the confusion assessment method for the intensive care unit

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI UDINE
________________________________________
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
CORSO DI LAUREA IN INFERMIERISTICA
TESI DI LAUREA
THE CONFUSION ASSESSMENT METHOD
FOR THE INTENSIVE CARE UNIT:
STUDIO DI VALIDAZIONE
RELATORE:
LAUREANDO:
DOTT.SSA IRENE COMISSO
PIETRO GASPARDO
CORRELATORE:
RDA LUCA PERESSONI
________________________________________
ANNO ACCADEMICO 2010/2011
– INDICE –
ABSTRACT
1
PARTE PRIMA. IL DELIRIUM E IL SUO ACCERTAMENTO IN TERAPIA INTENSIVA
1. INTRODUZIONE ALLO STUDIO DI VALIDAZIONE
1.1 Il Delirium in Terapia Intensiva
2
3
1.1.1 Definizione
3
1.1.2 Caratteristiche cliniche
3
1.1.3 Epidemiologia, decorso patologico e significato prognostico
6
1.1.4 Eziologia e fattori di rischio
8
1.1.5 Patogenesi
12
1.1.6 Diagnosi clinica
15
1.1.7 Diagnosi differenziale
19
1.1.8 Prevenzione, gestione e trattamento
21
1.2 L’accertamento del Delirium in Terapia Intensiva
23
1.2.1 Percezione del disturbo tra il personale di Reparto
23
1.2.2 Revisione della letteratura: strumenti di accertamento validati
24
1.3 Il Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU)
26
1.3.1 Caratteristiche dello strumento
26
1.3.2 Studi di validazione delle versioni tradotte
29
1.3.3 Considerazioni sull’impiego del CAM-ICU in Terapia Intensiva
32
PARTE SECONDA. VALIDAZIONE DEL CONFUSION ASSESSMENT METHOD FOR THE ICU
2. QUESITI CLINICI
33
3. OBIETTIVI DELLO STUDIO
34
4. DISEGNO SPERIMENTALE
34
5. MATERIALI E METODI
34
 Popolazione
34
 Variabili
35
considerate
 Traduzione
 Accertamento
 Raccolta
 Analisi
35
del Delirium
dati
statistiche
36
37
37
6. RISULTATI
38
 Reclutamento
dei pazienti
 Caratteristiche dei
38
pazienti reclutati
39
 Prevalenza,
incidenza e varianti psicomotorie del Delirium
40
 Affidabilità
e praticità del CAM-ICU
40
 Outcomes
clinici nel paziente con Delirium
7. DISCUSSIONE
42
43
 Campione esaminato
43
 Epidemiologia
44
 Proprietà
del Delirium nella realtà locale
del CAM-ICU
 Conseguenze
del Delirium nel paziente ricoverato in Terapia Intensiva
 Implementazione del CAM-ICU
 Limiti
46
nella realtà locale
dello studio
8. CONCLUSIONI
 Implicazioni
49
49
50
51
per la pratica clinica
52
BIBLIOGRAFIA
53
ICONOGRAFIA
58
Tabelle
58
Figure
61
ALLEGATI
65
Allegato 1: Versione originale Inglese del CAM-ICU
65
Allegato 2: Versione Italiana tradotta del CAM-ICU
66
– ABSTRACT –
Background. Il Delirium è una problematica comune in Terapia Intensiva (TI), ma a
dispetto di una prevalenza che in alcuni studi supera l’80% viene misconosciuto nella
maggioranza dei casi. La ricerca ha dimostrato che la prevenzione ed il trattamento del
disturbo sono possibili, e che il suo riconoscimento precoce costituisce il primo passo
per una gestione efficace del problema. Il Confusion Assessment Method for the
Intensive Care Unit (CAM-ICU) è uno strumento valido, affidabile, di impiego
immediato per lo screening del delirium in TI, e si basa sui criteri diagnostici stabiliti
dal Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - IV (DSM-IV).
Obiettivo. Determinare l’affidabilità e la validità della traduzione Italiana del CAMICU, e gli outcomes clinici dei pazienti con delirium.
Materiali e Metodi. Il CAM-ICU è stato tradotto secondo le Linee Guida. Lo studio ha
incluso i pazienti afferenti a tre TI dell’Azienda Ospedaliero Universitaria locale, i quali
sono stati valutati da due esaminatori indipendenti per la presenza del delirium. Il grado
di concordanza tra le valutazioni è stato stabilito mediante il coefficiente κ di Cohen. La
consistenza interna della scala è stata determinata utilizzando il coefficiente α di
Cronbach. L’andamento clinico dei pazienti inclusi è stato monitorato per la durata della
Ventilazione Meccanica, qualora presente, e per la durata della degenza.
Risultati. Cinquantasette pazienti ammessi presso le tre TI sono stati valutati per la
presenza del delirium secondo il CAM-ICU, per un totale di 234 accertamenti. Il 35%
del campione risultava positivo al CAM-ICU. Il κ di concordanza tra i due esaminatori
era > 0.75 per le 40 paia di valutazioni effettuate entro un intervallo di tempo di 60
minuti e pertanto più rappresentative (p < .0001). Lo strumento restituiva un
coefficiente α di Cronbach di 0.86. Il tempo richiesto dall’accertamento era mediamente
inferiore ai 2 minuti. Nei pazienti con delirium la durata del supporto ventilatorio
meccanico e della degenza erano significativamente aumentate (p < .03). Il delirium
incrementava di 2.7 volte il rischio di restare ventilati per almeno 5 giorni
(p = .008)
e di 3.8 volte quello di rimanere degenti per almeno 7 giorni (p = .0007).
Conclusioni. La presenza del delirium tra i pazienti ricoverati in TI costituisce una
problematica rilevante e si associa ad outcomes clinici sfavorevoli. La versione Italiana
del CAM-ICU si è rivelata uno strumento pratico e affidabile per l’accertamento del
disturbo e costituisce un valido metodo di screening. Il precoce riconoscimento del
delirium, garantendo la possibilità di intervenire per tempo sul problema, migliorerebbe
la qualità delle cure fornite ai pazienti degenti in Terapia Intensiva.
