Sistemi CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) nell`edema
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114 Articolo originale Recenti Prog Med 2011; 102: 114-119 Sistemi CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) nell’edema polmonare acuto cardiogenico: loro impiego in Reparto di Medicina Interna Federico Lari1, Fabrizio Giostra2, Gianpaolo Bragagni1, Nicola Di Battista3 Riassunto. L’applicazione di una pressione continua positiva alle vie aeree del paziente (CPAP) rappresenta una delle metodiche di ventilazione non invasiva di riferimento per il trattamento dell’insufficienza respiratoria acuta (IRA) secondaria ad edema polmonare acuto cardiogenico (EPAc): tale metodica è in grado di ridurre mortalità e necessità di intubazione orotracheale e può essere applicata tramite diversi sistemi tra cui ricordiamo i ventilatori propriamente detti, i sistemi ad alto flusso tipo Venturi, la CPAP di Boussignac. Obiettivo. Valutare e confrontare tra loro in termini di efficacia e tollerabilità due diversi sistemi per CPAP in corso di IRA secondaria ad EPAc in Reparto di Medicina Interna. Materiali e metodi. 20 pazienti con IRA da EPAc sono stati inclusi nello studio: 10 di loro ricevevano CPAP tramite generatore di flusso tipo Venturi, gli altri 10 tramite CPAP di Boussignac. I parametri clinici e gasanalitici di base dei due gruppi non risultavano significativamente differenti. Al termine del ciclo con CPAP, i pazienti attribuivano un punteggio al comfort del trattamento. Risultati. In entrambi i gruppi si assisteva ad un miglioramento significativo (p<0,05) dei parametri clinici e gasanalitici già ad un’ora di trattamento rispetto ai dati di base e tale miglioramento si confermava nelle successive rilevazioni: non si apprezzavano significative differenze in termini di efficacia tra i due gruppi. Il gruppo di pazienti trattati con sistema di Boussignac mostrava globalmente una tollerabilità migliore al supporto pressorio. Conclusioni. Entrambi i sistemi si sono rivelati egualmente efficaci nel migliorare i parametri clinici e gasanalitici in corso di IRA da EPAc. Il sistema di Boussignac ha mostrato una tollerabilità lievemente superiore: pertanto, alla luce anche della sua semplicità di utilizzo, può esserne indicato l’uso nei Reparti medici, laddove un generatore di flusso non fosse disponibile o risultasse non tollerato dal paziente. Background. The application of a Continuous Positive pressure to Patient’s airway (CPAP) represents one of the most important respiratory treatments during Acute Respiratory Failure (ARF) due to Acute Cardiogenic Pulmonary Edema (ACPE). Thanks to its hemodynamic and ventilatory effects, CPAP improves clinical and gasanalytic parameters and lead to a decrease of mortality and need of intubation in these patients. CPAP can be applied with different devices: ventilators, Venturi-like flow generators and Boussignac’s device. Aim. To verify and to compare effectiveness and tolerability of two different CPAP’s devices (Venturi-like flow generator and Buossignac’s device) in ARF due to ACPE. The study was performed in a General Medical Ward. Materials and methods. 20 patients with ARF due to ACPE were randomized in two group: the first group (10 patients) received CPAP with a Venturi-like flow generator, the second group (10 patients) with Boussignac’s device. At the end of CPAP treatment each patient gave a score to tolerability. Results. In each group we noted a significant (p<0.05) improvement in clinical and gasanalytic parameters since the first hour of treatment; these improvements were confirmed in following determinations and were not significantly different in the two group of patients. The Boussignac group showed a better tolerability. Conclusions. The two CPAP’s devices resulted similar in term of effectiveness. Boussignac’s device has shown a better tolerability: this characteristic, together with the simple use, should stimulate the diffusion of this device where a flow generator or a ventilator are not present (outside Intensive Care Units, for example in General Medical Wards). Parole chiave. Edema polmonare acuto cardiogenico, insufficienza respiratoria acuta, pressione positiva continua alle vie aeree. Key words. Acute cardiogenic pulmonary edema, acute respiratory failure, Continuous Positive Airway Pressure (CPAP). Introduzione Diversi studi hanno evidenziato un miglioramento significativo dei parametri clinici (frequenza respiratoria, punteggio neurologico, impegno dei muscoli respiratori, sensazione soggettiva di dispnea) e gasanalitici (pH, PaO2) nei pazienti trattati con metodiche CPAP, rispetto alla ossigenoterapia tradizionale. Negli ultimi anni l’applicazione di una pressione positiva continua alle vie aeree (CPAP) ha raggiunto un ruolo progressivamente determinante nel trattamento di alcune forme di insufficienza respiratoria acuta. Summary. Continuous Positive Airway Pressure in acute pulmonary edema. Application in a General Medical ward. 1UO Medicina Interna, Ospedale SS Salvatore di San Giovanni in Persiceto: Azienda USL di Bologna; 2UO Pronto Soccorso e Medicina d’Urgenza, Policlinico S. Orsola-Malpighi: Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna; 3UO Pronto Soccorso e Medicina d’Urgenza, Ospedale per gli Infermi di Faenza: Azienda USL di Ravenna. Pervenuto il 13 settembre 2010. F. Lari et al.: Sistemi CPAP nell’edema polmonare acuto cardiogenico: loro impiego in Reparto di Medicina Interna Nell’edema polmonare acuto cardiogenico in particolare, l’evidenza in letteratura è forte, confermata dai noti effetti ventilatori ed emodinamici favorevoli che la CPAP produce in questi pazienti (tabella 1), effetti che conducono ad un rapido miglioramento clinico e gasanalitico e si traducono in una riduzione della mortalità in acuto e in una riduzione della necessità di intubazione oro-tracheale1-5. Tabella 1. Effetti emodinamici e ventilatori dell’applicazione di una CPAP all’interno del torace in corso di edema polmonare acuto cardiogenico. Effetti emodinamici Efetti ventilatori Riduzione precarico VSn Redistribuzione edema Riduzione pressione transmurale VSn Reclutamento alveolare Riduzione postcarico VSn Aumento capacità funzionale residua Shift del setto interventricolare Diminuzione lavoro respiratorio I primi dati in letteratura relativi all’efficacia della CPAP nell’insufficienza respiratoria acuta in generale e nell’edema polmonare acuto cardiogenico in particolare, provenivano da studi condotti in Reparti di Terapia Intensiva6-10, ove queste metodiche venivano utilizzate con successo per evitare o limitare l’intubazione oro-tracheale e le sue complicanze. Successivamente si è assistito ad un incremento dei dati provenienti da altri ambiti a causa della diffusione della CPAP al di fuori delle Terapie Intensive: in particolare nei Dipartimenti di Emergenza-Urgenza per il trattamento precoce del paziente sin dal domicilio ed infine anche nei Reparti internistici per la gestione di pazienti complessi, anziani, con pluripatologia11,12. È ormai una pratica consolidata il trattamento con CPAP del paziente con insufficienza respiratoria acuta secondaria ad edema polmonare acuto cardiogenico anche nei Reparti medici tradizionali sprovvisti di “area critica”13-15. Fattori determinanti per il successo di queste metodiche risultano essere: la corretta selezione dei pazienti da trattare, la precoce applicazione, l’addestramento del personale e un adeguato monitoraggio del trattamento. Sistemi CPAP La CPAP può essere erogata al paziente tramite diversi sistemi. 1. Sistemi elettrici domiciliari: sistemi compatti utilizzati per problematiche croniche (es. OSAS), ma spesso inadeguati per il trattamento del paziente acuto. 2. Ventilatori veri e propri, macchine costruite per gestire metodiche ventilatorie più complesse, ma che spesso possiedono possibilità di erogare CPAP: risultano di difficile gestione e non sempre disponibili nei Reparti medici in Italia. 3. Sistemi a gas medicali con pallone e valvola ad acqua: prevedono la semplice miscelazione di gas medicali da sorgenti ad alto flusso, diffusi sino a qualche anno fa nelle Unità di Terapia Intensiva tradizionali. Sono oramai in disuso. 