Terapia anticoagulante in gravidanza

Terapia anticoagulante in gravidanza
n. erba lecco
Riferimenti bibliografici principali
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VTE, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy : Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis 9th ed. American College of Chest Physicians, Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest
2012;141;e691S-e736S
Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management Royal College of Ostetricians &
Gynecologists April 2015
2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease A Report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy The Task Force on the
Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC) (2011)
Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment Allison E.
Burnett, Charles E. Mahan, Sara R. Vazquez, Lynn B. Oertel ,David A. Garcia, Jack Ansell. J Thromb Thrombolysis
(2016) 41:206–232
Il rischio tromboemebolico in gravidanza e puerperio: raccomandazioni. Associazione Ostetrici Ginecologi
Ospedalieri Italiani 2013
Treatment of pregnancy-associated venous thromboembolism - position paper from the Working Group in
Women's Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Vasa 2016;45(2):103-18.
argomenti
• Farmaci anticoagulanti in gravidanza ed
allattamento
• Indicazioni al trattamento anticoagulante in
gravidanza:
– Prevenzione del tromboembolismo venoso
– Trattamento del tromboembolismo venoso
– Prevenzione del cardioembolismo: protesi meccaniche
cardiache
Farmaci anticoagulanti in gravidanza
ed allattamento:
Passaggio transplacentare
Passaggio nel latte materno
• Azione anticoagulante
• Azione teratogena
• Azione anticoagulante
Dicumarolici
• Attraversano la placenta:
– Anticoagulazione del feto: emorragie fetali
– Aborti spontanei, MEF
– Azione teratogena:
• Rischio del 5%
• Rischio dose correlato: se < 5 mg/die rischio ridotto
• Tra la 6° e la 12° settimana
• Non passano nel latte materno
Embriopatia e fetopatia da dicumarolici
• Tessuto osseo e cartilagineo: condromalacia punctata,
difetti di calcificazione delle epifisi, ipoplasia nasale e degli
arti
– Meccanismo: interferenza del warfarin con il processi di
ossificazione
• Anomalie del sistema nervoso centrale (atrofia ottica,
microcefalia, ritardo mentale, spasticità, ed ipotonia) in
qualsiasi epoca della gravidanza
– Meccanismo: lesioni correlate alla anticoagulazione fetale
(piccole emorragie)
Anticoagulanti orali diretti
• Attraversano la placenta:
– in studi ex vivo il farmaco viene rinvenuto nel circolo fetale in quote
variabili:
• Dabigatran etexilato: 30%,
• Apixaban: 35-90%
• Rivaroxaban: 69%
– Azione anticoagulante sul feto
– Aborti spontanei, morti fetali
– Non documentata né esclusa azione teratogena
• Allattamento: secreti nel latte umano con meccanismo di trasporto
attivo
Eparina non frazionata
Sulla madre
• Osteoporosi (2%) e fratture
vertebrali sintomatiche in
caso trattamento
prolungato (> 1 mese)
• HIT
• Reazioni cutanee: necrosi ->
escludere la HIT
Sul feto
• Non attraversa la placenta
• Non passa nel latte materno
Eparina non frazionata (UFH)
• Vie di somministrazione: endovenosa, sottocutanea
• Monitoraggio laboratoristico:
– aPTT: in gravidanza il grado di allungamento è inferiore
all’atteso per la presenza di proteine che legano l’eparina
oltre che per elevati livelli di fattore VIII
– Dosaggio attività anti Xa (target range 0.35–0.7 U/ml)
– Iniezione sottocutanea:
• Misura aPTT a 6 ore dall’iniezione
• aPTT persistentemente lungo anche molte ore dopo l’ultima
iniezione
Eparina a basso peso molecolare
(LMWH)
Sulla madre
• Osteoporosi: minore
incidenza rispetto a UHF ma
maggiore rispetto al
controllo (0,04% fratture
osteoporotiche )
• HIT: rischio minore rispetto
alla UFH
• Reazioni cutanee 1,8%
Sul feto
• Non attraversa la placenta
• Non è teratogena
• Non passa nel latte materno
(alto peso molecolare e
forte carica negativa)
Fondaparinux
• Molecola piccola: 1728 Dalton
• In modelli in vitro non attraversa la placenta
• In realtà se ne trova una quota del 10% nel
sangue del cordone ombelicale
• Non noto se azione teratogena
• Non noto se escreto con il latte materno:
sconsigliato l’uso in corso di allattamento
Danaparoid (Orgaran)
• Miscela di eparinoidi: dermatan solfato, eparan solfano e
condroitin solfato
• Attività anti Xa - AT dipendente
• Emivita di 25 ore
• Non attraversa la placenta
• Utilizzato in caso di HIT (bolo + e.v. lenta)
• Disponbile in molti paesi Canada, Japan, Australia, non
disponibile in Italia
Argatroban
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Molecola piccola
Inibitore diretto della trombina
Emivita di 50’
Via eliminazione: fegato
Via somministrazione parenterale (e.v. continua)
Monitoraggio con test aPTT
Trombocitopenia da eparina - terapia
(ACCP 2012)
• 5.4. In pregnant patients with acute or subacute HIT,
we suggest danaparoid over other non heparin
anticoagulants (Grade 2C).