1
– PARTE PRIMA –
IL DELIRIUM E IL SUO ACCERTAMENTO IN TERAPIA INTENSIVA
1. INTRODUZIONE ALLO STUDIO DI VALIDAZIONE.
Obiettivo primario dell’Accreditamento all’Eccellenza è ‘garantire la migliore e più
sicura qualità delle cure fornite ai pazienti’ (www.jointcommission.org). Le Unità di
Cure Intensive (UCI) rappresentano nel contesto ospedaliero l’ambito in cui i
Professionisti Sanitari si trovano maggiormente a confronto con individui affetti da
processi patologici complessi, e che richiedono un elevato, continuo bisogno – non
sempre soddisfatto – di migliorare il sistema di Assistenza Sanitaria. I Medici e gli
Infermieri di Area Critica sono abituati a confrontarsi con varie forme di disfunzione
d’organo, ma tendono a sottostimare fortemente l’impatto di quella cerebrale
[1, 2, 3, 4]
. Il
Delirium, una forma di disfunzione cerebrale acuta con una prevalenza media variabile
dal 30% ad oltre l’80% in UCI
[2, 5, 6, 7, 8]
, è in tale ambito la diagnosi psichiatrica più
frequente, e si è rivelato un fattore predittivo indipendente per l’aumento della mortalità
[2, 9, 10, 11, 12]
, della morbilità [12, 13, 14], della durata del ricovero [7, 9, 12, 16, 15], del tempo di
Ventilazione Meccanica (VM) [7, 10], dei costi ospedalieri
lungo termine
[12, 17, 18, 19]
[2, 9, 12]
, del deficit cognitivo a
, e del rischio di istituzionalizzazione
[2, 13, 14, 18, 19]
. Il
monitoraggio del delirium in UCI viene raccomandato da rispettabili Linee Guida
Internazionali [20], ma la complessità e la criticità del paziente Intensivo ne ostacolano di
frequente l’accertamento, così che il disturbo rimane fortemente misconosciuto e
sottotrattato
[3, 12, 14, 21, 22]
, a discapito della qualità dell’Assistenza. Il Confusion
Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU) è uno strumento valido,
affidabile, di rapido impiego per lo screening del delirium in UCI da parte di Clinici non
Psichiatri
[23, 24]
, è stato tradotto ufficialmente in 9 lingue e di recente anche in Italiano.
Al momento attuale tuttavia non risulta condotto alcuno studio che dimostri se la
versione Italiana tradotta sia tanto affidabile quanto la versione originale Inglese. La
parte introduttiva del presente elaborato propone un dettagliato approfondimento del
delirium (Capitolo 1), la cui trattazione da un punto di vista medico è stata condotta nel
tentativo di far luce su una problematica ancora oggetto di studio. A tale
approfondimento fanno seguito due revisioni: la prima focalizzata sull’accertamento del
delirium in UCI e sulle risorse strumentali che la letteratura contemporanea mette a
disposizione per tale ambito (Capitolo 2); la seconda incentrata invece sulle versioni
originale e tradotte esistenti del CAM-ICU (Capitolo 3).
2
1.1 Il Delirium in Terapia Intensiva.
1.1.1 Definizione.
L’American Psychiatric Association (APA), nel Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR), definisce il Delirium
come un’alterazione acuta dello stato di coscienza e dell’attenzione che si accompagna
ad una modificazione cognitiva o ad un disturbo della percezione, i quali non possono
essere spiegati da una demenza preesistente o in evoluzione; il declino cognitivo si
sviluppa in un breve periodo di tempo e tende a fluttuare nel corso delle ore o dei giorni
[13]
. Di fatto, essendo caratterizzato da segni e sintomi spesso vaghi e sfumati e da
un’eziologia aspecifica, il delirium può essere definito come una sindrome organica
transitoria di intensità fluttuante
[25]
. Nonostante il disturbo porti con sé numerose
conseguenze negative – particolarmente nei reparti di Area Critica
[1, 2, 12]
– limiti
notevoli legati al mancato utilizzo di una terminologia univoca ostacolano il confronto
tra professionisti sanitari e la ricerca collaborativa in ambito internazionale
[26]
. Nella
pratica clinica una moltitudine di termini viene utilizzata per descrivere il delirium:
encefalopatia, disfunzione cerebrale acuta, stato confusionale acuto, delirio, psicosi
postoperatoria o delle Unità di Cura Intensiva, e molti altri
[2, 12, 26]
. Nelle principali
varianti delle lingue Romaniche la differenza tra delirium e delirium tremens (un
aspetto della sindrome d’astinenza alcoolica) è riconosciuta nel 100% dei casi, ma solo
nel 54% il termine ‘delirium’ viene impiegato per definire un cambiamento acuto dello
stato mentale caratterizzato da inattenzione, pensiero disorganizzato e alterato livello di
coscienza, punti chiave della definizione dell’APA, internazionalmente riconosciuta [26].
Il termine corretto viene utilizzato esclusivamente nelle lingue Italiana, Portoghese
(varianti comprese), e Spagnola Latino-Americana; in queste lingue ad esempio, il
termine confusione mentale viene invece impiegato per descrivere ‘uno stato di
incapacità a pensare con la consueta chiarezza e coerenza’, condizione che rientra nello
spettro sintomatico del delirium ma certo non si esaurisce nel definirlo [26].
1.1.2 Caratteristiche cliniche.
Sintomi principali. Sono almeno tre le caratteristiche fondamentali del delirium di
cui il clinico dovrebbe sempre tenere conto: esordio acuto, deficit dell’attenzione, e
andamento fluttuante [27]. La modificazione dello stato cognitivo si instaura bruscamente
(entro poche ore o giorni dalla causa sottostante) e può aggravarsi o migliorare nel corso
3
dei giorni successivi
[5, 13, 27, 28, 29]
. Il paziente tende a sviluppare il delirium
massimamente nelle ore serali (sundowning phenomenon), caratteristica che correla con
il decorso fluttuante della sindrome [28, 29]. I cambiamenti cognitivi che caratterizzano lo
stato mentale del paziente con delirium sono particolarmente importanti. L’alterazione
dello stato di coscienza può variare da un’agitazione comportamentale talvolta
aggressiva ad uno stato di letargia e indolenza che avvicina lo stupor
[13, 27]
.
