Diapositiva 1 - Key Congressi

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NUOVI STUDI E
PROSPETTIVE
FUTURE:
QUALI NOVITA’
ALL’ORIZZONTE
C. Mazzone,
Centro Cardiovascolare,
Azienda per l’Assistenza Sanitaria n° 1,
Ospedale Maggiore, Trieste
Centro Cardiovascolare
Trieste
II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa Friulana
ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA):
Stato dell’arte e applicazioni pratiche
…Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità
10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS)
Il/La sottoscritto/a Carmine Mazzone
DICHIARA
che negli ultimi 2 anni ha avuto i seguenti rapporti anche di
finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in
campo sanitario:
-Daiichi Sankyo
-Boheringer
-Bayer
-Pfizer BMS
2009
2011
2013
2011
Trieste
RELY, ROCKET AF: RISULTATI
All cause
mortality
Major Bleeding
Stroke/SE
All cause
mortality
Intracranial
Hemorrhage
Major Bleeding
Stroke/SE
Intracranial
Hemorrhage
AmJCardiovascDrugs ,Gonzales Quesada CJ 2014
Trieste
ARISTOTLE, ENGAGE AF: RISULTATI
All cause
mortality
Stroke/SE Major Bleeding
All cause
mortality
Intracranial
Hemorrhage
Major Bleeding
Stroke/SE
Intracranial
Hemorrhage
AmJCardiovascDrugs ,Gonzales Quesada CJ 2014
Trieste
Registri
Registri
Registri
Registri
Registri
Registri
Registri
Registri
Trieste
ETNA-AF-Europe (Edoxaban Treatment in
routiNe clinical prActise-Atrial FibrillationEurope)
• Obiettivo: raccogliere un robusto set di informazioni su come
viene utilizzato l’edoxaban, inibitore del FXa in
monosomministrazione giornaliera (Lixiana) nel real world , in
pz che lo stanno già ricevendo
• EP di efficacia (ictus, embolie sistemiche) e sicurezza
(emorragie)
• Registro, non intervento: 13000 pz, 1450 centri, 12 paesi
europei, follow up fino a 4 anni
Trieste
AREE DI INCERTEZZA
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Pz con bioprotesi
Pz da sottoporre a CVE
Pz con FA da sottoporre a PCI elettiva o SCA
Pz con FA da sottoporre ad ablazione
Pz con trombosi dell’atrio sinistro/appendice auricolare
Pz con ictus embolico di origine sconosciuta
Pz con FA silente registrate ai device
Pz in NAO e aderenza alla terapia
Trieste
RIvaroxaban for Valvular heart diseasE
and atRial fibrillation trial :RIVER
(NCT02303795, ClinicalTrials.gov October
02, 2015)
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Studio di fase 2 , randomizzato, in aperto, di non inferiorità per esplorare
l’efficacia e la sicurezza del rivaroxaban paragonato a VKA in pz con FA e bioprotesi
in posizione mitralica
EP : eventi clinici maggiori; a 12 months; EP combinato: ictus disabilitante,
semorragie maggiori, morte per tutte le cause, trombosi valvolare ed embolia
sistemica
EP secondario: emorragia maggiore; a 12 mesi; EP: ictus non fatale, embolia
sistemica, trombosi valvolare e morte vascolare
1000pz, 18-80 years, da agosto 2015 , fine 2018
FA persistente o parossistica con bioprotesi mitralica
Rivaroxaban 20mg die; 15 mg die se CrCl 49-30ml/min/1.73mq
Warfarin INR 2-3
Trieste
ENSURE-AF TEE GUIDED (Edoxaban vs Warfarin
in subjects Undergoing Cardioversion of Atrial
Fibrillation)
Trieste
ENSURE AF NON TEE GUIDED (Edoxaban vs
Warfarin in subjects Undergoing Cardioversion
of Atrial Fibrillation)
Trieste
EMANATE trial: Apixaban in patients with newly
diagnosed NVAF indicated for early cardioversion
• Studio di fase IV, randomizzato, a gruppi paralleli, in aperto
• 1500 pz, FANV di nuova diagnosi e indicazione a CVE
• EP: ictus, embolia, emorragie maggiori, emorragie non maggiori
clinicamente rilevanti, morte per tutte le cause
*Excluding other novel oral anticoagulants
**2.5mg BID if CrCl 15-29ml/min or
if 2/3 of age>=80y, weight >=60 or
creatinine>=1.5mg/dl (133micromol)
Trieste
RE-DUAL PCI
• Studio prospettico, randomizzato, in aperto, che testa una
doppia terapia (dabigatran + clopidogrel o ticagrelor) vs tripla
terapia (warfarin + clopidogrel o ticagrelor e ASA≤100mg)
• Pz con FANV da sottoporre a PTCA sia elettiva che in corso di
SCA
• EP: morte, ictus/embolia sistemica, IMA e sanguinamenti
maggiori
PCI
Pz in warfarin:
1 mese dopo BMS o
3 mesi dopo DES
72 ore
R Minimo 6 mesi di trattamento
Trieste
Congresso ESC agosto 2015
PIONEER AF-PCI (PCI study)
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Studio in aperto, randomizzato, controllato, multicentrico che esplora due strategie di
