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G It Diabetol Metab 2013;33:19-28
Rassegna
La chiusura dell’ansa
nel diabete di tipo 1
RIASSUNTO
D. Bruttomesso, R. Scotton, A. Filippi,
E. Cipponeri
Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina,
DIMED, Università di Padova, Padova
Corrispondenza: dott.ssa Daniela Bruttomesso,
Cattedra di Malattie del Metabolismo,
Policlinico Universitario, via Giustiniani 2, 35128 Padova
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2013;33:19-28
Pervenuto in Redazione il 05-02-2013
Accettato per la pubblicazione il 09-02-2013
Parole chiave: pancreas artificiale, sistema ad ansa
chiusa, algoritmo di controllo, pompa da insulina,
sensore per la misura in continuo della glicemia
Key words: artificial pancreas, closed loop system,
control algorithm, insulin pump, continuous glucose
sensing
Il diabete mellito di tipo 1 è una malattia cronica associata a un
aumento di morbilità e mortalità e a una ridotta qualità della vita.
Il buon controllo glicemico riduce le complicanze associate al
diabete al prezzo di un aumentato rischio di ipoglicemia.
Nonostante significativi avanzamenti nella formulazione dell’insulina e nello sviluppo di pompe di infusione, il target glicemico
ottimale resta difficile da raggiungere.
Il pancreas artificiale, noto anche come sistema di infusione ad
ansa chiusa, promette di migliorare in modo decisivo il controllo
metabolico del paziente diabetico. Il pancreas artificiale è costituito da una pompa di infusione che somministra insulina sottocute sotto l’influsso di un modulo di comando che integra in un
algoritmo matematico informazioni provenienti da un sensore
che misura la glicemia in modo continuo, altre nozioni relative al
paziente e l’annuncio di eventi quali il pasto, uno stress o attività fisica. Limiti alla performance del sistema derivano da una
ridotta affidabilità dei sensori attualmente disponibili e dai ritardi
legati alla somministrazione sottocutanea di insulina. Tuttavia
studi randomizzati eseguiti in adolescenti, adulti e donne in gravidanza, hanno dimostrato che, pur con i limiti ricordati, il pancreas artificiale, nel reame delle cose fattibili, è sicuro e ha una
performance superiore alla terapia convenzionale con microinfusore.
Non è irragionevole attendersi che l’arrivo del pancreas artificiale rivoluzioni il trattamento del diabete.
SUMMARY
The closed loop in type 1 diabetes
Type 1 diabetes mellitus is a serious chronic disorder that
increases morbidity and mortality and reduces the quality of
life. Maintenance of normal glucose concentrations may
reduce diabetes-related complications but tight control is
associated with an increased risk of hypoglycemia. Despite
advances in insulin formulations and device technology, current insulin replacement regimens commonly fail to achieve
optimal glycemic targets.
The artificial pancreas (AP), known as closed loop insulin delivery,
20
D. Bruttomesso et al.
may improve the outcome, building on recent technological
progress and combining continuous glucose monitoring with
insulin pump therapy. The AP differs from sensor-augmented
pumps (SAP) since it uses a control algorithm that governs subcutaneous insulin administration on the basis of real-time glucose sensing.
Limitations are the sub-optimal accuracy and reliability of continuous glucose monitors and delays in the subcutaneous administration of insulin.
Crossover randomized trials in hospital have shown that glucose
control is better and the risk of hypoglycemia is lower with the
closed loop system in youths and adults and during pregnancy.
Recent evidence indicates that a wearable AP is feasible and
safe.
Although technical hurdles still lie ahead, the artificial pancreas
holds promise for revolutionizing the management of type 1 diabetes.
Introduzione
Il diabete mellito di tipo 1 si associa a un aumento della morbilità e a una diminuzione della spettanza di vita(1). Il mantenimento di valori glicemici prossimi alla normalità può significativamente ridurre le complicanze relative al diabete(2,3).
Purtroppo uno stretto controllo della glicemia si associa a un
aumento del rischio di ipoglicemia e questo limita la capacità del paziente o dei suoi familiari di ottenere gli obiettivi glicemici desiderati.
Il progresso tecnologico continua peraltro ad aiutare il trattamento del diabete. Attualmente le vecchie insuline vengono
sempre più sostituite dai nuovi analoghi dell’insulina ad azione rapida e lenta e anche i sistemi di somministrazione insulinica si sono fatti più fisiologici, con l’arrivo delle “pompe
intelligenti”. Anche il monitoraggio della glicemia si è evoluto
con la comparsa dei dispositivi che permettono il monitoraggio in continuo della glicemia (continuous glucose monitoring, CGM) e forniscono informazioni, real-time, non solo sui
valori glicemici assoluti, ma anche sul trend glicemico, inclu-
Tabella 1 Ore di esposizione all’iper-ipoglicemia
riportate in 3 recenti studi (modificata da Kowalski,
voce).
HbA1c riportata nello studio
JDRF CGM Study(7)
NR in
7,1% in
Bode DirecNet(6)
7,6% 8%
8%
et al.(5)
Età media
(anni)
Esposizione
(ore)
< 70
70-180
> 180
45,3
11,2
42,9
18,5
11,5
2,3
14,5
7,2
1,1
12,5
10,4
1,4
13,9
8,7
1,7
11,6
10,7
0,9
11,3
11,8
sa la direzione verso cui la glicemia si sta modificando e la
velocità di variazione.
