guarda le slides

Associazione
ossicodone-nalox one
R. Palomba
D. U. di Scienze Anestesiologiche-Rianimatorie e dell’Emergenza
“Federico II” di Napoli.
A.F.di Anestesia Generale e Speciale, di Terapia Antalgica e Cure
Palliative. Resp. Prof.ssa R.Palomba.
Il dolore cronico ha un impatto importante
sulla vita quotidiana dei pazienti
vEffetti sulle relazioni sociali e familiari
vPerdita del lavoro
Il dolore cronico inoltre è associato ad un
considerevole costo economico
vPiù della metà dei pazienti con dolore cronico
possono essere parzialmente o totalmente disabili per
periodi di giorni o mesi
vSi stima che in Europa si perdono 500 milioni di
giornate lavorative l’anno a causa del dolore cronico
vTutto questo costa all’economia europea più di 34
miliardi di €
1. Breivik et al., EJP 2006;10:287-333.
2. Bonomi et al., J Am Pharm Assoc 2010;40:402-16
3. OPEN Minds 2005 (www.europeanpainnetwork.com)
Opzioni terapeutiche per la
gestione del dolore
Perle di…SAGGEZZA
Valutazione clinica e psicologica del
paziente.
Diagnosi patogenetica del dolore.
Anamnesi farmacologica.
Introdurre farmaci con rigorose
evidenze scientifiche e definito
meccanismo d’azione.
Nella scelta dei farmaci considerare
inoltre:
-facilità d’uso
-effetti collaterali e tossicità d’organ
-interazioni con altri farmaci
-costi
Monitorare l’efficacia e la sicurezza.
Considerare la rotazione dei farmaci
Modificare la posologia in maniera
graduale.
Associare farmaci con diverso
meccanismo d’azione.
Legge 38- Art.1
a) tutela della dignita`e della
autonomia del malato
b) tutela e promozione della
qualità della vita fino al
termine
c)appropriatezza ed
individualità della cura
The Lancet, Volume 377, Issue 9784, Pages
2226 - 2235, 25 June 2011
Treatm ent of chronic non-cancer pain
Dennis C Turk, Hilary D Wilson, Alex Cahana
Opioids are physically
the safest pain
reliever available
Scala Santa – San Giovanni in Laterano- Roma
Il nuovo approccio terapeutico:
la sfida alla scala a 3 step WHO
Nonostante l'uso diffuso della scala OMS,
il controllo dolore rimane sub-ottimale
Ostacoli che
impediscono l'uso
del farmaco
Linee guida
scarsamente
attuate
Utilità del secondo
step?
Il dolore cronico è
più difficile da
trattare del previsto
Cleeland et al. NEJM 1994;330:592-6
Maltoni et al. Support Cancer Care 2005;13:888-94
Approccio analgesico a 2 step
Percentage of days (%)
35
28,6
30
25
*
22.8
20
15
11,2
10
**
8.6
5
I pz che ricevono presto gli
oppioidi del 3 step hanno un
miglior controllo del dolore
0
Pain >5
Percentage of patients (%)
Coventional treatment
Pain >7
Innovative treatment
100
80
60
40
20
0
Baseline
Coventional treatment
On treatment
Un numero minore di
pazienti trattati inizialmente
con oppioidi di step 3 erano
insoddisfatti della la terapia
Innovative treatment
*p<0.001; **p=0.023
Conventional treatment: treated according to WHO 3
step ladder
Innovative treatment: direct move to Step 3
Maltoni 2005;
The Lancet Oncology, Volume 13, Issue 2,
Pages e58 - e68, February 2012
Use of opioid analgesics in the treatm ent of
cancer pain: evidence-based
recom m endations from the EAPC
Oppioidi: effetti collaterali
Inizio Terapia
Mantenimento
§ Stipsi
§ Nausea
üStipsi
§
§
§
§
§
§
Vomito
Secchezza fauci
Sedazione
Prurito
Ritenzione urinaria
Depressione
respiratoria
Sedazione
Secchezza fauci
Allucinazioni
Alterazioni cognitive
Iperalgesia, allodinia
Mioclonie
Depressione
respiratoria
• ~16300 pazienti oncologici con CIO
nonostante lassativi
Carpanelli I, et al. Riv Ital Cure Palliative 2009;1:7-22
• CIO nel 71% pazienti con dolore oncologico
(1210 pz, lassativi 94%)
Zucco F et al, ESMO 2010
• Nel 53% di pazienti con dolore non
oncologico (772 pz, lassativi 80%)
Gatti A et al, SIAARTI 2010
Treating Constipation in Palliative
Care: The Impact of Other Factors
Aside From Opioids.