• 3.0.3. For pregnant women, we suggest limiting the
use of fondaparinux and parenteral direct thrombin
inhibitors to those with severe allergic reactions to
heparin (eg, HIT) who cannot receive danaparoid
(Grade 2C) .
INDICAZIONI: PROFILASSI DEL TEV IN
GRAVIDANZA
Donne con precedente evento
trombotico venoso (ACCP 2012)
• In tutti i casi profilassi (LMWH dosi profilattiche o intermedie, o
AVK) in puerperio (2B)
• Secondario: nessuna profilassi in gravidanza; profilassi in puerperio
(2C)
• Idiopatico, singolo o multiplo, o insorto in corso di gravidanza o di
terapia estroprogestinica: profilassi in gravidanza (LMWH dosi
profilattiche o intermedie) (2C)
• Pazienti in trattamento long term con AVK-NOA per uno o più
eventi trombotici venosi: LMWH a dosi aggiustate o al 75% (2C)
Dosi intermedie: profilassi doppia
Dosi aggiustate: dose piena adeguata al peso (scheda tecnica)
Donne con trombofilia (ACCP 2012)
• Omozigosi II° o V° Leiden + storia familiare d TEV:
profilassi in gravidanza e puerperio (2B)
• Donne con omozigosi II° o V° Leiden ma storia familiare
e personale negative per TEV: sorveglianza in
gravidanza e profilassi in puerperio (2B)
• Altre condizioni trombofiliche con storia familiare
positiva: profilassi in puerperio (2C)
• Altre condizioni trombofiliche in assenza di storia
familiare: sorveglianza clinica (2C)
• DETERMINA 20 luglio 2016 - Inserimento delle
eparine a basso peso molecolare (EBPM)
nell'elenco dei medicinali per uso umano
erogabili a totale carico del Servizio sanitario
nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996,
n. 648, per la profilassi del tromboembolismo in
gravidanza e puerperio per le pazienti a rischio.
(Determina n. 998/2016);
INDICAZIONI: TRATTAMENTO DEL TEV
IN GRAVIDANZA
What is the initial treatment of VTE in
pregnancy?
B - In clinically suspected DVT or PE, treatment
with low-molecular-weight heparin (LMWH)
should be commenced immediately until the
diagnosis is excluded by objective testing,
unless treatment is strongly contraindicated.
What is the therapeutic dose of LMWH
in pregnancy?
• LMWH should be given in doses titrated against the woman’s booking or
early pregnancy weight. There is insufficient evidence to recommend
whether the dose of LMWH should be given once daily or in two divided
doses. (C )
• Lower doses of LMWH should be employed if the creatinine clearance is
less than 30 ml/minute (enoxaparin and dalteparin)
Should blood tests be performed to monitor
heparin therapy in pregnancy?
• Routine measurement of peak anti-Xa activity for patients
on LMWH for treatment of acute VTE in pregnancy or
postpartum is not recommended except in women at
extremes of body weight (less than 50 kg and 90 kg or
more) or with other complicating factors (for example, with
renal impairment or recurrent VTE). (C )
• The aim is to achieve a peak anti-Xa activity, 3 hours postinjection, of 0.5–1.2 u/ml.
Monitoraggio farmacologico:
ACCP 2012
• Aumento della filtrazione glomerulare nel secondo
trimestre
• Aumento del volume plasmatico
• LMWH attività anti Xa a 4-6 ore dalla somministrazione
sottocute: livelli attesi in scheda tecnica (bid: 0.6 – 1.0
U/ml)
• Ogni 1-3 mesi rivalutazione del peso ed aggiustamento
della dose
• Non raccomandato
How should massive life-threatening PE in pregnancy
and the puerperium be managed?
• Intravenous unfractionated heparin is the
preferred, initial treatment in massive PE with
cardiovascular compromise
Anticoagulant therapy during labour and delivery
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When VTE occurs at term, consideration should be given to the use of
intravenous unfractionated heparin which is more easily manipulated. (D)
The woman on LMWH for maintenance therapy should be advised that once
she is in established labour or thinks that she is in labour, she should not inject
any further heparin.