Oggigiorno il CGM e il microinfusore possono essere combinati a formare un “sistema integrato” (sensor augmented
pump, SAP) dove il microinfusore, oltre a infondere insulina
attraverso il set da infusione, funge anche da ricevitore per le
glicemie lette real-time, dal sensore e trasmesse al microinfusore via radiofrequenza.
Nonostante i progressi nelle formulazioni insuliniche e nella
tecnologia, gli attuali schemi di terapia insulinica molto spesso non permettono di raggiungere e mantenere il buon controllo glicemico.
In tabella 1 è riportato il tempo che una persona con diabete di tipo 1 passa giornalmente in ipoglicemia, euglicemia e
iperglicemia(4). È allarmante vedere come pazienti relativamente in buon controllo, a giudicare dai valori di glicata, restino per 8 ore al giorno (negli adulti) o anche di più (in età
pediatrica) a valori glicemici più elevati rispetto al target e
oltre un’ora in ipoglicemia(4-7).
Da qui l’idea di rimpiazzare la funzione beta-cellulare deficitaria con il pancreas artificiale, cioè con un sistema automatico in grado di regolare la somministrazione di insulina in
base ai valori glicemici, senza la supervisione del paziente.
Cos’è il pancreas artificiale
Il pancreas artificiale, noto anche come sistema di infusione
ad ansa chiusa (closed loop), è un sistema costituito da
3 componenti interconnessi: un sensore per la lettura in continuo della glicemia, un microinfusore che infonde insulina e
un algoritmo matematico di controllo (Fig. 1).
La componente chiave del pancreas artificiale è l’algoritmo di
controllo che stabilisce l’infusione di insulina in base ai livelli glicemici tenendo conto di possibili errori di misura intrinseci e ritardi di cinetica.
Sono stati sviluppati vari modelli di algoritmo, ma i più importanti sono il proportional-integral-derivative control (PID) e il
model-predictive control (MPC)(8-10).
Gli algoritmi PID aggiustano l’infusione di insulina basandosi
contemporaneamente:
Figura 1 Componenti del pancreas artificiale.
La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1
a) sullo scarto tra la concentrazione glicemica rilevata in un
dato momento e il valore ideale (componente proporzionale);
b) sull’area ottenuta plottando nel tempo i valori di glucosio
registrati e i valori ideali (componente integrale);
c) sulla velocità di cambiamento dei valori di glucosio (componente derivata).
Esistono anche algoritmi PID semplificati, per esempio senza
la componente integrale, che tendono a dare un controllo
meno preciso, ma più sicuro (algoritmi più robusti)(9).
Gli algoritmi MPC regolano l’infusione di insulina minimizzando
la differenza tra valori di glucosio predetti e i valori effettivamente misurati in un dato arco di tempo (per esempio 2-4 ore).
L’algoritmo può arrivare ai valori predetti del glucosio per due
vie, una fisiologica, basata su dati teorici e sperimentali e una
avulsa da nozioni fisiologiche nella quale il computer “impara”
in modo autonomo a rispondere alle variazioni del glucosio
con i regimi ottimali di infusione di insulina (black box).
Questi due tipi di algoritmo hanno caratteristiche peculiari.
Gli algoritmi MPC possono essere considerati come proattivi, siccome essi anticipano l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina somministrata e sono probabilmente più efficaci nel
controllare gli effetti dei pasti e dell’attività fisica o nel compensare i problemi legati al fatto che la somministrazione di
insulina è decisa sulla base di variazione del glucosio del
liquido interstiziale. Per converso gli algoritmi PID possono
essere considerati reattivi, perché rispondono alle variazioni
glicemiche.
Un altro algoritmo si basa sulla logica “fuzzy” che modula la
somministrazione di insulina sulla base di regole approssimative e può essere adatto per esprimere conoscenze empiriche acquisite dagli operatori sanitari che lavorano in ambito diabetologico(11).
Gli algoritmi possono includere moduli di supervisione e controllo tendenti ad aumentare la sicurezza(12), limitando per
esempio la quantità di insulina on board(13) o la velocità di infusione massima di insulina o sospendendo l’infusione quando
il glucosio nell’interstizio scenda troppo rapidamente(14).
Barriere allo sviluppo
del pancreas artificiale
Lo sviluppo del pancreas artificiale è stato ostacolato da una
non ottimale accuratezza e affidabilità dei dispositivi per
CGM, dal relativamente lento assorbimento dell’insulina
somministrata sottocute e dalla mancanza di algoritmi che
tenessero in conto di queste imperfezioni e anche della
variabilità tra e intra-soggetti.
Limiti del sistema per la lettura
in continuo della glicemia
Uno dei maggiori ostacoli per il closed loop è una non ottimale accuratezza e affidabilità dei dispositivi CGM.
21
I dispositivi in commercio possono ottenere una median relative absolute difference (MARD), tra misurazione glicemica
del sensore e glicemia di riferimento che varia tra l’11 e il
14%(15,16) che dovrebbe essere adeguata per il controllo in
closed loop.
Il sensore per il CGM misura il glucosio nello spazio interstiziale, mentre il glucometro misura il glucosio nei vasi sanguigni.
Poiché queste due aree sono fisicamente separate il glucosio
impiega tempo a passare dall’una all’altra. Quando i livelli di
glucosio sono stabili, come a digiuno, i livelli di glucosio sono
pressoché identici nello spazio interstiziale e nei capillari.