Clark K Bvfieldt N Dawe M Currow DC
2011 May
Opioids are major contributing factors to the problem of
constipation in palliative care. Whilst this is without
doubt, it remains unclear how much other factors
also contribute to the problem…
…The aim of this audit is to review what other
contributing factors are present
…The impact of other factors on the problem of
constipation requires greater clarification.
Legame oppioide-recettore μ neuroni
mioenterici e sub-mucosali
Ø Aumento tono sfinteriale
Ø Riduzione peristalsi intestinale
Ø Aumento riassorbimento fluidi
Ø Riduzione secrezioni intestinali
Thomas J. J Pain Sympt Manag 2008;35: 103-113
Kurtz A et al. Drugs 2003; 63: 649-671
La costipazione è un problema comune
( Higgins 2004)
Dolore
Gonfiore
Crampi
Anoressia
Emorroidi
Evacuazion
i
incomplete
Miles
Cochrane Data Syst Rev 2007;3
Stipsi
Affatica
mento
Flatulenza
Stress /
confusion
e
Feci dure/
asciutte
Costipazione Indotta
da Oppioidi (CIO)
Ø Farmaci addizionali e
Ø
Ø
Ø
Ø
manovre intrusive
Aumento dei costi
Interferenza assorbimento
di farmaci
Pseudo/ occlusione
intestinale; diarrea
paradossa
Peggioramento qualità vita
Conseguenze della CIO
Scarsa aderenza al
trattamento
Sospensione
della terapia
Peggioramento
degli
altri sintomi
Riduzione
dell’analgesia
del 30%
Inutile un maggiore
apporto di fibre
Inutile aumentare
l’apporto di liquidi ,se
non c’è disidratazione
Inutile un aumento
dell’attività fisica
(Muller-Lissner 2005)
Attenta valutazione e
monitoraggio della
stipsi (BFI)
Importante
alimentazione ed
idratazione corrette,
con una moderata
attività fisica
Somministrazione di
lassativi adeguati
Strategia MUSH- PUSH
(Howard A. Heit 2004)
Carpanelli I, et al. Riv Ital Cure Palliative 2009;1:7-22
Il naloxone per via orale migliora la stipsi
Baseline period
1,2
Titration
Naloxone nei pz
trattati con
oppioidi:
Naloxone
Frequency
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Day
Use of laxatives
Meissner et al. 2000
Frequency of laxation
14
15
16
• incrementa la
frequenza delle
evacuazioni
• riduce l’uso di
lassativi
Naloxone Orale: Nessun Effetto
Centrale
• Occupa i recettori m
intestinali
• Marcato metabolismo
epatico di I° passaggio
Naloxone
• Biodisponibilità ≤2%
Ø Non passa barriera ematoencefalica
Studio
Vondrackova D
N. pz
Durata
Efficacia
analgesica
Funz
intestinale
463
12 settimane
ü
ü
322
12 settimane
ü
ü
Sicurezza
(2008)
Simpson K
(2009)
üPrima
Ossicodone
/ Naloxone
ü
ü
Löwenstein O associazione
(2009) 265
12 settimane
üPain killer di riferimento
ü
ü
ü
Sandner K (2009) /379
/
12 mesi
üContrasta
riduce
la costipazione
da
oppioidi
258
ØEfficacia / sicurezza
anche a lungo termine
Löwenstein O (2010)
587
12 settimane
ü
ü
ü
Schutter U (2010)
7836
4 settimane
ü
ü
ü
Ahmedzai M (2011)
185
12 settimane
ü
ü
ü
Differential effect of opioids in patients with chronic pancreatitis: an experimental pain
study. Staahl C, Dimcevski G, Andersen SD, Thorsgaard N, Christrup LL, Arendt-Nielsen
L, Drewes AM. Scand J Gastroenterol. 2007 Mar; 42(3):383-90.
A pharmacokinetic and pharmacodynamic study of oral oxycodone in a human
experimental pain model of hyperalgesiaOlesen AE, Upton R, Foster DJ, Staahl C,
Christrup LL, Arendt-Nielsen L, Drewes AM. Clin Pharmacokinet. 2010 Dec;49(12):81727.
