno studio
monocentrico non randomizzato, durante il quale 10 bambini sono stati trattati, per 4 settimane, con
un microinfusore intelligente linkato con un sensore del glucosio sottocutaneo in grado di
trasmettere dati “real time” attraverso onde radio alla pompa insulinica. I dati glicemici erano
visualizzati direttamente sul monitor dell’infusore, ove le informazioni erano mostrate anche sotto
forma di grafico di tendenza delle ultime 7 ore (29).
Al termine dello studio il sistema si è dimostrato in grado di fornire informazioni accurate che ben
correlavano con i dati raccolti attraverso l’autocontrollo glicemico (r=0,89, 96% dei dati collocati
nell’area A e B della griglia di errore Clark). Le informazioni ottenute dal trend di escursione
glicemica hanno permesso ai 10 pazienti di effettuare 32 modifiche nelle modalità di
somministrazione insulinica (42% aumento nella insulinizzazione basale, 30% aumento del
quantitativo di carboidrati ai pasti, 15% diminuzione della insulinizzazione basale, 9%
modificazione del fattore di correzione, 4% altri) (Fig. 6).
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Fig. 6. Sensore del glucosio “real time” e microinfusori combinati.
Quarto passo: link del microinfusore con sistemi di monitorizzazione continua della glicemia e
inserimento di un algoritmo matematico di controllo della infusione insulinica (chiusura
dell’ansa)
Quanto descritto fino ad ora rappresenta ciò che attualmente è già, o che sarà nei prossimi 12 mesi,
a nostra disposizione. Si tratta di sistemi integrati in grado di fornire informazioni sul livello di
glicemia, sul trend dell’escursione glicemica nelle ultime ore e di supportare il paziente con consigli
sull’adeguato bolo insulinico (Bolus Calculator). È importante sottolineare che oggi e nel futuro più
immediato, quindi, il decisore è e resterà il paziente, che dovrà confutare e approvare criticamente
le informazioni e i consigli ottenuti dal sistema.
Diverse sono le segnalazioni e gli studi realizzati aggiungendo, a sistemi simili a quelli fino ad ora
descritti, un algoritmo matematico di controllo in grado di elaborare le informazioni ottenute dal
sensore del glucosio e modificare, quindi, l’infusione insulinica, chiudendo così l’ansa (30-33).
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Le possibili modalità di combinazione dei diversi tipo di pompa per infusione continua di insulina e
i differenti sistemi di monitorizzazione continua della glicemia lasciano prevedere per il futuro
diversi scenari (Tab. 3).
Tabella 3. Possibili combinazione di sensore e pompa per infusione insulinica
Tipo di pompa per infusione
Tipo di sensore per la
insulinica
monitorizzazione continua della
glicemia
AP esterno
Microinfusore (CSII)
Sensore sottocutaneo del glucosio
CSII+CGMS
(CGMS)
AP impiantabile
Pompa per infusione insulinica
Sensore intravascolare a lunga durata
IIP+LTSS
intraperitoneale (IIP)
(LTSS)
AP ibrido 1
Pompa per infusione insulinica
Sensore sottocutaneo del glucosio
IIP + CGMS
intraperitoneale (IIP)
(CGMS)
AP ibrido 2
Microinfusore (CSII)
Sensore intravascolare a lunga durata
CSII+LTSS
(LTSS)
Un modello ideale di AP dovrebbe combinare la modalità più fisiologica di infusione insulinica,
con il sistema di monitorizzazione della glicemia più accurato e caratterizzato dal minor “lag time.
L’infusione insulinica che meglio consente di mimare la funzione della beta cellula è senza ombra
di dubbio l’infusione insulina intraperitoneale (IIP) (28) (Fig. 7). I vantaggi della IIP sono da
ricondurre al rilascio d’insulina direttamente nel cavo peritoneale modalità questa che consente di
raggiungere rapidamente il circolo portale e riprodurre, quindi, le condizioni di fisiologica
insulinizzazione (34)
Dati pubblicati nel 2004 dimostrano come il sistema di monitorizzazione del glucosio caratterizzato
dal più breve “lag time” sia il sistema di monitorizzazione continua sottocutanea della glicemia e
non la monitoirzzazione intravascolare del glucosio (28) (Fig. 8). Il motivo di questa apparente
contraddittoria differenza nel “lag time” fra CGSM e LTSS è stata identificata nell’enorme
quantitativo di glucossidasi presente sul sensore intravascolare, necessario a garantire una lunga
durata al sensore ma responsabile del ritardo che caratterizza l’LTSS rispetto a sistemi di
monitorizzazione sottocutanea del glucosio.
Il AP più razionale sembrerebbe quindi quello costituito da un algoritmo matematico controllore
della infusione insulinica intraperitioneale di una pompa impiantabile e dal sensore del glucosio
sottocutaneo (IIP+CGMS). Dati in letteratura su questa affascinante ipotesi non ne esistono, mentre
negli ultimi anni sono presenti segnalazioni di chiusura dell’ansa con sistemi totalmente
impiantabili (IIP+LTSS) (33) o sistemi totalmente esterni (CSII+CGMS) (32).