L'attenzione, processo che permette di selezionare gli stimoli ambientali rilevanti
ignorandone altri, è tipicamente deficitaria, manifestandosi clinicamente con
un’evidente difficoltà a concentrarsi sul compito richiesto, a mantenere o a seguire una
conversazione [2, 5, 13, 27, 30]. Il pensiero è molto frequentemente disorganizzato, mancante
cioè di un corso, di una forma e di una struttura coerenti, e può manifestarsi con un
eloquio confuso, sconnesso, inappropriato, mancante di una presentazione chiara e
logica delle idee [5, 13]. Il soggetto è generalmente disorientato nel tempo, e nei casi gravi
anche nello spazio e con le persone
[13, 27, 29]
. Tipico è il deterioramento che colpisce la
memoria recente e soprattutto il richiamo immediato di concetti, mentre la memoria
remota è di solito relativamente risparmiata benché insidiosa da indagare
[5, 13, 27, 28, 29]
.
A seguito di un episodio di delirium il soggetto può non ricordare nulla dell’esperienza,
o rivivere ripetutamente lo spaventoso periodo di confusione [28, 31].
Sintomi associati. I sintomi più comunemente associati al disturbo comprendono
alterazioni percettive, del ciclo sonno-veglia, cambiamenti dell’umore e talora alcuni
sintomi autonomici
[5, 13, 27, 28, 29]
. I disturbi percettivi sono meno frequenti rispetto a
quelli cognitivi ma rappresentano una caratteristica importante del delirium; trattasi
solitamente di distorsioni sensoriali (di intensità, colore, forma, proporzioni), illusioni
spesso paranoidi, allucinazioni, più comunemente visive, che possono tramutarsi in veri
e propri deliri, credenze cioè fisse, mantenute dal soggetto anche di fronte all’evidenza
dell’erroneità del giudizio, raggiunte con un processo di pensiero illogico o bizzarro, e
non giustificabili dalla cultura o dalla religione di appartenenza (è quindi fondamentale
riconoscere la differenza tra delirium, sindrome, e delirio, sintomo psichiatrico)
[29]
. Le
alterazioni del ciclo sonno-veglia, possono presentarsi nella forma di una sonnolenza
diurna o di un’agitazione notturna, ma è possibile che si verifichi un completo
ribaltamento del ciclo circadiano. La labilità emotiva può associarsi al delirium e
manifestarsi con ansia, paura, depressione, irritabilità, rabbia, euforia, apatia. Non è
infrequente che la paura si associ ad illusioni o allucinazioni, e possa tradursi in
4
un’aggressività comportamentale nei confronti propri e altrui: il paziente può strapparsi
i principali devices, estubarsi, scagliarsi contro gli operatori, o esprimersi con urla,
minacce, imprecazioni o suoni indistinti. È talora possibile che in presenza di delirium
si manifestino alcune reazioni da iperattivazione del sistema nervoso autonomo, più
comunemente a carico dei sistemi cardiocircolatorio (ipertensione, tachicardia),
gastrointestinale (vomito, diarrea), termoregolatore (ipertermia, diaforesi)
[13, 28, 32]
,
nonché alcune anormalità neurologiche non specifiche quali l’asterixis, il tremore
(tipico nel delirum causato dall’astinenza alcoolica, da cui la definizione di delirium
tremens), il mioclono, o l’alterazione dei riflessi e del tono muscolare [28, 29].
Aspetti psicomotori. Tra i sintomi associati al delirium gli aspetti psicomotori
meritano una particolare considerazione, in quanto le varianti descritte sembrano legate
ad una prognosi differente [2, 33, 12]. Sono state descritte due forme di delirium: iperattiva
e ipoattiva. Sebbene tale dicotomia rappresenti una semplificazione utile, spesso i
pazienti si presentano con quadri riconducibili a posizioni intermedie tra i due estremi,
frequentemente con fluttuazioni da uno stato all’altro. Di conseguenza si è soliti
distinguere tre varianti o sottotipi clinici di delirium: a) ipoattiva, b) iperattiva, c) mista
[2, 12, 14, 30, 33, 34, 35, 36]
. La variante ipoattiva si manifesta clinicamente con un paziente
quieto, apatico, letargico, depresso, marcatamente rallentato dal punto di vista
psicomotorio, poco consapevole dell’ambiente circostante, e talora totalmente privo di
reattività
[,2, 12, 27, 28, 33, 36, 37, 31]
. Non rappresentando un ostacolo evidente al percorso di
cure tale forma viene spesso misconosciuta nelle UCI, nonostante risulti essere la più
diffusa
[34, 35, 36, 12]
ed il sottotipo puramente ipoattivo si associ ad una prognosi più
sfavorevole [2, 12, 33, 36], possibilmente proprio perché il meno riconosciuto e trattato [2, 35].
La forma ipoattiva sembra correlare inoltre con l’invecchiamento [5, 34], fase della vita in
cui il soggetto è di per sé più esposto a comorbidità e declino cognitivo. La variante
iperattiva del delirium predispone maggiormente allo sviluppo di fenomeni allucinatori,
illusori, e instabilità autonomica
vigilanza
aumentata,
[13, 28, 33, 36]
manifestando
una
. Inizialmente il paziente presenta una
particolare
sensibilità
nei
dell’ambiente circostante, che può apparirgli sconosciuto o minaccioso
confronti
[5, 13]
; la
crescente inquietudine può portare al vagabondaggio o ad uno stato di agitazione
psicomotoria severa, generalizzata, caratterizzata da tremore e/o da un comportamento
aggressivo, combattivo o anche violento [12, 27, 28, 31, 33, 36, 37]. Ogni tentativo di assistere o
rassicurare il soggetto si rivela inefficace. Il sottotipo puramente iperattivo di delirium,
5
che raramente sfugge all’attenzione del personale di reparto, è in realtà estremamente
raro sia presso le UCI di pertinenza medica [34], sia in ambito Intensivo traumatologico e
post-chirurgico
[35]
, ove si manifesta con frequenze inferiori al 2%. Almeno al di fuori
dalle Terapie Intensive inoltre, è quello caratterizzato dalla prognosi migliore
[2, 30, 36]
.