4. Sistemi con generatore di flusso tipo Venturi: definiti come sistemi ad elevato flusso, adatti a trattare pazienti acuti con elevata ventilazione polmonare, ad oggi i sistemi più diffusi in Italia nei Dipartimenti di Emergenza-Urgenza e nei Reparti medici. Il loro funzionamento può essere cosi schematizzato: nel corpo macchina un gas sorgente (solitamente ossigeno) viene accelerato attraverso condotti a sezione progressivamente minore sino a che la pressione esercitata dal gas sulle pareti all’interno del condotto diviene inferiore alla pressione atmosferica (teorie di Bernoulli e Poiselle). Nel condotto viene aperta una finestra verso l’ambiente che consente all’aria, per gradiente pressorio, di entrare nel circuito e miscelarsi al gas presente al suo interno. Il risultato è una miscela gas-aria ambiente ad elevato flusso (anche >130/140 L/min) che viene convogliata in un sistema chiuso tubo/maschera la cui pressione è regolata da una valvola. L’elevato flusso di miscela e la presenza del sistema chiuso tubo/maschera, caratteristiche intrinseche di questi sistemi, garantiscono certamente una elevata efficacia (stabilità pressoria) ma spesso condizionano una scarsa tollerabilità da parte del paziente (sensazione di claustrofobia e, paradossalmente, di soffocamento). 5. CPAP di Boussignac (Vygon®): un sistema che negli ultimi anni ha ricevuto una notevole diffusione grazie ad alcune caratteristiche di particolare praticità e maneggevolezza, che lo hanno reso utilizzabile in situazioni cliniche diverse da quelle dei Dipartimenti di Emergenza-Urgenza. Il sistema per CPAP elaborato dal ricercatore francese Georges Boussignac è costituito da un semplice generatore di pressione a forma di piccolo cilindro cavo, aperto verso l’aria-ambiente, che può essere connesso a maschere facciali, ma anche ad altri presidî (cannule tracheostomiche o tubi endotracheali), e possiede due raccordi: uno per l’immissione dei gas medicali (di solito è alimentato con ossigeno) e uno per il controllo della pressione erogata tramite un manometro (figura 1 alla pagina seguente). Si appronta in pochi istanti e non necessita di un corpo macchina che funga da generatore di flusso/pressione esterno svolgendo esso stesso tale funzione. Il suo funzionamento è assimilabile a quello di una turbina e può essere così schematizzato: le particelle del gas sorgente vengono accelerate alla velocità del suono in piccoli canali e veicolate all’interno del cilindro dove generano un moto turbolento che richiama aria dall’ambiente. L’energia cinetica delle particelle dei gas genera una pressione positiva all’interno del sistema e quindi una CPAP (figura 2): tale pressione dipende strettamente dalla ventilazione polmonare totale del paziente e dall’entità del flusso del gas sorgente. 115 Recenti Progressi in Medicina, 102 (3), marzo 2011 aria ambiente manometro gas sorgente signac (alimentata da ossigeno con flussimetro da 30L/min, pressione media misurata 8,5 cmH2O, FiO2 media misurata = 42%). In entrambi i gruppi, il supporto pressorio veniva erogato con maschera facciale. La reale necessità di assistenza ventilatoria è stata valutata sulla base della presenza di elevata frequenza respiratoria, segni di impegno dei muscoli respiratori (distress respiratorio), alterazioni emogasanalitiche (tabella 2: Criteri di inclusione). Sono stati esclusi a priori pazienti con precise controindicazioni alle metodiche di ventilazione meccanica non invasiva (tabella 2: Criteri di esclusione, controindicazioni); ricordiamo come risulti essenziale che il paziente in trattamento con metodiche di ventilazione non invasiva sia in grado di governare autonomamente l’atto respiratorio (respiro spontaneo) e garantisca un buon livello di vigilanza (tabella 3: Scala di Kelly)16. Tutti i pazienti, contemporaneamente al trattamento con CPAP, hanno ricevuto terapia medica convenzionale a dosaggi standardizzati secondo linee guida American