Quando invece i livelli di glucosio cambiano rapidamente,
come dopo i pasti, il sensore del glucosio potrebbe avere un
ritardo rispetto al glucometro per via del tempo che impiega il
glucosio a passare dai capillari allo spazio interstiziale. Questo
ritardo, chiamato lag-time, è dovuto in parte al ritardo fisiologico cui abbiamo accennato (sensore indipendente), in parte a
un ritardo tecnologico (tecniche di elaborazione dei dati)(17). Il
CGM Dexcom ritarda di circa 6 minuti, mentre il Navigator e il
Guardian ritardano di circa 8-15 minuti(18).
Dal punto di vista del closed loop più importanti delle differenze temporali sono le deviazioni transitorie e persistenti tra
i valori glicemici misurati dal sensore e gli effettivi valori glicemici plasmatici. Le deviazioni transitorie si manifestano nell’arco di 1-4 ore e potrebbero essere correlate a una transitoria perdita o aumento di sensibilità del sensore e a perturbazioni meccaniche, incluso lo sposizionamento temporaneo del sensore. Quando il sensore del glucosio sottostima i
valori glicemici plasmatici si parla di drop out. Durante il closed loop potrebbe verificarsi temporaneamente una riduzione nella somministrazione di insulina, ma è improbabile che
si manifesti un’iperglicemia protratta perché, non appena i
livelli del sensore riprendono, può essere somministrata insulina addizionale.
Le deviazioni persistenti sono causate principalmente da
errate calibrazioni fatte con la glicemia capillare, da un algoritmo di calibrazione inappropriato, da un cambiamento di
sensibilità del sensore. Quando, durante il closed loop, il
sensore sovrastima il valore glicemico plasmatico, le deviazioni persistenti rappresentano un grande problema perché
potrebbe verificarsi un eccessivo rilascio di insulina con conseguente ipoglicemia.
Le deviazioni persistenti si verificano generalmente tra due
calibrazioni successive e potrebbero durare anche fino a
12-48 ore a seconda del momento previsto di calibrazione(18).
Limiti della somministrazione insulinica
per via sottocutanea
Dopo la somministrazione di un bolo di analogo ci vogliono
circa 90-120 minuti perché l’insulina raggiunga il suo massimo effetto ipoglicemizzante, e la sua azione può continuare
ben oltre questo picco. La somministrazione di molteplici boli
di correzione in stretta sequenza causa accumulo di insulina
e un alto rischio di ipoglicemia che, se non considerato dal-
22
D. Bruttomesso et al.
l’algoritmo di controllo, può diventare una vera sfida per i
sistemi closed loop(13).
Alti livelli glicemici potrebbero dover essere normalizzati lentamente anche durante la somministrazione in closed loop,
rendendo più complicato il controllo glicemico postprandiale. Il controllo durante e dopo l’attività fisica può richiedere
l’assunzione preventiva di carboidrati o il trattamento biormonale per eliminare il rischio di ipoglicemia.
Nonostante questi problemi, la via sottocutanea è la via di
somministrazione insulinica privilegiata nei modelli correnti di
pancreas artificiale, anche grazie al fatto che vi è una crescente popolazione di pazienti in terapia con microinfusore
sulla cui esperienza ci si può basare.
Variabilità individuale
L’assorbimento e l’azione dell’insulina variano nello stesso
individuo e tra un individuo e l’altro, rendendo ardua l’identificazione individuale del fabbisogno insulinico ottimale(19).
È stato visto che la farmacocinetica degli analoghi rapidi può
variare fino a 4 volte tra soggetti diversi e fino al 50% nello
stesso soggetto in determinate occasioni.
La variabilità del fabbisogno insulinico tra soggetti è attribuibile a fattori che influenzano la sensibilità insulinica come il
peso corporeo, l’età, il sesso, l’attività fisica e il fumo. La
variabilità intra-soggetto include variazioni dell’insulino-sensibilità da un giorno all’altro e da un’ora a un’altra a causa di
ritmi circadiani, fenomeno dell’alba, attività fisica, malattie
intercorrenti, stress ecc.(18).
Queste variazioni si possono verificare anche durante il closed
loop e vanno perciò compensate.
Pasti
I pasti, in particolar modo i pasti abbondanti, mettono alla
prova l’efficacia e la sicurezza del closed loop. Il consumo di
carboidrati si associa infatti con un rapido, transitorio
aumento della glicemia, la cui entità dipende da molti fattori
tra cui la quantità e la composizione del pasto, il tempo e la
quantità di insulina somministrata. Il ritardo nell’assorbimento dell’insulina somministrata per via sottocutanea determina
spesso iperglicemia postprandiale, che può portare a boli di
correzione e accumulo di insulina aumentando così il rischio
di ipoglicemia tardiva. Questo può succedere anche durante
il closed loop.
È stato dimostrato che, durante CSII (continuous subcutaneous insulin infusion) tradizionale, la somministrazione
di un bolo di analogo rapido dell’insulina 15 minuti prima del
pasto permette di controllare meglio la glicemia postprandiale
e mantiene per più tempo la glicemia in target(20).
Per quanto concerne la somministrazione di insulina ai pasti
i modelli correnti di pancreas artificiale si differenziano tra loro
per il tipo di approccio(9). Un approccio prevede che la somministrazione di insulina sia decisa dall’algoritmo puramente
sulla base della misurazione glicemica in continuo del senso-
re senza alcuna informazione circa la quantità e l’ora del
pasto (fully closed loop). In questo caso l’algoritmo decide la
dose di insulina sulla base dell’aumento glicemico postprandiale. Un altro approccio prevede che vengano “annunciati”
sia il tempo sia la quantità del pasto (closed loop con annuncio del pasto o semi-closed loop). Queste informazioni vengono utilizzate dall’algoritmo per decidere la dose prandiale
di insulina da somministrare (come succede durante la terapia tradizionale).