trattamento con rivaroxaban vs VKA in soggetti con FA che vengono sottoposti a PTCA
Obiettivo: la sicurezza di due regimi di rivaroxaban vs VKA dopo PTCA (con stent) in pz con FA
non valvolare
FA Parossistica, persistente o permanente, sottoposta a PTCA (con stent)
Inizio: Q2-13
Fine: Q2-15
*CrCl 30-49ml/min: 10mg die, #prima dose72-96 dopo estrazione introduttori; ‡ASA (75-100mg die) +
clopidogrel (75mg die) (uso alternativo di prasugrel o ticagrelor permesso fino a 15%); §prima dose12-72 ore
dopo estrazione introduttori
Trieste
Gibson CM et al AHJ 2014
AUGUSTUS Trial design: Apixaban
in AF/ACS
Trieste
RE-CIRCUIT (Randomized Evaluation of dabigatran
etexilate Compared to warfarin In pulmonaRy vein
ablation: assessment of an uninterrupted
periproCedUral antIcoagulation sTrategy
• Studio randomizzato, in aperto
• Pz con FANV parossistica o persistente da sottoporre ad ablazione,
eleggibili a dabigatran 150mg x2
• EP: emorragie maggiori
Screening
R
Ablation
Trieste
AXAFA trial: Apixaban in patients with AF
undergoing catheter ablation
• Studio prospettico di non inferiorità, randomizzato, in aperto, valutazione
in cieco; 630 pz candidati ad ablazione, stratificati alla randomizzazione
per tipo di FA
• EP primario: morte per tutte le cause, ictus, emorragie maggiori
*Considera
riduzione dose
con≥2 criteri
Trieste
Trieste
Cappato et al E Heart J may 2015
X-TRA
LA/LAA Thrombus Resolution Study
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Studio in aperto, internazionale, multicentrico, che esplora l’efficacia del
rivaroxaban (BAY 59-7939) monosomministrazione per il trattamento della
trombosi dell’atrio sinistro/appendice auricolare in pz con FANV o Flutter
atriale
Obiettivo: efficacia del rivaroxaban per la risoluzione della trombosi
confermata con TEE)
Populazione: pz con FANV o flutter atriale con trombosi riscontrata al TEE
FPFV: Q3-13
LPLV: Q4-14
*15mg die se CrCl 15-49ml/min
Trieste
RE-SPECT ESUS: efficacy and safety of dabigatran for
prevention of secondary stroke after ESUS
6000pz con Ictus Embolico di Origine Indeterminata (ESUS: embolic stroke of
undetermined source)
Diagnosi: valutazione con RM/TC per escludere infarti lacunari; imaging vascolare e
monitoraggio ritmo per 24 ore per escludere FA
Trattamento: tutti i pz ricevono dabigatran 150mg x2, eccetto >=75 anni o CrCl 3050ml/min. in questi 110mg x2
EP: ictus/embolia, emorragie maggiori
†0
days-6 months in pt aged >60 years with additional risk factors
NAVIGATE ESUS
Embolic Stroke of Undetermined Source Study
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Rivaroxaban Versus Aspirina nella prevenzione secondaria dell’ictus e embolia
sistemica in pz con recente ictus di origine indeterminata
Short design: studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, double dummy,
con comaratore attivo, event driven, studio di superiorità
Durata : 3 anni, almeno 2 anni di trattamento medio per pz
Inizio : Q4 2014; Fine : Q4 2017
ATTICUS: Apixaban for treatment of
Embolic Stroke of Undetermined Source
• Study: national (Germany), multicentre , parallel group active
controlled, phase III randomized (2x2 factorial), open, clinical
trial to demonstrate the superiority of apixaban against the
current standard of treatment (aspirin) for the long term
treatment after ESUS
• Dynamic tretment protocol implementing conversion from
ASA arm to th apixaban arm in case of detection of relevant
episodes of AF during the course of the study
• Apixaban 5mg BID vs ASA 100mg OD, 12 months of follow-up:
30 days after last study drug intake
Trieste
ARTESIA trial: Apixaban in devicedetected subclinical AF patients
• Prospective, randomised, parallel-group, double-blind trial
• 3719 pt with: PM or ICD, CHA2DS2VASc score>3, >=1 episode of SCAF
lasting >=6 minutes, no history of clinical AF
• EP: primary –ischemic stroke and SE; secondary: major bleeding
*pt with >=2 of the following: age>=80y, weight<=60Kg, serum creatinine >=133 micromol/L
Trieste
AEGEAN (Assessment of an Education and Guidance
program for Eliquis Adherence in Non-valvular atrial
fibrillation) trial
• A multicentre, European, randomised, clinical trial
• Pt with NVAF, OAC indication, VKA treated (1/3), ASA treated
allowed
AEGEAN: Assessment of an Educational and Guidance
program for Eliquis Adherence in Non-valvular AF
Trieste
AEGEAN: Assessment of an Educational and Guidance
program for Eliquis Adherence in Non-valvular AF
Trieste
Bastasse un bacio………….