Heart Association. Al termine del ciclo con CPAP, i pazienti attribuivano al comfort del trattamento un punteggio da zero (insufficiente) a cinque (ottimo). Figura 1. CPAP di Boussignac. Tabella 2. Criteri di inclusione e controindicazioni alla CPAP / ventilazione non invasiva. INIEZIONE GAS Criteri di inclusione ACCELERAZIONE GAS AMBIENTE TURBOLENZA PRESSIONE POSITIVA 116 Maschera Paziente • Frequenza respiratoria >25 per min • • • MANOMETRO Figura 2. Schema di funzionamento del sistema CPAP di Boussignac. Obiettivo Lo scopo del presente studio è stato quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità del sistema CPAP di Boussignac rispetto ad un sistema CPAP di tipo Venturi nel trattamento dell’insufficienza respiratoria acuta secondaria ad edema polmonare acuto cardiogenico in un Reparto di Medicina Interna tradizionale, sprovvisto di “area critica”. Materiali e metodi Sono stati arruolati 20 pazienti con IRA ipossiemica secondaria ad edema polmonare acuto cardiogenico (secondo criteri American Heart Association): 10 pazienti sono stati trattati con sistema CPAP di tipo Venturi (valvola da 10 cmH2O, FiO2 media necessaria per ottenere SpO2 > 92% = 39%), 10 pazienti con CPAP di Bous- Criteri di esclusione: controindicazioni alla CPAP /ventilazione non invasiva • • Arresto cardiaco o respiratorio • Bradipnea <12 per min, Gasping • Ostruzione non risolvibile delle prime vie aeree Segni di distress • Instabilità emodinamica respiratorio • Aritmie minacciose PaO2 ≤60mmHg aa • Stato soporoso (Scala di Kelly >3) • Trauma/chirurgia recente/deformità PaO2/FiO2 <300 facciale • Incapacità del paziente a collaborare pH ≤7.35 (>7.10) • Necessità di proteggere le vie aeree • Alto rischio di inalazione (vomito incoercibile) • Eccessive secrezioni Tabella 3. La Scala di Kelly utilizzata per definire il sensorio in corso di insufficienza respiratoria acuta: per valori >4 è necessario considerare il trattamento ventilatorio invasivo. Grado 1 pz sveglio esegue 3 ordini complessi Grado 2 pz sveglio esegue 3 ordini semplici (es: mostrare dita) Grado 3 pz assopito risvegliabile a comando semplice Grado 4 pz assopito risvegliabile dopo comandi vigorosi Grado 5 pz comatoso senza alterazioni del tronco encefalico Grado 6 pz comatoso con alterazioni del tronco encefalico CPAP: ventilazione non invasiva Intubazione oro-tracheale: ventilazione invasiva F. Lari et al.: Sistemi CPAP nell’edema polmonare acuto cardiogenico: loro impiego in Reparto di Medicina Interna Tutti i pazienti hanno fornito consenso informato al trattamento dei loro dati personali per fini scientifici. Le caratteristiche di base dei pazienti trattati sono riportate in tabella 4; non si sono evidenziate differenze significative per quanto riguarda i parametri clinici e gasanalitici ed i dati anagrafici; non si sono evidenziate significative differenze in termini di comorbilità (SAPS 2, APACHE 2). Tabella 4. Caratteristiche di base dei pazienti trattati. Baseline Boussignac Venturi p Età media (anni) 78 81 ns FR media (per min) 35 36 ns Kelly medio 2.4 1,9 ns PaO2 media (mmHg) 50 48 ns PaCO2 media (mmHg) 32 34 ns pH medio 7,24 7,22 ns CPAP cm H2O 8,5 10 ns FiO2 media % 42 39 ns I pazienti sono stati trattati in un Reparto di Medicina Interna sprovvisto di “area critica”: il personale era comunque preparato adeguatamente e sensibilizzato al trattamento e al monitoraggio dei pazienti critici. Il Reparto è inserito in una struttura ospedaliera di dimensioni medio-piccole (150 posti letto circa), non dotato di terapie intensive. Il medico anestesista – rianimatore è presente in sede solamente nelle 12 ore diurne dei giorni feriali (negli altri orari è presente una reperibilità dal domicilio, disponibile in 30 minuti). Il personale medico ed infermieristico del Reparto di Medicina ha ricevuto una formazione specifica sulle diverse forme di IRA e sul loro trattamento con metodiche di ventilazione non invasiva tramite un corso erogato da Società scientifica nazionale ed eseguendo periodici retraining. Un medico del Reparto è considerato