Un terzo approccio, meno utilizzato, prevede di fornire al
controllore informazioni circa l’ora del pasto, ma non la
quantità dello stesso. Questa informazione viene usata dall’algoritmo di controllo per passare a una somministrazione
di insulina più aggressiva al fine di controbilanciare l’aumento
glicemico postprandiale (closed loop con annuncio qualitativo del pasto).
Esercizio
L’esercizio di moderata intensità aumenta il rischio di ipoglicemia, soprattutto durante o subito dopo l’attività, ma può
capitare anche molte ore dopo l’attività(21).
È stato peraltro dimostrato che uno sprint di 10 s eseguito
subito prima di un’attività fisica moderatamente intensa previene l’ipoglicemia immediatamente conseguente l’esercizio
e questo convalida l’osservazione che un esercizio fisico
intenso può causare iperglicemia.
Durante la somministrazione di insulina in closed loop un
metodo efficace per controllare la glicemia durante esercizio
fisico può essere l’annuncio dell’esercizio o il monitoraggio
della frequenza cardiaca in base ai quali la somministrazione
insulinica potrà venir sospesa.
Poiché la risposta all’esercizio è altamente variabile da persona a persona, per eliminare completamente il rischio di ipoglicemia da esercizio fisico potrebbe essere necessaria
l’assunzione preventiva di carboidrati o il trattamento con glucagone nel caso di trattamento duplice insulina-glucagone.
Studi clinici
Il pancreas artificiale è una tecnologia ancora in evoluzione.
Si può prevedere che all’inizio sarà applicato con finalità
diverse a seconda dei pazienti, per esempio per ridurre il
pericolo di ipoglicemie nei pazienti a controllo più stretto o
per ottimizzare la media glicemica in certe categorie di
pazienti come gli adolescenti.
È prevedibile che gli algoritmi ora disponibili verranno modificati per ovviare alle necessità relative all’esercizio fisico o al
controllo dei livelli glicemici postprandiali.
Obiettivi ai quali si sta attivamente lavorando sono la
riduzione delle ipoglicemie, la modulazione della somministrazione di insulina in modo da ridurre il tempo trascorso fuori range (control to range), il controllo della glicemia durante la notte e il controllo della glicemia postprandiale.
La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1
Tabella 2 Studi clinici con diversi approcci al pancreas artificiale.
Autori (anno di
Popolazione studiata
Approccio
pubblicazione,
(n = numero di soggetti)
n referenza)
Low glucose suspend
Choudhary (2011, 23)
Adulti (n = 31)
Danne (2011, 24)
1-18 aa (n = 21)
Sospensione per
prevenire l’ipoglicemia
“di notte”
“senza annuncio
del pasto”
“con annuncio del pasto”
Buckingham (2009, 27) 6-38 aa (n = 22)
Buckingham (2010, 28) 12-39 aa (n = 26)
Pancreas artificiale
Hovorka (2010,30)
5-18 aa (n = 19)
Kovatchev (2010, 34)
Adulti (n = 20)
Hovorka (2011, 31)
18-65 aa (n = 24)
Elleri (2011, 32)
5-13 aa (n = 8)
Steil (2006, 35)
Adulti (n = 10)
Weinzimer (2008, 36)
13-20 aa (n = 17)
Atlas (2010, 11)
19-30 aa (n = 7)
Steil (2011, 37)
22-60 aa (n = 8)
“biormonale”
(insulina e glucagone)
Kovatchev (2010, 34)
Elleri (2011, 38)
Murphy (2011, 33)
Murphy (2011, 39)
El-Kathib (2010, 40)
Castle (2010, 41)
Adulti (n = 20)
12-18 aa (n = 12)
Gravidanza (n = 10)
Gravidanza (n = 12)
19-71 aa (n = 11)
Adulti (n = 7)
“a casa”
Cobelli (2012, 45)
Adulti (n = 2)
In tabella 2 sono riportati gli studi fino a oggi eseguiti, suddivisi a seconda del grado di coinvolgimento richiesto al
paziente, il tempo di applicazione, il tipo di ormone infuso.
Funzione low glucose suspend
Il sistema integrato pompa più sensore della glicemia, con la
funzione low glucose suspend (LGS) (Paradigm Veo,
Medtronic Diabetes, Northridge, CA, USA), rappresenta la
forma più semplice di pancreas artificiale perché è il primo
sistema in grado di modulare la somministrazione di insulina
in risposta ai livelli glicemici senza l’intervento umano. La funzione LGS porta infatti all’interruzione dell’erogazione di insulina per un intervallo che può raggiungere le due ore se il sensore rileva valori glicemici abnormemente bassi e il paziente
non risponde all’allarme di ipoglicemia, un evento non improbabile, soprattutto di notte, nei pazienti con diabete di tipo 1
che abbiano una ridotta sensibilità all’ipoglicemia e una mancata risposta controregolatoria(22).
23
Sintesi dei risultati
Ridotta l’ipoglicemia notturna,
soprattutto nei pazienti a più
alto rischio; ben accettato
dai pazienti
Prevenzione dell’80% degli
eventi di ipoglicemia notturna
Aumenta del 20% il tempo in
cui la glicemia è in target; si
riduce il rischio di ipoglicemia
notturna
Fattibile in bambini, adulti.