La variante mista, comprendendo le manifestazioni di entrambe le forme principali, è
caratterizzata dalla presenza di fluttuazioni tra le forme iperattiva e ipoattiva, che
solitamente predomina
[2, 12, 33]
condizionandone la prognosi, del tutto simile
[12]
. La
variante mista sembra essere in assoluto la più frequente in ambito Intensivo medico
(54.9%)
[34]
ma non chirurgico/traumatologico (9% e 6%)
[35]
, ove invece sembra
predominare il sottotipo puramente ipoattivo (64% e 60%) [35].
1.1.3 Epidemiologia, decorso patologico e significato prognostico.
Non è semplice stimare con precisione l’incidenza e la prevalenza del delirium nei
soggetti ricoverati in UCI: l’enorme variabilità tra i risultati riportati dalla letteratura è
dovuta ai differenti criteri utilizzati per la diagnosi, alle caratteristiche del paziente su
cui vengono condotti gli studi (ad esempio, specialità dell’UCI di provenienza), e in
minor parte alla variabile terminologia con cui il disturbo viene spesso identificato.
Nonostante siano quindi numerosi gli studi sul delirium in UCI, manca allo stato attuale
uno
studio
meta-analitico
che
approfondisca
sistematicamente
la
variabilità
epidemiologica riportata in letteratura. Ad ogni modo, un’analisi di sette revisioni non
sistematiche ha evidenziato come il delirium colpisca tra l’11% e l’87% dei soggetti
ricoverati in UCI [1, 2, 5, 6, 27, 37, 38], contro il 14-56% stimato per i pazienti ospedalizzati in
generale
[28, 12]
% all’80%
. Nella maggior parte delle revisioni esaminate i valori variavano dal 60
[2, 5, 6, 27]
, con percentuali più alte tra i soggetti ventilati
[2, 6]
. Cinque di esse
parlavano di prevalenza (frequenza del disturbo in un dato momento) [1, 2, 5, 6, 37] e due di
incidenza (sviluppo di nuovi casi in un dato periodo)
[27, 38]
. Prevalenza e incidenza
dicono in realtà molto poco su una malattia se non sono rapportate alla numerosità
campionaria, informazione riportata dai singoli studi di coorte, ma non anche dalle
revisioni in cui vengono citati. Alcuni tra questi studi di coorte, quando esaminati
singolarmente, riportavano ad esempio valori di incidenza più bassi, del 30% circa [7, 8].
Al di là di ciò, è importante notare l’evidenza di come il delirium rappresenti un
fenomeno piuttosto diffuso in UCI.
Un’analisi esemplificativa di alcuni studi di coorte può aiutare ad ottenere dati più precisi. ♦ In 614 soggetti di età
superiore ai 18 anni ricoverati presso una UCI di pertinenza medica, Peterson et. al [34] riscontravano una prevalenza
6
del delirium pari al 61% del campione (375 individui su 614); nel 24.4% dei soggetti con delirium (150/375) era stato
possibile apprezzare un effettivo cambiamento dello stato mentale da normale a delirante, contestualmente alla
Terapia Intensiva (delirium incidente). ♦ Questi risultati sono confrontabili con quelli di Pisani et. al [39] il cui studio,
condotto sempre in una UCI di pertinenza medica, riportava una prevalenza di delirium del 70.4% (214/304 dei
pazienti esaminati). ♦ Lo studio del 2005 di Pandharipande et. al [40] effettuato separatamente su due Terapia
Intensive, l’una Traumatologica e l’altra Chirurgica, rispettivamente su 52 e 45 pazienti, identificava una prevalenza
di delirium pari al 67% nella UCI Traumatologica e al 73% nella UCI Chirurgica. ♦ Robinson et. al [9], in uno studio
condotto presso una Terapia Intensiva di pertinenza Chirurgica su 144 pazienti, riportavano un’incidenza di delirium
del 44% (64/144 dei soggetti esaminati).
L’associazione tra delirium e aumento della mortalità sia ospedaliera che
extraospedaliera è ampiamente condivisa
[1, 2, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 37, 41, 42, 43]
. Le
stime recenti della mortalità ospedaliera tra i pazienti con delirium vanno dal 25% al
33%
[12, 28]
, sebbene anche in questo caso la letteratura riporti risultati variabili; tra i
soggetti anziani (> 65 anni) che hanno manifestato il disturbo più del 15% e più del
25% muore rispettivamente a 1 e a 6 mesi dalla dimissione
[13]
, e la mortalità permane
aumentata fino ad una media di 22.7 mesi dalla stessa come edotto da una recente metaanalisi [18]. Nei pazienti ricoverati in UCI è stato osservato come il tasso di mortalità sia
aumentato a 6 mesi dalla dimissione dal reparto (3 volte maggiore)
dimissione ospedaliera
[11, 12]
[10]
, a 6 mesi dalla
e a 6 mesi da un intervento di chirurgia generale
[9]
. In
particolare, la durata del disturbo è stata associata ad un incremento della mortalità a 1
anno dall’ammissione presso il reparto [42]. La presenza del delirium durante il ricovero
ospedaliero si associa altresì ad una significativa morbilità
[12, 13, 37]
, e il paziente con
sindrome delirante ha un rischio aumentato di sviluppare complicazioni mediche a
seguito del disturbo
[12, 13, 14, 28]
. In UCI ciò può tradursi in una più prolungata
necessità di Ventilazione Meccanica
per svezzamento inefficace
[2]
[7, 10, 15]
, e in un maggior rischio di re-intubazione
. La presenza del delirium nel soggetto sottoposto a VM
correla inoltre con un periodo di degenza più prolungato sia in UCI [7, 9, 12, 15, 16], fino a
una media di 7.1 giorni in più [7], che in ospedale [2, 7, 9, 10, 12, 13, 16, 37], fino a una media di
10 giorni in più [2, 10], con tempi simili nel pazienti non ventilato [41]. Individui che prima
del manifestarsi del disturbo godevano di buone condizioni fisiche e mentali hanno una
maggiore probabilità di recupero, ma un trattamento inadeguato della causa sottostante
può portare ad un lento, inevitabile declino funzionale
[13]
. Il recupero cognitivo è