Where delivery is planned, either by elective caesarean section or induction of
labour, LMWH maintenance therapy should be discontinued 24 hours prior to
planned delivery. (D)
Regional anaesthetic or analgesic techniques should not be undertaken until
at least 24 hours after the last dose of therapeutic LMWH. (D)
LMWH should not be given for 4 hours after the use of spinal anaesthesia or
after the epidural catheter has been removed, and the epidural catheter
should not be removed within 12 hours of the most recent injection. (D)
Postnatal anticoagulation
•
Therapeutic anticoagulant therapy should be continued for the duration of the
pregnancy and for at least 6 weeks postnatally and until at least 3 months of
treatment has been given in total. Before discontinuing treatment the continuing
risk of thrombosis should be assessed. (C)
•
Women should be offered a choice of LMWH or oral anticoagulant for postnatal
therapy after discussion about the need for regular blood tests for monitoring of
warfarin, particularly during the first 10 days of treatment.
•
Postpartum warfarin should be avoided until at least the fifth day and for longer in
women at increased risk of postpartum haemorrhage.
•
Women should be advised that neither heparin (unfractionated or LMWH) nor
warfarin is contraindicated in breastfeeding. (D)
INDICAZIONI: DONNA IN TERAPIA
ANTICOAGULANTE PER PREVENZIONE
DEL TEV O DEL CARDIOEMBOLISMO
Considerazioni generali
• La donna in età fertile ed in trattamento anticoagulante (AVK –
NOA) deve essere messa al corrente dei rischi correlati con la
terapia anticoagulante
• La donna in AVK, desiderosa di una gravidanza, deve essere
adeguatamente informata sulle azioni da intraprendere che vanno
adeguatamente preventivate :
– Indicazione al trattamento anticoagulante (protesi meccaniche - TEV)
– Rischio embro e fetopatie
– Rischio di trombosi
• La donna in terapia con NOA (AF or TEV) deve interrompere il
trattamento anticoagulante che va sostituito con LWWH
Donna in AVK e maternità desiderata
• Mestruo regolare: continua warfarin fino alla
documentazione di stato di gravidanza
attraverso uno stretto monitoraggio del
mestruo.
• Mestruo irregolare: periodici e frequenti test
di gravidanza.
PAZIENTI PORTATRICI DI PROTESI
VALVOLARI CARDIACHE
• Rischio cardioembolico e di trombosi della
valvola correlato a numero di valvole
sostituite, tipo di valvola e posizione
• Protezione del feto da rischio teratogeno degli
AVK (6°-12° settimana)
Dalla letteratura: donne con protesi
valvolare meccanica
AVK only
n. 549
H 6-12 w -> AVK
H only
Embriopatie
6.4% (4.6 – 8.9)
0
0
Trombosi della valvola
3.9% (2.9 – 5.9)
9.2 (5.9 – 13.9)
25%
Chan WS Arch Intern Med . 2000 ; 160 ( 2 ): 191 - 196 .
Embriopatie
Trombosi della valvola
Tromboembolie
Emorragie
Morte materna
AVK only
559/833
3.7
1.2
2.9
4,2
1.1
LMWH 6-12 w -> AVK
258/322
0.4
5.3
7.1
3.2
1.7
LMWH only
96/157
0
10.2
13-4
10.8
4.7
Hassouna A J Coagul Disorders . 2010; 2( 1): 81- 88.
ACCP 2012: Recommended Anticoagulant
Regimens in Pregnant Women With Mechanical
Heart Valves
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•
Adjusted-dose bid LMWH throughout pregnancy, with doses adjusted to achieve the
manufacturer’s peak anti-Xa LMWH 4 h postsubcutaneous injection (Grade 1A).
Adjusted-dose UFH throughout pregnancy administered subcutaneously every 12 h in doses
adjusted to keep the midinterval aPTT at least twice control or attain an anti-Xa heparin level
of 0.35-0.70 units/mL (Grade 1A).
UFH or LMWH (as above) until the 13th week with substitution by vitamin K antagonists until
close to delivery when UFH or LMWH is resumed (Grade 1A).
For women judged to be at very high risk of thromboembolism in whom concerns exist about
the efficacy and safety of UFH or LMWH as dosed above (eg, older-generation prosthesis in
the mitral position or history of thromboembolism), vitamin K antagonists throughout
pregnancy with replacement by UFH or LMWH (as above) close to delivery (Grade 2C).
Il parto
• Alla 36° settimana sostituire AVK con eparina a basso PM
• 36 ore prima dell’induzione del parto, passare da LMWH a
UHF
• Sospendere UHF 4-6 ore prima del parto e riprendere UHF
4-6 ore dopo il parto
• Parto in urgenza:
– Se UHF o LMWH: solfato di protamna
– Se AVK: vitamina K + plasma fresco + taglio cesareo (rischio di
emorragie cerebrali del feto: alla nascita somministrare plasma
e vitamina K)