L’aggiunta di un piccolo bolo
ai pasti migliora il controllo;
il ritardo nell’assorbimento/
azione dell’insulina rimane
un problema
Fattibile in bambini, adulti e
gravide; possibili diversi
algoritmi
Fattibilità documentata negli
adulti; il glucagone aiuta ma
non è sempre in grado di
controbilanciare l’eccessiva
somministrazione di insulina
Fattibile negli adulti
È stato dimostrato che la funzione LGS, sia in ambito pediatrico sia tra gli adulti, è in grado di ridurre la frequenza e la
durata dell’ipoglicemia notturna, soprattutto nei pazienti più
a rischio(23,24).
In particolare Choudhary ha testato la funzione LGS in
31 adulti con diabete di tipo 1 dimostrando che, nell’arco di
3 settimane, si attivava 166 volte (media 1,9 volte per
paziente/settimana). Con LGS la durata dell’ipoglicemia notturna (< 40 mg/dl) si riduceva da 46,2 a 1,8 min/die nei
pazienti a più alto rischio.
In uno studio più recente su 21 ragazzi e adolescenti, Danne(24)
ha comparato la frequenza di episodi ipoglicemici nell’arco di
2 settimane senza l’attivazione della funzione LGS e 6 settimane con la funzione LGS programmata per allertare i pazienti
per valori glicemici < 75 mg/dl e per sospendere l’insulina a
valori < 70 mg/dl. L’uso della LGS riduceva a meno della metà
il numero di escursioni ipoglicemiche (a meno di 40 mg/dl,
p = 0,005) e riduceva il tempo trascorso in ipoglicemia
(< 70 mg/dl) di 43 minuti per giorno (p = 0,002) senza aumentare significativamente la glicemia media.
24
D. Bruttomesso et al.
È ovvio che la funzione LGS è importante per la sicurezza del
paziente perché è stato dimostrato che le convulsioni da ipoglicemia notturna compaiono quando l’ipoglicemia si prolunga per un periodo di 2-4 ore(25).
La preoccupazione maggiore quando si sospende l’infusione
di insulina è peraltro il rischio di iperglicemia successiva con
chetosi. Inoltre, l’analisi del pattern glicemico successivo alla
sospensione dell’insulina per attivazione della funzione LGS
suggerisce che questa tecnologia è sicura e non associata a
iperglicemie con chetosi(23,24,26).
“Prevenzione dell’ipoglicemia”
La funzione LGS è in grado di sospendere l’infusione di
insulina in caso di ipoglicemia, ma non è in grado di prevenire l’episodio ipoglicemico. Buckingham(27,28) ha invece
dimostrato che è possibile prevenire l’ipoglicemia utilizzando, oltre al CGM, algoritmi per la predizione dell’ipoglicemia, in grado di sospendere temporaneamente l’infusione
di insulina per via sottocutanea continua con microinfusore in caso di previsione di un’ipoglicemia. L’autore ha inizialmente valutato l’efficacia degli algoritmi predittivi
durante il giorno. Ventidue soggetti giovani e adulti (età
media 20 anni, 6-38 anni) furono ricoverati in due diverse
occasioni. Durante la prima ospedalizzazione la basale
veniva aumentata fino a raggiungere valori glicemici inferiori a 60 mg/dl. Nel secondo ricovero veniva testata
l’efficacia degli algoritmi nel prevenire l’ipoglicemia. Lo studio ha dimostrato che utilizzando una soglia glicemica di
80 mg/dl e una sospensione dell’erogazione di insulina di
90 minuti, si riducevano gli episodi ipoglicemici del 56% se
l’“orizzonte decisionale” era di 30 minuti, e dell’80% se il
medesimo orizzonte era di 45 minuti(27). Successivamente
Buckingham ha combinato 5 algoritmi predittivi per prevenire l’ipoglicemia notturna(28). Furono studiati 40 soggetti
(12-39 anni) con diabete di tipo 1. Nel gruppo di controllo
(n = 14 soggetti) e nei due gruppi sperimentali (n = 10 e n
= 16) l’ipoglicemia (< 60 mg/dl) veniva indotta aumentando gradualmente la velocità di infusione basale notturna.
Nel gruppo di controllo non venivano utilizzati gli algoritmi
per la sospensione della pompa. Nei gruppi sperimentali la
sospensione della pompa si verificava quando 3 dei 5
(n = 10) o 2 dei 5 (n = 16) algoritmi predicevano l’ipoglicemia in base al valore glicemico misurato dal sensore
Free Style Navigator (Abbott Diabetes Care). La pompa
veniva sospesa per 90 minuti a ogni interruzione (shut-off).
Veniva utilizzata una soglia glicemica di 80 mg/dl e un orizzonte predittivo di 35 minuti. L’ipoglicemia veniva prevenuta nel 60% delle notti utilizzando 3 algoritmi predittivi e nel
75% delle notti (84% degli eventi) usando 2 algoritmi predittivi.
È probabile che la combinazione di algoritmi predittivi di ipoglicemia, come quelli utilizzati nello studio di Buckingham,
con la funzione di sospensione della pompa a specifici livelli di glicemia, potrebbe risultare veramente efficace nel prevenire l’ipoglicemia severa.
“Pancreas artificiale” di notte
Gli sforzi dei ricercatori coinvolti nello sviluppo del pancreas
artificiale si sono focalizzati inizialmente sullo sviluppo e valutazione di un sistema di somministrazione insulinica ad ansa
chiusa durante la notte. In effetti, se da una parte tale sistema rappresentava una grande occasione per risolvere il problema delle gravi ipoglicemie, che hanno un picco massimo
tra le ore 24 e le 8(29), dall’altra risultava anche la soluzione
più facile visto che durante la notte, non essendovi pasti o
esercizio fisico, il fabbisogno insulinico è più prevedibile.