solitamente completo nel giovane ma non nell’anziano, in cui possono ricorrere episodi
di delirium o perdurare dei sottili effetti ad esso riconducibili. Nell’anziano con
esperienza di delirium durante il ricovero sono inoltre più elevati sia la prevalenza di
deficit cognitivo alla dimissione [2, 10, 12, 13, 19] che il rischio di sviluppare una successiva
7
demenza [2, 14, 18]. Il deficit cognitivo alla dimissione è tanto più pronunciato quanto più
a lungo è durato il delirium
[12, 17]
, e il paziente con una demenza preesistente su cui si
sovraimpone una sindrome delirante si contraddistingue per una sintomatologia più
pronunciata, un declino cognitivo più rapido e una prognosi peggiore
[5, 27, 44]
. Una
recente revisione sistematica della letteratura ha inoltre evidenziato come il delirium
permanga mediamente nel 44.7% dei casi alla dimissione, nel 32.8% dei casi a 1 mese,
nel 25.6% dei casi a 3 mesi, e nel 21% dei casi a 6 mesi, giocando evidentemente un
ruolo molto importante nello scarso recupero cognitivo a lungo termine
[19]
. Per queste
ragioni, nei pazienti ricoverati che hanno manifestato il disturbo sono più elevati sia il
rischio istituzionalizzazione [2, 9, 12, 13, 14, 18, 19] che quello di riammissione ospedaliera [11,
12]
. Il delirium nel soggetto ospedalizzato presenta quindi enormi implicazioni
economiche, tanto che la sua presenza è stata identificata come un fattore indipendente
per l’aumento dei costi associati alle cure [2, 9, 12], sia in ambito Intensivo che ospedaliero
generale, proporzionalmente alla gravità e alla durata che lo caratterizzano [45].
1.1.4 Eziologia e fattori di rischio.
L’eziologia del delirium è tipicamente multifattoriale
[5, 28, 38, 46]
e legata alla
complessa relazione che intercorre tra: a) vulnerabilità intrinseca del paziente, data dalla
possibile presenza di determinati fattori di rischio predisponenti; b) esposizione a fattori
di rischio precipitanti, condizioni contribuenti, o insulti nocivi, che possono
rappresentare le conseguenze di una patologia di nuova insorgenza, le complicanze di
un quadro patologico preesistente, o avere natura iatrogena
[1, 5, 28, 38, 43, 46]
. In tale
contesto il delirium può essere visto come un disturbo derivante da un ‘test di stress’ per
il cervello, indotto dalla causa scatenante: l’esposizione a fattori precipitanti noti
potrebbe infatti smascherare la presenza di una ridotta riserva cognitiva
[28]
. Pazienti
altamente vulnerabili tendono a manifestare il delirium a seguito di insulti relativamente
benigni, mentre soggetti meno suscettibili richiedono di solito un’esposizione
prolungata a insulti multipli o severi
[5, 28]
. In generale, ad un maggior numero di fattori
di rischio predisponenti presenti all’ammissione è correlata una maggiore probabilità
sviluppare il disturbo durante il ricovero
[38, 43]
. Un paziente che presenta inizialmente
tre o più di questi fattori, ha un rischio incrementato del 60% di sviluppare la sindrome
nel corso della degenza
[5, 46]
. Sul totale della popolazione ospedalizzata, i soggetti
ricoverati in UCI sono di solito esposti ad un maggior numero di fattori di rischio,
risultando così particolarmente sensibili all’insorgenza del delirium [2].
8
Fattori predisponenti. I fattori predisponenti per lo sviluppo del delirium possono
essere definiti come tutte quelle caratteristiche intrinseche al soggetto, o da lui acquisite
nel corso della vita, che lo rendono maggiormente suscettibile a manifestare il disturbo
a seguito dell’insorgenza di una particolare malattia o dell’ospedalizzazione in generale
[5, 38, 46]
. La presenza di un deterioramento cognitivo o di una sottostante demenza
rappresentano i fattori predisponenti più importanti
[12, 14]
. Nei pazienti con demenza il
rischio di manifestare la sindrome supera la norma da due a cinque volte, e circa i due
terzi dei casi di delirium insorgono nei soggetti con demenza
dell’età è stato indicato come un fattore di rischio maggiore
[5, 28, 43, 47]
. L’avanzare
[1, 5, 12, 14, 27]
ma è poco
chiaro se sia realmente indipendente rispetto ad un non sempre identificabile
deterioramento cognitivo
[12, 28]
. Un discorso analogo può essere fatto per la dipendenza
funzionale o il ridotto livello di attività, fenomeni che tendono per ovvie ragioni a
manifestarsi più frequentemente nel soggetto con deficit cognitivi. Il fumo di tabacco e
il consumo di alcool aumentano la probabilità di sviluppare il delirium durante
l’ospedalizzazione. Una terapia farmacologica che conta un elevato numero di sostanze
incrementa il rischio di manifestare il disturbo in virtù delle possibili interazioni tra
farmaci
[5, 12, 27]
. Nei soggetti ospedalizzati che assumono: a) almeno un farmaco con
proprietà psicoattive tra sedativi/ipnotici, benzodiazepine (BDZ), narcotici oppioidi,
antistaminici anti-H2 e/o b) sostanze con effetti anticolinergici, il delirium insorge con
una frequenza fino a quattro volte maggiore
[12, 27, 43, 46]
; tale rischio aumenta inoltre al
crescere del numero di farmaci con le medesime proprietà [12, 27]. Farmaci con proprietà
dopaminergiche possono predisporre al disturbo in virtù delle complesse interazioni che
intercorrono tra i neurotrasmettitori cerebrali
[5, 12]
. Numerosi fattori predisponenti sono
poi rappresentati dalla presenza di svariate condizioni mediche, con meccanismi
fisiopatologici non sempre noti. In generale, un grado severo di malattia e la coesistenza
di più patologie sono stati correlati significativamente all’insorgenza del disturbo a
seguito del ricovero [5, 12, 27].