Different effects of morphine and oxycodone in experimentally evoked hyperalgesia: a
human translational study. Olesen AE, Staahl C, Arendt-Nielsen L, Drewes AM Br J Clin
Pharmacol. 2010 Aug;70(2):189-200.
Analgesic efficacy of peripheral kappa-opioid receptor agonist CR665 compared to
oxycodone in a multi-modal, multi-tissue experimental human pain model: selective
effect on visceral pain. Arendt-Nielsen L, Olesen AE, Staahl C, Menzaghi F, Kell S, Wong
GY, Drewes AM. Anesthesiology. 2009 Sep;111(3):616-24.
Pharmacological approach to chronic visceral pain Focus on oxycodone
controlled-release: an open multicentric study. Liquori S, Gottardi M, Micheletto G,
Bruno L Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2010, 14 185–190
Controlled-release oxycodone tablets after transdermal-based opioid therapy in patients
with cancer and non-cancer pain.Ravera E, Di Santo S, Bosco R, Arboscello C, Chiarlone
R.2012 Mar 123-128
Pharmacological treatment of opioid-induced hyperalgesia: a review of the evidence.
Ramasubbu C, Gupta A. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2011; 25(3):219-30. Epub
2011 Aug 11.
…Nostra esperienza con Ossicodone + Naloxone…
Da Marzo 2011, 203 pazienti trattati con Targin:
•11%
dolore viscerale cronico, 22 pz
•22%
dolore neuropatico periferico, 44 pz
•35%
dolore osteoarticolare, 72 pz
•32%
dolore oncologico, 65 pz
VAS ± DS
T0
T1 (6
settimane)
8±0,9
3±0,6
ΔVAS
– 62,5%
Dolore Viscerale
Iperespressione dei
recettori κ degli
oppioidi3
Tratto spinotalamico
Fibre nocicettive
viscerali
Sensibilizzazione periferica1
Stimoli
viscerali
meccanici, chimici,
termici, flogistici
Sensibilizzazione
centrale2
NGF
Recettore trkA
BDNF
Recettore NMDA
NGF
Canali del Na+ Nav 1.8
Recettore PAR-2
Recettori Vanilloidi VR-1
Recettori 5-HT3
Recettori CCK
1 J.J. Bonica Lecture--2000: Physiology, pathophysiology, and pharmacology of visceral pain. : Reg Anesth
Pain Med 2000 Nov-Dec;25(6):632-8.
2 Price DD, Zhou Q, Moshiree B, Robinson ME, Verne GN, Peripheral and Central Contributions to
Hyperalgesia in Irritable Bowel Syndrome. The Journal of Pain, Vol 7, No 8 (August), 2006: pp 529-535
3 Arendt-Nielsen L., Wilder-Smith O. Trattamento e meccanismi del dolore viscerale. Atti del convegno
“Ossicodone nel dolore somatico, neuropatico e viscerale”, Lisbona 2006.
Kappa receptors are important modulators of visceral pain
, and it is the peripheral kappa receptor
not the central receptor which is important
in contradistinction to mu receptor agonists.
Drug Management of Visceral Pain: Concepts
from Basic Research
Mellar P. Davis
Pain Research and Treatment
Volume 2012 (2012), Article ID 265605, 18 pages
L’associazione ossicodone /
naloxone puo’ risultare
particolarmente
vantaggiosa nel trattamento
del dolore viscerale?
Obiettivo:
Confrontare, in pazienti affetti da
dolore viscerale, l’efficacia di un
regime terapeutico a base di
Ossicodone da solo con un altro a
base di Ossicodone + Naloxone.