Alcuni studi randomizzati controllati, condotti dal gruppo di
Hovorka, in giovani e adulti con diabete di tipo 1, hanno confrontato il controllo glicemico notturno ottenuto con microinfusore (ansa aperta) con quello ottenuto con il pancreas artificiale (ansa chiusa) ove la somministrazione di insulina era
dettata dalla lettura continua dei valori di glucosio, sotto controllo di un algoritmo MPC. In alcuni di questi studi erano
valutati vari scenari che nella vita di tutti i giorni rappresentano una sfida per il controllo glicemico notturno, come variazioni dell’attività fisica nel pomeriggio, consumo di alcol o
assunzione a cena di pasti a differente contenuto di macronutrienti. In tali studi si è visto che il pancreas artificiale, utilizzato nel periodo notturno, aumentava significativamente,
rispetto alla pompa, il tempo trascorso in euglicemia (del
20% nei bambini e del 26% negli adulti, entrambe le variazioni significative) e dimezzava il tempo trascorso in ipoglicemia, riducendolo dal 4,1% al 2,1% nei bambini e dal 6,7% al
2,8% negli adulti (entrambe le variazioni significative)(30,31).
Recentemente è stato dimostrato che nei bambini può essere ottenuto lo stesso controllo glicemico indipendentemente
che il closed loop inizi alle ore 18 o alle 21(32).
Il controllo glicemico notturno con closed loop basato su
algoritmo MPC è risultato fattibile e sicuro anche in gravide
con diabete di tipo 1 in uno stadio precoce (14,8 settimane)
o tardivo (28 settimane) della gravidanza: la glicemia rimaneva nel target per l’84-100% del tempo (rispettivamente fase
precoce-tardiva)(33).
Risultati analoghi a quelli ottenuti in studi precedenti, sono
stati ottenuti in uno studio multicentrico condotto in 20 diabetici di tipo 1 adulti (Fig. 2) utilizzando un algoritmo di tipo MPC
sviluppato in silico(34). Rispetto alla terapia con microinfusore
tradizionale, il closed loop aumentava significativamente il
tempo trascorso in euglicemia (da 64 a 78%), mentre si riducevano drasticamente gli episodi di ipoglicemia (da 23 a 5).
“Pancreas artificiale”
di giorno e di notte
Il controllo in closed loop durante il giorno deve tenere conto
dell’effetto sulla glicemia che possono avere l’esercizio fisico
e i pasti.
Particolarmente difficile è il controllo glicemico postprandiale. Considerando il ritardo connesso con l’assorbimento dell’insulina somministrata sottocute si comprende facilmente
che un sistema completamente closed loop è problematico.
La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1
Controllo notturno (21.30-8)
% tempo trascorso entro
3,9-7,8 mmol/L
100
n di episodi ipoglicemici
25
*
*
p = 0,01
p = 0,029
80
20
60
15
79%
40
23
10
64%
20
5
0
0
5
Ansa aperta
Ansa aperta
Ansa chiusa
Ansa chiusa
Controllo dopo colazione (8-12)
100
% di tempo entro
3,9-10 mmol/L
10
80
8
60
6
40
4
61%
20
52%
0
Glicemia media
± DS (mmol/L)
9,1 ± 1,6
9,6 ± 2,9
Ansa aperta
Ansa chiusa
2
0
Ansa aperta
Ansa chiusa
Figura 2 Controllo glicemico notturno (pannello superiore) e
postcolazione (pannello inferiore) in 20 soggetti diabetici di
tipo 1 studiati in closed loop (scuro) e durante terapia con
microinfusore tradizionale (chiaro).
Infatti, senza l’annuncio del pasto, vi sarà, nel periodo postprandiale, un aumento rapido ed eccessivo della glicemia
che il sistema tenterà di correggere con una somministrazione più aggressiva di insulina e rischio di ipoglicemia tardiva.
Di seguito riportiamo alcuni studi in closed loop senza o con
annuncio del pasto.
Closed loop senza annuncio del pasto
La fattibilità di un fully closed loop (utilizzando la via sottocutanea sia per la somministrazione di insulina sia per la misurazione glicemica con sensore), giorno e notte, è stata dimostrata
per la prima volta da Steil che, utilizzando un algoritmo di tipo
PID, condusse uno studio in closed loop per 29 ore in 10 adulti e confrontò i risultati a quelli ottenuti durante 3 giorni di terapia con CSII tradizionale. Lo studio ha dimostrato che durante
il closed loop, rispetto alla terapia con CSII, la glicemia rimaneva più tempo in target (75% vs 63% del tempo)(35). Peraltro le
escursioni glicemiche postprandiali non erano eliminate e
l’ipoglicemia postprandiale tardiva rimaneva comune.
Utilizzando lo stesso tipo di algoritmo, Weinzimer ha successivamente valutato se la performance del closed loop poteva migliorare grazie alla somministrazione di un bolo preprandiale; 17 adolescenti furono sottoposti a 34 ore di studio, 8 con closed loop completo e 9 con closed loop ibrido
in cui il paziente somministrava una piccola dose di insulina
(25-50% del fabbisogno prandiale) 10-15 minuti prima del
25
pasto. Quando comparati alla CSII standard, entrambi gli
approcci aumentarono il tempo in target, peraltro il sistema
ibrido consentiva di ottenere glicemie postprandiali migliori di
quelle ottenute con un sistema closed loop completo(36).