Fattori precipitanti. I fattori precipitanti, spesso causa dello sviluppo del delirium,
sono molto numerosi e comprendono: l’insorgenza acuta di determinate condizioni
mediche, la comparsa di una severa alterazione dei parametri di laboratorio, le conseguenze di un intervento chirurgico (specie ortopedico e cardiaco), gli effetti di nuovi
farmaci in terapia, influenze ambientali iatrogene e condizioni legate al trattamento
14, 27, 28, 29, 43]
[12,
. Il più delle volte i meccanismi patogenetici sottostanti sono in realtà
9
condivisi da diverse eziologie, e coinvolgono più fattori di rischio. Alcuni tra questi
fattori sono stati identificati come modificabili, in tutto o in parte, e di conseguenza
passibili di interventi finalizzati a ridurre il delirium incidente
[12, 27, 38]
. La rilevanza di
questi fattori nello sviluppo della sindrome dipende in generale dall’acuità e dalla
gravità della patologia intercorrente, dalla complessità dell’intervento chirurgico,
nonché spesso dal tipo di ospedalizzazione conseguentemente attuata [5, 38, 43]. Per questo
motivo, l’analisi dei fattori precipitanti nel paziente ricoverato in Terapia Intensiva
merita un attenzione a sé.
Fattori di rischio riconosciuti in Terapia Intensiva. Numerosi fattori di rischio sono
stati ipotizzati, individuati, e classificati nell’ambito medico e chirurgico generali, ma
non molte ricerche hanno verificato tali risultati in Terapia Intensiva, ove i fattori già
ipotizzati potrebbero non giocare lo stesso ruolo nello sviluppo della sindrome
[1]
. Un
deficit cognitivo preesistente, l’abuso di sostanze alcooliche, una patologia respiratoria
sottostante e l’ipertensione arteriosa si sono rivelati i più consistenti fattori
predisponenti il delirium, a seguito di un’analisi multivariata, nel paziente ricoverato in
UCI [7, 8, 9, 38, 39, 48]; l’influenza esercitata dall’età del soggetto rimane in tale contesto un
argomento di discussione
[8, 38]
. Il grado di comorbidità come definito dal Charlson
Comorbidity Index Score (Charlson et. al 1987) è stato indicato quale fattore di rischio
maggiore
[9]
, ma richiede future ricerche
[39]
. La correlazione tra l’insorgenza del
delirium e la severità del quadro patologico all’ingresso come identificata dal punteggio
APACHE II (Knaus et. al 1985) risultava statisticamente significativa in una revisione
sistematica del 2007
[38]
ma non in studi condotti postumi
[8, 39]
. L’assunzione di BDZ
prima del ricovero in Terapia Intensiva sembra esporre il paziente ad una maggiore
probabilità di sviluppare la sindrome
[9]
. Nonostante la ricerca di elementi indicativi di
una predisposizione genetica sia solo agli inizi, alcuni polimorfismi genici individuati
come ‘sospetti’ promettono risultati importanti
[1, 49]
. Più numerosi sono i fattori di
rischio precipitanti risultati significativi dopo un’analisi multivariata. La sopracitata
revisione sistematica ne identificava 21, di cui 9 riguardanti parametri laboratoristici e 7
relativi a farmaci di comune impiego in UCI
[38]
. Tra i valori di laboratorio alterati, i
fattori di rischio più consistenti erano rappresentati da iperamilasemia, ipocalcemia,
iperbilirubinemia, e iponatremia, seguiti da acidosi e anemia.
Le conclusioni tratte da due interessanti studi di coorte, non inclusi nella revisione perché pubblicati postumi,
rafforzano e ampliano questi risultati. ♦ L’analisi di Pisani et. al [39] permette di aggiungere a tale lista una
creatininemia > 2mg/dL (p = .02) e conferma come un pH arterioso < 7.35 sia significativamente correlato allo
10
sviluppo del delirium (p = 0.02). ♦ Nel loro studio Robinson et. al [9] riportano un ematocrito più basso tra i pazienti
deliranti (38 ± 7 vs. 44 ± 4, p < .001), suggerendo come sia in realtà l’ipossiemia associata all’anemia a rappresentare
il vero fattore causale o concausale.
Gli studi sui fattori di rischio nel paziente ricoverato in UCI che si sono occupati
dell’aspetto laboratoristico sono in realtà molto più numerosi degli esempi citati.
Frequentemente tali studi hanno riscontrato la presenza di svariati valori di laboratorio
anomali nei soggetti deliranti, ma rimane aperta la questione se tali alterazioni
rappresentino dei fattori di rischio indipendenti o facciano piuttosto parte del complesso
quadro patologico che contraddistingue il paziente Intensivo
[38]
. Altri studi hanno
dimostrato un’associazione significativa tra il delirium e l’esposizione a farmaci con
proprietà sedative, specie se impiegati per l’induzione o il mantenimento del coma
farmacologico [7]. Alcune BDZ sono state chiamate in causa come fattori precipitanti [1,
7, 8, 38, 49]
; più dubbio invece il ruolo dei narcotici oppioidi [1, 8, 38, 40, 48, 49]. In ogni caso, è
razionale supporre che sia l’introduzione in terapia di 3 o più nuovi farmaci, sia un
elevato numero di sostanze, entrambi fenomeni molto frequenti in UCI, possano
rappresentare dei fattori di rischio consistenti in tale contesto
[1, 12]
. La presenza di
un’infezione sistemica ha dimostrato di essere un fattore causale significativo dopo
un’analisi multivariata
[38]
, ma è più probabile che siano in realtà determinate tossine o
taluni fattori pro-infiammatori endogeni a provocare l’insorgenza del disturbo
[49]
. Nel
paziente postoperato ricoverato in UCI, la frequenza con cui il delirium si manifesta a
seguito di un intervento di chirurgia ortopedica, traumatologica, toracica, e meno
frequentemente addominale, è superiore rispetto alla norma
[9, 40]
. I fattori ambientali, a
dispetto della loro importanza, sono probabilmente i meno studiati. Un recente studio di
coorte
[8]
ha di contro identificato, dall’analisi di molteplici variabili setting-correlate,
come questi fattori incidano fortemente sull’insorgenza del delirium in UCI, essendo
responsabili di almeno il 53% dei casi.