Materiali e Metodi
20 Pazienti (8M,12 F)
•Affetti da dolore viscerale
•Non precedentemente trattati con oppioidi
Esclusi:
•Controindicazioni per oppioidi e lassativi
j
•Severe insufficienze d’organo
Materiali e Metodi
•11 pazienti con pancreatite cronica
•9 pazienti con fibrosi retroperitoneale
Gruppo
Ossicodone:
Gruppo Ossicodone +
Naloxone:
•9 pazienti
•11 pazienti
Durata dello studio: 45 giorni
Dati rilevati ai giorni 15, 30 e 45:
•Intensità del dolore tramite scala VAS
•Dose di farmaco assunta
•Bowel Function Index
j •Numero di giorni con assunzione di lassativi
Risultati
VAS
Dose
Media
T0
T15
T30
T45
Oxy
7,8±0,6
3,8±0,6
2,8±0,5
2,4±0,7
Oxy/Nal
7,9±0,9
4,0±0,8
2,3±0,8
2,2±0,9
67,47±19
,9
72,2±9,7
74,4±0,7
Oxy
Oxy/Nal
72,72±10,0
Oxy
90,0±41,
2
61,1±19,
0
41,1±16,9
Oxy/Nal
77,2±42,
6
37,2±14,
2
32,7±12,7
Oxy
9,2±1,3
8,7±0,8
8,2±1,4
Oxy/Nal
6,7±2,4
4,3±2,0
4,1±2,1
BFI
N° giorni
con
lassativo
61,81±16 69,09±13
,6
,7
Scopo dello Studio
Aumentando la dose di ossicodone /
naloxone sulla dose massima
raccomandata :
aumento della analgesia?
interferenza sulla efficacia analgesica?
Pain treatment with high-dose, controlled-release oxycodone: an Italian perspective
F. Ferrarese, G. Becchimanzi, M.Bernardo, M. Conte, A. Gioia, D. Ottaviani, R. Palomba, G.
Pedelini, L. Rigotti, E.Scelz iTher Clin Risk Manag. 2008 August; 4(4): 665–672.
Oxycodone controlled-release as first-choice therapy for moderate-to-severe cancer pain in
Italian patients: results of an open-label, multicentre, observational study. Silvestri B,
Bandieri E, Del Prete S, Ianniello GP, Micheletto G, Dambrosio M, Sabbatini G, Endrizzi L,
Marra A, Aitini E, et al. Clin Drug Investig. 2008; 28(7):399-407.
34 pz (18 M,16F),età 39-67 aa , affetti da:
Ca polmone (11pz),ca ovarico(2pz), ca tiroide (1pz), ca
mammella (14 pz), ca prostata (3 pz), ca utero (3pz)
In terapia con ossicodone 40 mg x2/die, lamentavano un
dolore non controllato e una stipsi ostinata
Criteri di inclusione :
VAS ≥ 8
BFI ≥ 85
Assenza di comorbidità gravi
Nessuna storia di abuso di alcool e/o droghe
Obiettivi: riduzione del VAS= 80%
riduzione BFI = 50%
Da raggiungere
con aumento graduale
programmato e concordato
Durata dello studio: 5 settimane
Per ogni pz sono stati registrati i seguenti
dati:
VAS e BFI, analgesico rescue,uso
di lassativi
al momento del reclutamento (T0)
a 1 settimana (T1)
a 3 settimane (T2)
a 5 settimane (T3)
I pz sono stati randomizzati in 2 gruppi a
ricevere un dosaggio iniziale di
Gruppo A: ossicodone/naloxone 50 mg x 2/die
Gruppo B: ossicodone/naloxone 40 mg x 2/die
+ ossicodone 10 mg x 2/die
Dopo 1 settimana le dosi sono state modificate :
Gruppo A: ossicodone/naloxone 60 mg x 2/die
Gruppo B: ossicodone/naloxone 40 mg x 2/die +
ossicodone 20 mg x2/die
Dopo 3 settimane il dosaggio è stato così
modificato:
Gruppo A: ossicodone/naloxone 70 mg x 2/die
Gruppo B: ossicodone/naloxone 40 mg x 2/die+
ossicodone 30 mg x 2/die
Risultati
VAS
Baseline
(T0)
Gruppo A
Oxy/Nalox
Gruppo
Oxy/Nalox +Oxy
8,0±1,1
8,3±0,8
1 week
(T1)
3 weeks
(T2)
5 weeks
(T3)
6,0±1,2
4,1±1,3
2,0±0,8
5,8±0,8
4,2±0,6
2,1±0,7
BFI
100
80
60
Gruppo A
40
Gruppo B
20
0
Baseline
1week
3 weeks
5 weeks
TEMPI
Gruppo A
Gruppo B
Baseline
84,7± 3,5
85,9± 2,9
1 week
70,9± 4,2
80,8± 3,9
3 weeks **
48,1± 2,3
77,1± 4,5
5 settim**
34,2± 2,1
71,5± 3,9
Numero medio somministrazioni farmaco rescue ( settim/paziente)
TEMPI
Gruppo A
Gruppo B
Baseline
n.d.
n.d.