Successivamente allo studio pediatrico, l’algoritmo PID è stato
modificato per includere un modello di feedback insulinico
(insulin feedback, IFB) che permettesse all’algoritmo PID di
emulare meglio la fisiologia della beta-cellula che si pensa riduca la secrezione di insulina non appena i livelli plasmatici di
insulina aumentano. Fu condotto uno studio in 8 adulti, utilizzando un algoritmo PID per 30 ore, con la somministrazione
manuale di 2 unità di insulina all’inizio di ogni pasto. Anche se
è stato ottenuto un soddisfacente controllo postprandiale,
l’ipoglicemia non veniva completamente evitata e in 8 occasioni fu necessario un trattamento per ipoglicemia(37).
Recentemente è stata testata anche la fattibilità del fully closed loop utilizzando un algoritmo di tipo fuzzy logic(11). Sette
adulti con diabete di tipo 1 furono sottoposti a due studi in fully
closed loop, che duravano rispettivamente 8 ore (in condizione di digiuno o con un pasto misto) in 12 occasioni o 24 ore
in 2 occasioni. I dati raccolti per 3-5 giorni venivano utilizzati
per individualizzare l’algoritmo fuzzy logic. Durante le 24 ore di
fully closed loop con 3 pasti standardizzati che contenevano
17,5 e 70 g di CHO (carboidrati), il 73% delle misurazioni
del sensore era compreso tra 70 e 180 mg/dl, il 27% era
> 180 mg/dl e nessuna era inferiore a 70 mg/dl. Non venivano riportati eventi ipoglicemici sintomatici in nessuno dei trial.
Closed loop con annuncio del pasto
Come già esplicitato, l’annuncio del pasto può superare i
ritardi legati all’assorbimento di insulina dal sottocute e alla
comparsa variabile di glucosio prandiale nel sangue. In questo approccio l’algoritmo viene informato circa la quantità/tempo del pasto e la dose di insulina prandiale viene somministrata manualmente mentre il closed loop completo funziona negli altri momenti.
Con questo tipo di approccio, lo studio multinazionale con
algoritmo MPC, oltre a dimostrare una significativa riduzione
delle ipoglicemie notturne, ha dimostrato un controllo glicemico postcolazione sovrapponibile a quello ottenuto con
pompa tradizionale(34).
In un altro studio randomizzato crossover 12 adolescenti
furono valutati per 36 ore di closed loop utilizzando un algoritmo MPC e mimando un tipico giorno di scuola. Rispetto
alla terapia convenzionale, il closed loop aumentò il tempo in
cui la glicemia era a target (70-180 mg/dl) da 49 a 84%, con
un 100% durante la notte. Anche se tra i due tipi di intervento non c’era differenza nella frequenza di ipoglicemia diurna,
il closed loop preveniva le ipoglicemie notturne(38).
Lo stesso approccio è stato valutato anche in donne di tipo
1 gravide allo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia del
sistema pur in presenza di attività tipiche della vita di tutti i
giorni. Dodici gravide venivano randomizzate a closed loop o
a CSII, in due diverse occasioni (alla 19a e 23a settimana di
gestazione). Durante le 24 ore di studio, in entrambe le occasioni, le pazienti svolgevano la stessa attività fisica e assumevano gli stessi pasti/snak. Il closed loop risultava efficace
26
D. Bruttomesso et al.
come la CSII, ma potenzialmente più sicuro perché riduceva
la gravità e la durata dell’ipoglicemia(39). Il precedente studio
di fattibilità in questa coorte di pazienti aveva dimostrato la
sicurezza del closed loop di notte nelle fasi sia precoci sia
tardive della gravidanza(33).
Pancreas artificiale biormonale
In studi recenti, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si è anche
testato, con il sistema closed loop, la somministrazione contemporanea di insulina e glucagone. Il vantaggio dell’uso del
glucagone è che agisce rapidamente, mimando la risposta
fisiologica all’ipoglicemia, evitando così la somministrazione
di zuccheri a rapido assorbimento.
Il primo a dimostrare la fattibilità di “un sistema biormonale” che usa cioè due ormoni, insulina e glucagone, per
controllare la glicemia fu El-Khatib. Valutò 11 adulti per
27 ore di esperimento, durante il quale i pazienti assumevano 3 pasti ricchi in carboidrati. Per la somministrazione di
insulina l’algoritmo era di tipo MPC e per la somministrazione di glucagone di tipo PID. Lo studio dimostrò che, applicando un modello adeguato di assorbimento dell’insulina, il
sistema era in grado di prevenire la comparsa di ipoglicemia(40).
L’uso combinato di glucagone e insulina è stato valutato
anche in un sistema di closed loop con annuncio del
pasto(41), dove il 50-75% del bolo prandiale veniva somministrato manualmente. Soggetti adulti con diabete di tipo 1
furono sottoposti a uno studio closed loop in cui venivano
somministrati insulina e glucagone e a uno studio in cui
venivano somministrati solo insulina e placebo. La velocità
di somministrazione dei due ormoni era regolata da un algoritmo di tipo fading memory proportional derivative. Rispetto
alla somministrazione di placebo, il glucagone riduceva il
tempo passato in ipoglicemia del 63%. Quando somministrato sotto forma di boli nell’arco di 5-10 minuti seguiti da
50 minuti di interruzione piuttosto che in modo lento e prolungato, il glucagone riduceva anche il numero di eventi ipoglicemici e il numero di trattamenti per ipoglicemia. Anche
se efficace il glucagone non è risultato in grado di controreagire completamente alla eccessiva somministrazione di
insulina.