♦ A seguito di un’analisi multivariata, Van Rompaey et. al [8] concludevano come l’assenza di luce naturale
visibile (OR 2.39, IC 95%: 1.28-4.45), l’isolamento (OR 2.89, IC 95%: 1.00-8.36) e la mancanza di visite (OR 3.73,
IC 95%: 1.75-7.93) rappresentassero dei fattori precipitanti fortemente significativi; il trasferimento da un altro
reparto risultava significativo dopo un’analisi univariata (OR 1.98, IC 95%: 1.20-3.28). ♦ La revisione di Weinhouse
et. al [50] indagava le possibili relazioni tra la deprivazione di sonno e l’insorgenza del delirium in UCI: le tante
similarità epidemiologiche, biochimiche e neuroanatomiche condivise suggerivano una probabile correlazione clinica
tra le due condizioni.
Alcuni fattori correlati alle cure sono stati infine indicati, forse più correttamente,
come contribuenti: questi comprendono la presenza di catetere vescicale, sondino naso11
gastrico, e soprattutto catetere epidurale, tubo endotracheale, e tracheostomia
[8, 38]
.
Essendo nota la frequente presenza di tali presidi in abito Intensivo, risulta evidente
come ancora una volta il soggetto ivi ricoverato sia più prono a sviluppare il delirium.
1.1.5 Patogenesi.
La patogenesi del delirium non è stata ancora completamente compresa, molto
probabilmente perché le molteplici eziologie potrebbero dar luogo al disturbo con
modalità differenti. L’ipotesi più diffusamente accettata vede quindi il delirium come
l’esito finale e comune di diversi meccanismi patogenetici, apparentemente generati
dalla sovrapposizione di eventi causali precipitanti in individui predisposti
[27, 28]
. I
meccanismi che sembrano essere i principali responsabili del delirium coinvolgono:
a) le diverse vie neurotrasmettiroriali a livello cerebrale,
b) i processi infiammatori e le sostanze correlate,
c) lo stress organico prolungato (o cronico) generato da malattie o traumi [1, 5, 49].
Neuroanatomia del delirium. Il delirium è stato interpretato come il risultato di
lesioni sia anatomiche che funzionali [27, 28, 49, 51]. Sebbene l’anatomia del delirium sia in
gran parte sconosciuta, le sue caratteristiche neuropsicologiche sembrerebbero causate
da una disfunzione cerebrale diffusa piuttosto che da una lesione neuroanatomica focale
[5, 27, 28, 51]
. Anomalie strutturali della corteccia temporo-parietale dominante, talamiche
dorsomediali e del corpo calloso sono state riportate con maggiore frequenza
[27, 28]
. Le
principali alterazioni strutturali descritte comprendono atrofia cellulare, allargamento
ventricolare, lesioni non specifiche della sostanza bianca, e talora aree ischemiche o
infartuate [49, 51]. I cambiamenti neuroanatomici maggiori sembrerano essere tuttavia più
caratteristici dei soggetti con un’esperienza prolungata di delirium
[49]
. Gli studi
funzionali hanno supportato e approfondito le povere evidenze emerse dall’osservazione
strutturale. Le rilevazioni elettroencefalografiche mostrano spesso un rallentamento
simmetrico generalizzato, dato non specifico che supporta il concetto di disfunzione
cerebrale diffusa
[27, 28]
. Le tecniche di neuroimaging hanno consentito di apprezzare
come il delirium si associ di frequente ad una diffusa riduzione del flusso cerebrale
43, 51]
[27,
, particolarmente nelle aree corticali frontali, temporo-parietali e occipitali, e
subcorticali talamiche e pontine
[52, 53]
. L’ipoperfusione globale potrebbe spiegare in
parte le alterazioni anatomiche successive (processi di atrofia e apoptosi), l’effetto
12
predisponente o precipitante di determinate condizioni mediche e di alcuni farmaci,
nonché il deficit cognitivo residuo dopo ripetuti episodi di delirium [49].
Squilibri neurotrasmettitoriali. È opinione accreditata che il delirium rappresenti la
manifestazione neurocomportamentale di uno squilibrio nella sintesi, nel rilascio o nella
degradazione dei neurotrasmettitori che normalmente controllano le funzioni cognitive,
il comportamento, e l’umore
[1, 5, 27, 28, 49]
. Numerose vie neurotrasmettitoriali del SNC
sembrano essere coinvolte nella patogenesi delirium, ma l’attenzione maggiore è stata
posta alle alterazioni che caratterizzano i sistemi colinergico e dopaminergico. A grandi
linee, uno squilibrio nella concentrazione di acetilcolina (Ach), dopamina (DA), o di
entrambi i neurotrasmettitori (nello specifico un deficit di Ach e/o un eccesso di DA)
esita in un’instabilità neurotrasmettitoriale e in un’anormale conduzione dell’impulso.
Anche gli squilibri nella concentrazione di altri neurotrasmettitori, come la
noradrenalina (NA), la serotonina (5-HT), l’acido γ-aminobutirrico (GABA), il
glutammato, la melatonina, potrebbero avere un ruolo nella patogenesi del delirium, ma
le evidenze a supporto di tali ipotesi sono meno sviluppate [1, 27, 49].