referente per tali problematiche. Una volta raccolti i parametri clinici e gasanalitici di base (in assenza di terapia, in aria-ambiente), nel corso della prima mezz’ora di trattamento, il monitoraggio veniva garantito continuativamente dalla presenza costante di un medico o di un infermiere al letto del paziente. Successivamente il controllo clinico veniva eseguito, insieme alla raccolta dei parametri clinici e all’esecuzione dell’emogasanalisi arteriosa, con il seguente timing: a 1 ora di trattamento, a 3-6 ore, a 1218 ore, a 24 ore, quindi ogni 12 ore o dopo 1 ora dalla modifica dei parametri ventilatori, sino al momento della sospensione del trattamento. I parametri clinici registrati sono stati i seguenti: frequenza respiratoria, SpO2 (con pulsossimetro in continuo), pressione arteriosa non invasiva (con sfigmomanometro), frequenza cardiaca e traccia ECG (con monitor defibrillatore in continuo), temperatura corporea, diuresi (tutti i pazienti sono stati cateterizzati), punteggio neurologico (Scala di Kelly). All’analisi statistica, i dati con distribuzione di tipo normale vengono forniti come valore medio. Il confronto tra medie è stato effettuato con il t-Test di Student. Il confronto di dati in tabelle 2X2 è stato eseguito con il Test Esatto di Fisher o il Test del Chi Quadro, a seconda del numero di variabili in esame. Risultati In entrambi i gruppi di pazienti si è assistito ad un miglioramento significativo (p<0,05) dei parametri clinici (frequenza respiratoria, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, punteggio neurologico di Kelly) e gasanalitici (pH, pO2, PaO2/FiO2) già ad un’ora di trattamento rispetto ai dati di base; tale miglioramento si è confermato nelle successive rilevazioni (3-6 ore, 6-12 ore: tabella 5, figura 3 a pagina seguente). Non si sono apprezzate significative differenze in termini di efficacia tra i due gruppi (parametri clinici e gasanalitici sovrapponibili, ai diversi intervalli di rilevazione). Nessun paziente nel gruppo Buoussignac ha interrotto precocemente il trattamento per intolleranza, mentre 2 pazienti nel gruppo Venturi hanno interrotto precocemente il trattamento per intolleranza (valore non significativo), ma si è riusciti comunque a proseguire con ossigenoterapia in Ventimask senza necessità di intubazione oro-tracheale e senza ventilazione meccanica invasiva. Non si sono verificate complicanze legate specificatamente al trattamento nei due gruppi di pazienti (assenza di inalazione, lesioni da pressione della maschera, baro trauma-pneumotorace, distensione gastrica, congestione nasale, irritazione oculare). Il grado di comfort al trattamento espresso da ogni paziente sul questionario somministrato è risultato significativamente migliore nel gruppo Boussignac (3,5 vs 1,9; p<0.05). La durata media del trattamento con CPAP è risultata sovrapponibile nei 2 gruppi di pazienti (4 ore e 15 minuti nel gruppo Venturi e 3 ore e 55 minuti nel gruppo di pazienti Boussignac). Discussione I risultati di questo studio mostrano come il sistema CPAP di Boussignac ed il sistema CPAP di tipo Venturi si sono rivelati egualmente efficaci nel migliorare i parametri clinici e gasanalitici in corso di insufficienza respiratoria acuta secondaria ad edema polmonare acuto cardiogenico. Entrambi i sistemi si sono inoltre dimostrati sicuri anche in ambiente medico tradizionale sprovvisto di area critica: questo dovrebbe suggerire la diffusione di sistemi semplici per CPAP in tutti i Reparti di Medicina. Il sistema di Boussignac ha mostrato una tollerabilità lievemente superiore (migliore punteggio assegnato dai pazienti, nessuna sospensione del trattamento per intolleranza); pertanto, alla luce anche della semplicità e praticità di utilizzo, può esserne indicato l’uso nei Reparti medici laddove un generatore di flusso non fosse disponibile o risultasse non tollerato dal paziente. Inoltre, a differenza dei sistemi CPAP Venturi, in cui il flusso di miscela ossigeno / aria ambiente viene convogliato in un sistema “chiuso” ad elevato spazio morto (tubo / maschera) che si continua in serie con le vie aeree del paziente, il sistema di Boussignac è un sistema “aperto” a basso spazio morto (connesso direttamente alla maschera facciale) in costante comunicazione con l’ambiente: questo consente di introdurre nelle vie aeree del paziente sonde (ad esempio: per aspirazione di secrezioni o drenaggio gastrico), garantisce sicurezza (basso rischio di baro trauma e di inalazione) e probabilmente contribuisce al buon esito del trattamento (tollerabilità). 