Recentemenet El-Khatib e Russell hanno confermato che il
pancreas biormonale permette di ottenere un buon controllo
glicemico con minimo rischio di ipoglicemia anche quando
utilizzato continuativamente nell’arco di due giorni, nonostante l’assunzione di 6 pasti ad alto contenuto in carboidrati e 30 minuti di attività fisica(42). Per controllare meglio il picco
postprandiale, prima di ogni pasto veniva somministrato
manualmente un bolo parziale di insulina, fino a un massimo
di 0,05 U/kg/pasto, corrispondente a meno della metà di
insulina necessaria per quel pasto.
Limiti dell’uso del glucagone sono l’instabilità dell’ormone e
la tendenza a sviluppare fibrille di amiloide in soluzione, così
come la potenziale deplezione di glicogeno epatico in caso
di ripetute somministrazioni(41,43).
Pancreas artificiale
in ambiente extraospedaliero
La tecnologia utilizzata negli studi ospedalieri è basata su un
computer portatile che comunica, attraverso un collegamento cablato, con un CGM e una pompa per insulina. Si tratta
quindi di un sistema ancora troppo ingombrante per essere
utilizzato al di fuori dell’ambiente ospedaliero. Un sistema di
pancreas artificiale ambulatoriale dovrebbe essere:
a) basato su una piattaforma hardware indossabile, facilmente disponibile, poco costosa;
b) in grado di far funzionare gli algoritmi matematici per il
closed loop;
c) collegabile wireless a dispositivi CGM e pompe di insulina;
d) in grado di comunicare con un server remoto per il monitoraggio e la supervisione a distanza del funzionamento
del sistema a circuito chiuso in modo da garantire la sicurezza dei pazienti che partecipano agli studi clinici.
Un dispositivo in grado di rispondere a tutte queste esigenze sembra essere il telefono cellulare. Recentemente
O’Grady ha utilizzato un sistema closed loop portatile, automatico, basato su telefono Blackberry StormTM. Lo studio,
che ha coinvolto adolescenti e giovani adulti, è stato condotto di notte, in ambiente ospedaliero, ma ha dimostrato che
l’uso del cellulare è fattibile e che il sistema è sicuro(44).
Successivamente, è stato condotto il primo studio pilota al di
fuori dell’ambiente ospedaliero(45) usando un sistema portatile
basato su un cellulare di tipo Android (Fig. 3). Lo studio, della
durata di 2 giorni, condotto contemporaneamente a Padova e
a Montpellier, ha coinvolto solo 2 pazienti. Anche se raggiungere la quasi normoglicemia non era l’obiettivo di questo studio pilota, il sistema ha permesso di evitare sia l’ipoglicemia
(< 70 mg/dl) sia l’iperglicemia severa (> 15 mmol/L). Tali risultati hanno permesso non solo di confermare la fattibilità e la
sicurezza di tale sistema, ma anche di migliorarlo e di sperimentarlo successivamente in uno studio multicentrico che ha
coinvolto 20 pazienti (Kovatchev B, submitted).
Futuro
Nonostante risultati clinici incoraggianti, serviranno ancora
molti trial clinici prima che il pancreas artificiale possa diventare una realtà. Ci sono ancora molte sfide da superare (Tab. 3).
Dal punto di vista tecnologico, oltre all’affinamento degli
algoritmi in uso, il futuro porterà miglioramenti negli strumenti CGM, i cui punti deboli attuali sono la calibrazione, la capacità di “leggere” cambi rapidi dei livelli di glucosio, una scarsa sensibilità ai livelli bassi di glucosio. Anche le pompe e le
formulazioni insuliniche dovranno migliorare se si vorranno
raggiungere livelli soddisfacenti di precisione nel controllo.
L’avanzamento tecnologico non potrà essere disgiunto da
un grande sforzo per rendere il pancreas artificiale sempre
più user friendly. Ciò nonostante questa nuova tecnologia
comporterà un grande sforzo conoscitivo per il paziente. A
questo dovrà corrispondere uno sforzo didattico adeguato
da parte dei tecnologi e dei diabetologi.
La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1
27
Conflitto di interessi
Nessuno.
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Figura 3 Piattaforma del pancreas artificiale portatile (the
Diabetes Assistant, DiAs), sviluppato presso l’Università di
Virginia. La piattaforma consiste di un cellulare Xperia Sony,
di un piccolo computer, oltre che naturalmente di un microinfusore e di un dispositivo per CGM che nello studio in questione erano rispettivamente l’Omnipod e il Dexcom. Lo
smart phone aveva sostanzialmente 3 funzioni: conteneva e
faceva funzionare l’algoritmo di controllo, serviva da interfaccia per l’utente e aveva anche una via unidirezionale di connessione a un server per il monitoraggio a distanza. L’algoritmo utilizzato è di tipo MPC.
Tabella 3 Obiettivi da raggiungere per migliorare la
performance del pancreas artificiale.
Fattori
Miglioramenti auspicabili
Velocizzare l’assorbimento
(formulazioni ultrarapide,
Somministrazione
somministrazione in altro
insulinica
compartimento, calore nel sito
di infusione)
Aumentare accuratezza e
Rilevazione glicemica
affidabilità; ridurre gli allarmi di
ipoglicemia falsamente positivi
Aggiustamento dosaggio
Migliorare la performance degli
insulinico
algoritmi
Sistema biormonale
Sviluppare pompa a due serbatoi
Comunicazione tra sensore Rendere i collegamenti più
glicemico e microinfusore affidabili; standardizzazione del
insulinico
protocollo di comunicazione
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