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Fig. 7. Cinetica insulinica in 3 differenti modalità di infusione.
IP = infusione insulinica intraperitoneale; SC = infusione insulinica sottocutanea; IV = infusione insulinica endovenosa.
Fig. 8.
Lag time
in due
differenti
modalità
di
monitori
zzazione
del
glucosio.
SC =
monitorizza
zione del
glucosio
sottocutane
o; IV =
monitorizza
zione del
glucosio
intravascola
re.
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Il Prof. Renard di Montpellier, ha presentato a Monaco, nel corso del meeting 2004 dell’EASD, dati
relativi alla chiusura dell’ansa per 48 ore, in 4 pazienti trattati con infusione intraperitoneale
continua, tramite una pompa impiantabile collegata con un sensore del glucosio intravascolare a
lunga durata (Fig. 9). Durante questo studio, è stata valutata l’abilità di un “sistema impiantabile
fisiologico per infusione insulinica” (iPID) di controllare efficacemente la concentrazione del
glucosio (33).
Durante la chiusura dell’ansa la % più alta dei valori di glicemia superiore a 240 mg/dl, si è
collocata nella fase postprandiale (19,8%) (Tab. 4). Il sistema di controllo si è dimostrato in grado
di mantenere la concentrazione della glicemia fra 80-240 mg/dl per l’84,1% del tempo della
chiusura dell’ansa. Nella discussione di questi dati Renard ha rilevato come il numero maggiore
d’episodi iperglicemici si sono verificati nella fase postprandiale. Questo sembra essere oggi il
punto debole del sistema, a causa della latenza della risposta insulinica, con conseguente
iperglicemia e quindi ipoglicemia “reattiva”. La fase interprandiale appare invece essere clampata
perfettamente dal sistema, infatti, al di fuori della fase postprandiale la glicemia si è collocata fra
80-240 mg/dl per il 98% del tempo d’osservazione. Un’ulteriore diminuzione sia degli episodi
iperglicemici, sia di quelli ipoglicemici, è stata ottenuta aprendo l’ansa prima dei pasti, invitando il
paziente a somministrasi il bolo insulinico preprandiale abituale e richiudendo quindi l’ansa,
affidando la regolamentazione dell’infusione insulinica al sistema di controllo, 2 ore dopo il pasto.
Tabella 4. Distribuzione della concentrazione della glicemia nelle diverse fasi della chiusura dell’ansa
Range Glicemico(mg/dl)
<80
80-120
120-240
>240
48 h di Chiusura Ansa (%)
5,2 +/- 2
22,0 +/- 2,8
31,6 +/- 3,0
10,7 +/- 3,6
Prime 24 h (%)
4,7 +/- 2,5
18,3 +/- 2,8
67,6 +/- 0,6
10,2 +/- 3,6
Seconde 24 h (%)
5,8 +/- 2,5
26,7 +/- 2,3
56,4 +/- 5,7
12,1+/- 5,0
0-2 dopo i pasti (%)
3,8 +/- 2,5
13,0 +/- 2,6
63,4 +/- 4,5
19,8 +/- 6,7
Periodo interprandiale (%)
6,7 +/- 2,1
31,5 +/- 3,1
60,3 +/- 3,3
1,8 +/- 1,8
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Fig. 9. AP impiantabile.
Uno studio analogo è stato realizzato utilizzando un “sistema esterno fisiologico per infusione
insulinica” (ePID). Tale sistema è stato valutato in 6 pazienti trattati con un microinfusore collegato,
grazie alla tecnologia wireless, a un sensore del glucosio sottocutaneo e a un controllore
dell’infusione insulinica, ospitato in un personal computer (32) (Fig. 10). Ad ognuno dei 6 pazienti
sono stati inseriti, alle 17, nel sottocute due sensori del glucosio. L’obiettivo glicemico durante la
chiusura dell’ansa era stato definito a un livello di glicemia di 120 mg/dl. Tale obiettivo è stato
raggiunto dopo 4 ore dalla chiusura dell’ansa. Le glicemie medie preprandiali sono risultate 105 +/9 mg/dl, mentre nella fase postprandiali le glicemie medie si sono assestate a 176 +/- 12 mg/dl.
Anche durante la chiusura dell’ansa in un AP esterno, quindi, la fase ove la glicemia appariva
ottimamente campata, dal sistema di controllo, è stata la fase interprandiale, mentre la glicemia
appariva non controllata adeguatamente nelle 2 ore dopo i pasti.
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Fig. 10. L’AP esterno.
Conclusioni
Quanto detto fino ad ora ci lascia prevedere per il prossimo futuro, che il pancreas artificiale sarà
costituito dalla combinazione di materiali e hardware esterni e impiantabili. I primi AP dovranno
essere sostenuti dalla programmazione manuale del bolo insulinico preprandiale e, quindi, da
sistemi di supporto decisionale per la programmazione del bolo insulinico. Infine, è ipotizzabile che
il pancreas artificiale sarà largamente diffuso e applicato, rivoluzionando così la terapia del diabete,
prima che terapie biologiche “definitive” si renderanno disponibili.
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P. Di Bartolo • Quali e quanti passi abbiamo già percorso nel cammino verso il pancreas artificiale?
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