117 118 Recenti Progressi in Medicina, 102 (3), marzo 2011 Tabella 5. Parametri clinici e gasanalitici dopo 1 e 3-6 ore di trattamento con CPAP. Confronto con i valori di base e confronto tra i due gruppi di pazienti. ora 1 Boussignac Venturi p vs baseline p B vs V FR media (per min) 26 25 < 0,05 ns Kelly medio 1,6 1,3 < 0,05 ns PaO2 media (mmHg) 71 69 < 0,05 ns PaCO2 media (mmHg) 36 39 ns ns 7,34 7,33 < 0,05 ns Boussignac Venturi p vs baseline p B vs V PaO2/FiO2 300 335 < 0,05 ns FR media (per min) 23 21 < 0,05 ns Kelly medio 1 1,2 < 0,05 ns PaO2 media (mmHg) 120 134 < 0,05 ns PaCO2 media (mmHg) 36 38 ns ns 7,39 7,37 < 0,05 ns pH medio ora 3-6 pH medio 462 500 450 7,39 40 7,40 400 7,35 250 185 150 100 50 0 7,24 20 PaO2 26 7,25 36 42 PaCO2 3-6 h P/F 23 2 1,6 1 1,0 1,0 7,20 5 7,15 1-3 h 25 15 10 36 32 base 119 71 50 2,4 7,30 200 210 30 25 300 250 3 35 35 7,41 7,34 350 300 7,45 6-12 h pH 0 0 base 1-3 h FR 3-6 h 6-12 h Kelly Figura 3. Andamento dei parametri gasanalitici e clinici nel gruppo di pazienti trattati con CPAP di Boussignac. Poiché, come già ricordato, la pressione erogata dal sistema Boussignac dipende dalla ventilazione polmonare del paziente e dall’entità del flusso di gas, il sistema viene di solito utilizzato con flussimetri da 30 L/min, che consentono di ottenere pressioni elevate (oltre 10 cm di H2O) anche nei pazienti con elevato drive ventilatorio. Per quanto riguarda l’alimentazione dei gas, se si utilizza soltanto O2 il sistema eroga tendenzialmente elevate FiO2 (>40-50%) e questo impone cautela nel paziente ipercapnico: peraltro non è previ- sto che si possa misurare con precisione in continuo la reale FiO2 erogata al paziente (misurazione, invece, possibile con i sistemi Venturi). Per ridurre la FiO2 somministrata vi è la possibilità di alimentare il sistema con O2 e aria compressa miscelate tramite un raccordo a T e due flussimetri o interponendo tra maschera e cilindro un regolatore che consente di ridurre la FiO2 quando sia disponibile solo ossigeno come unica fonte di gas: in entrambe queste configurazioni, però, a nostro avviso, il dispositivo perde la sua semplicità e praticità di utilizzo. F. Lari et al.: Sistemi CPAP nell’edema polmonare acuto cardiogenico: loro impiego in Reparto di Medicina Interna Il consumo di gas medicale del sistema Boussignac è relativamente modesto (inferiore rispetto alla maggior parte dei sistemi di tipo Venturi) e facilmente desumibile essendo dipendente soltanto dall’entità dell’apertura del flussimetro. Ad oggi, la gestione delle diverse forme di insufficienza respiratoria acuta con metodiche di ventilazione meccanica non invasiva è, a tutti gli effetti, all’interno delle Aziende sanitarie, una gestione multidisciplinare coinvolgente professionisti e strutture diverse: è essenziale pertanto possedere un linguaggio comune, percorsi e strumenti condivisi. Bibliografia 1. Rasanen J, Heikkila J, Downs J, Nikki P, Vaisanen I, Viitanen A. Continuous positive airway pressure by face mask in acute cardiogenic pulmonary edema. Am J Cardiol 1985; 55: 296-300. 2. Masip J, Roque M, Sánchez B, Fernández R, Subirana M, Expósito JA. Noninvasive ventilation in acute cardiogenic pulmonary edema: systematic review and meta-analysis. JAMA 2005; 294: 312430. 3. Peter JV, Moran JL, Phillips-Hughes J, Graham P, Bersten AD. Effect of non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV) on mortality in patients with acute cardiogenic pulmonary oedema: a meta-analysis. Lancet 2006; 367: 1155-63. 4. 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