Trieste
ANTIDOTI
Aripazine
Trieste
ANTIDOTI
TARGET
MECHANISM
IDARUCIZUMAB
DABIGATRAN
Humanized Fab:
specifically binds
dabigatran (binding
affinity 350x higher
than binding of
dabigatran to
thrombin
APPROVED FOR
HUMAN USE
(bleeding pt and
surgical pt)
ANDEXANET ALFA
(PRT064445)
FXa INHIBITORS
Recombinant human
Fxa variant:
competitive affinity
for direct Fxa
inhibitors
Ongoing (Healthy
volunteers)
ARIPAZINE (PER977)
UNIVERSAL
Synthetic small
molecule: chargecharge interactions
(heparin); hydrogen
bonds (NAOCs)
Phase I
Trieste
Trieste
N Engl J Med 2015, Jun 22
REVERSE AD (Reversal Effects of Idarucizumab
on Active Dabigatran)
• Studio ongoing: 300pz, 400 centri, 38 paesi
• Dal June 2014—feb 2015, dati sui primi 90 pz 184 centri in 35 paesi; Pz >90% in
dabigatran per NVAF;
• 2 indicazioni:
•
•
1.Pz con sanguinamento life threatening, non controllabile (gruppo A: 51 pz)
2.Pz con interv chir urgente nelle successive 8 ore (gruppo B: 39pz)
• EP primario: la max % di reverse dell’effetto anticoagulante del dabigatran
misurato con dTT o ECT dalla fine della prima infusione a 4 ore dopo la seconda
• EP secondario: la proporz di pz con completa normalizzazione di dTT o ECT entro
le prime 4 ore e la riduz della concentraz di dabigatran libero
• EP secondario: clinico, valutato dal medico
Trieste
RISULTATI
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Eta media 76.5 anni
ClCr mediana 58ml/min; <30ml/min 13%
Tempo medio dall’ultima assunzione di dabigatran 15,4 ore
150mx2 nel 32%, 110x2 nel 64%, 75x2 nel 1%, altro nel 2%
Elevato dTT 76%, ECT 90%
Gruppo A 51 pz
• 16 pz instabili vs 35 stabili
Tipi di emorragie:
• 18 emorragie intracraniche
• 20 gastrointestinali
• 9 post traumatiche
• 11 altre
Gruppo B 39pz
•
Chirurgia varia e procedure invasive per cui era richiesta coagulazione normale che non
potevano essere posticipate 8 ore
Follow up fino al decesso o almeno 1 mese dopo evento, ospedalizzazione mediana 8gg
Trieste
EFFICACIA
• L’efficacia del reverse è del 100 misurata dopo la prima
infusione
• Normalizzazione nel 98% nel gruppo A e 93% nel gruppo B del
dTT e 89% nel gruppo A e 88% nel gruppo B del ECT
rispettivamente;
• a 12 e 24 ore si mantiene sotto i limiti superiori della norma
nel 90%(A) e 81%(B) con dTT e 72%(A) e 54%(B) con ECT
rispettivamente
• Risultati simili con aPTT
Trieste
ARRIVA PRAXBIND
INDICAZIONI:
1. INTERVENTO CHIRURGICO DI EMERGENZA
2. SANGUINAMENTO NON CONTROLLATO
Trieste
ANDEXANET
Induce una importante e rapida antagonizzazione dei biomarker
della scoagulazione per gli inibitori del fattore X attivato
Studi di fase 2:
• Vs Apixaban 5mg –completato
• Vs rivaroxaban 20mg completato
• Vs enoxaparina 40mg completato
• Vs edoxaban 60mg ongoing
Studi di fase 3 e 4:
• Fase 3 in pz anziani sani ongoing
• Fase 4 in paz con emorragia in corso di enoxaparina, rivaroxaban, apixaban
ed edoxaban-ongoing
Trieste
Crowther M et al ISTH June 2015
ANNEXA-A E ANNEXA -R
Trieste
ARIPAZINE
Trieste
Trieste
FUTURO
Trieste
CONCLUSIONI
• Molti i registri e sempre nuovi, che ci danno
informazioni real life su ampie popolazioni e subset
specifici, sia di conferma di efficacia che di sicurezza
• I trial in corso sono rivolti a chiarire l’efficacia e la
sicurezza dei DOA in alcune specifiche situazioni di
comune riscontro clinico: CVE, ablazione, ictus
embolico da fonte sconosciuta, PTCA, SCA, PAD, etc
• Antagonisti dei NAO: per il dabigatran….approvato, ma
gli altri anti Fxa sono dietro l’angolo e soprattutto la
promessa aripazina inibitore universale
• Nuovi sviluppi per i DOA con gli anti fattore XI
Trieste

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