1 week
47,7± 1,4
49,1± 1,3
3 weeks
22,6± 1
23,1± 0,5
5 weeks
14,2± 3,1
15,1± 2,9
Numero di pazienti che assumevano lassativi
TEMPI
Gruppo A
Gruppo B
Baseline
n.d.
n.d.
1 week
12
17
3 weeks
5
15
5 weeks
1
14
Contrariamente a quanto riportato in letteratura 1, è
stato possibile superare la dose massima di associazione
ossicodone / naloxone senza avere una riduzione
dell'effetto analgesico.
1 Mercadante
Support
S., Ferrera P. Adile C. (2010) – High doses of oxycodone/naloxone combination may provide poor analgesia.
Care Cancer, 19:1971-2.
Altri 2,3,4 autori hanno studiato questa possibilità
riferendo risultati simili a quelli ottenuti con il nostro
studio.
2)Lowestein O., Leyendecker P., Hopp M et al. (2009) – Combined prolonged-release oxycodone/naloxone improves
bowel function in patients receiving opioids for moderate to severe non malignant chronic pain: a randomized controlled
trial. Expert Opin Pharmacoter 10:531-543
3) Vondrakova D et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release
tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008; 9:1144-54.
4)Leppert W (2010) – Role of oxycodone and oxycodone/naloxone in cancer pain management. Pharmacol Rep
62:578-591.
MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI
In seguito ad un trattamento prolungato con agonisti si può
osservare una riduzione della risposta recettoriale definita
desensitizzazione
In seguito ad un trattamento prolungato con antagonisti si può
osservare un aumento della risposta recettoriale definita
up regulation
Incapacità del
recettore a trasdurre
correttamente
il segnale evocato dall’Interazione
farmaco-recettore
Riduzione del numero
dei recettori per
degradazione lisosomiale:
down regulation
I l recettore internalizzato ,legato ancora alla βarrestina, può procedere verso due vie. N ella
prim a via il recettore nell'endosom a viene
defosforilato e dissociato dalla β-arrestina e
ritorna sulla superficie della m em brana (riciclo
del recettore). N ella seconda via il recettore
passa al sistem a lisosom ale dove viene
degradato
. L'occupazione recettoriale aum enta
considerevolem ente le probabilità di
attivazione della seconda via
La tolleranza è direttamente proporzionale al numero
di recett. occupati
Ferguson et al 2001; Lefkowitz et al 1998 Li He et al 2002
Neuroscience. 2009 Dec 1;164(2):435-43. Epub 2009 Aug 12.
Ultra-low dose naloxone restores the antinociceptive effect of morphine in
pertussis toxin-treated rats by reversing the coupling of mu-opioid receptors
from Gs-protein to coupling to Gi-protein.
Tsai RY, Tai YH, Tzeng JI, Cherng CH, Yeh CC, Wong CS.
Neuroscience. 2005;135(1):247-61.
Ultra-low-dose naloxone suppresses opioid tolerance, dependence and
associated changes in mu opioid receptor-G protein coupling and
Gbetagamma signaling.
Wang HY, Friedman E, Olmstead MC, Burns LH.
Neuroscience. 2009 Apr 10;159(4):1244-56. Epub 2009 Feb 3.
Ultra-low dose naloxone restores the antinociceptive effect of morphine in
pertussis toxin-treated rats and prevents glutamate transporter
downregulation by suppressing the p38 mitogen-activated protein kinase
signaling pathway.
Tsai RY, Tai YH, Tzeng JI, Lin SL, Shen CH, Yang CP, Hsin ST, Wang CB, Wong CS.
Neuropsychopharmacology. 2008 Oct;33(11):2772-82. Epub 2008 Jan 23.
Ultra-low-dose naloxone restores the antinociceptive effect of
morphine and suppresses spinal neuroinflammation in PTX-treated
rats.
Tsai RY, Jang FL, Tai YH, Lin SL, Shen CH, Wong CS.
Nei pazienti trattati con Targin per dolore
cronico non oncologico, il dosaggio
analgesico si mantiene stabile per un
tempo maggiore rispetto all’oppioide
“da solo”?