♦ Ach gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento del livello di coscienza e dell’attenzione, sicché numerose
evidenze supportano il ruolo di un suo deficit nella patogenesi del delirium. La somministrazione di farmaci con
proprietà anticolinergiche può scatenare un episodio di delirium, e le concentrazioni di un marker plasmatico di
attività anticolinergica, denominato SAA (Serum Anticholinergic Activity), sono spesso aumentate nei pazienti
deliranti [5, 49]; terapie mirate a incrementare le concentrazioni di Ach hanno dimostrato di ridurre i sintomi associati
al disturbo [5, 28]. I soggetti affetti da demenza sono più vulnerabili a sviluppare il delirium, ed è noto il deficit
colinergico cronico che caratterizza il morbo di Alzheimer e la demenza a corpi di Lewy, che dal punto di vista
clinico mima la sindrome [28]. ♦ Benché il ruolo giocato dalla DA nello sviluppo del delirium sembri essere
complesso, perché legato alla stimolazione di alcuni ma non tutti i suoi recettori, un incremento delle sue
concentrazioni può scatenare il disturbo, in virtù delle influenze esercitate dal sistema dopaminergico nei confronti
del rilascio di Ach [5, 49]. È inoltre noto come la riduzione del tono dopaminergico mediante farmaci antipsicotici
(aloperidolo) rappresenti un trattamento sintomatico efficace nei pazienti affetti [28]. ♦ L’acido γ-aminobuturrico è il
principale neurotrasmettitore depressore del SNC; diversi farmaci prescritti in UCI possiedono un’elevata affinità per
i recettori GABAergici, presenti in aree chiave come il tronco encefalico. La depressione farmacologica del SNC
potrebbe causare anomalie della conduzione favorendo l’alterazione di altri sistemi di trasmissione [49].
Infiammazione. I processi infiammatori rivestono un ruolo significativo nella
disfunzione di diversi organi, e molto probabilmente reazioni esagerate indotte dai
mediatori dell’infiammazione contribuiscono alla patogenesi del delirium
[1, 5, 49]
. Un
aumento nelle concentrazioni ematiche di TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, interferone e di
numerose altre citochine e chemochine, inizia una cascata di eventi che in ultima istanza
interferiscono con i processi di neurotrasmissione. Queste sostanze possono rendersi
responsabili della disfunzione cerebrale: a) danneggiando l’endotelio vasale; b)
13
aumentando la permeabilità della barriera emato-encefalica (BEE); c) diminuendo il
flusso ematico cerebrale microvascolare (per vasocostrizione, indotta dalla stimolazione
dei recettori α1-adrenergici, o per formazione disseminata di aggregati di fibrina,
trombociti e eritrociti); d) interferendo direttamente con i processi di formazione e
rilascio dei neurotrasmettitori
[1, 5, 49]
. Ogni intervento chirurgico potrebbe in tal senso
contribuire alla patogenesi del delirium stimolando l’insorgenza di processi
infiammatori, provocando involontariamente una migrazione di microemboli e/o
causando una momentanea ipoperfusione a livello cerebrale
[49]
. In corso di sepsi, il
danno neuronale potrebbe essere arrecato da una prolungata esposizione al
lipopolisaccaride batterico, che sembra danneggiare la trasmissione sinaptica e
interferire con l’eccitabilità neuronale a livello ippocampale [49].
Stress organico. Lo stress organico prolungato o cronico indotto da una malattia di
grado severo, da un trauma, da un intervento chirurgico, se non anche dal ricovero in
UCI, può coinvolgere con meccanismi non ancora del tutto compresi un’attivazione
disfunzionale del sistema nervoso autonomo, del sistema endocrino, del sistema
immunitario (con le conseguenze sopracitate) e predisporre o precipitare un episodio di
delirium
[5, 49]
. In particolare, livelli elevati di stress possono esitare in un’attivazione
patologica del sistema nervoso simpatico (a cui consegue un ingente rilascio di
catecolamine) nonché incrementare la concentrazione ematica di cortisolo (attraverso
l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene) e di altri ormoni dello stress.
Nell’ippocampo ad esempio, l’ipercortisolemia cronica ha un effetto deleterio nei
confronti dei recettori 5-HT1A per la serotonina, una cui deficienza potrebbe essere
coinvolta nella patogenesi del delirium [1], ma richiede ulteriori ricerche [49].
Altre ipotesi patogenetiche. Le tre ipotesi analizzate potrebbero in realtà essere
giustificate da una quarta, la quale tenta di spiegare il delirium come la manifestazione
comportamentale di una ‘diffusa riduzione dei metabolismi ossidativi cerebrali,
risultante in una neurotrasmissione alterata’
[1]
. Ad esempio, lo stress ossidativo
conseguente a numerose patologie croniche può portare ad importanti alterazioni
neuroendocrine e immunitarie, che si renderebbero responsabili di interferenze a livello
neurotrasmettitoriale con i meccanismi già visti. In effetti, il diffuso rallentamento
identificato dagli esami elettroencefalografici potrebbe essere interpretato come
l’evidenza di un quadro di ‘insufficienza cerebrale’, causata proprio da una riduzione
generalizzata dei metabolismi ossidativi [1]. Un’ultima ipotesi riguarda infine il processo
14
di sintesi dei neurotrasmettitori, o più correttamente, la disponibilità dei rispettivi
aminoacidi precursori: vi sono infatti evidenze di come una variazione nelle
concentrazioni plasmatiche di tali sostanze correli con lo sviluppo del delirium
[1, 49]
.
Concentrazioni estreme di triptofano (precursore di 5-HT) e tirosina (precursore di DA
e NA) sono state associate al delirium, mentre un eccesso di fenilalanina (precursore di
DA e NA) necessita di ulteriori approfondimenti
[49]
. Il meccanismo sottostante sembra
essere legato alla saturazione, da parte del precursore le cui concentrazioni ematiche
sono eccessive, di un trasportatore comune (LAT1) attraverso la BEE: concentrazioni
eccessive di uno dei tre aminoacidi sopracitati risulteranno in una produzione maggiore
del rispettivo neurotrasmettitore e in una sintesi ridotta degli altri.
Delirium e genetica. Sebbene gli studi di genetica molecolare focalizzati sul
delirium siano soltanto agli inizi e richiedano conferme, i risultati ottenuti sembrano
indicare una buon percorso di ricerca [49]. Al momento è stata identificata una potenziale
associazione tra la durata del disturbo e alcuni polimorfismi nel genotipo
dell’apolipoproteina E (APOE), già correlati al morbo di Alzheimer, ma l’alterazione di
numerosi altri geni potrebbe essere implicata nella patogenesi del disturbo [1, 47, 49].
1.1.6 Diagnosi clinica.
La diagnosi di delirium è primariamente clinica. Non esistono allo stato attuale test
di laboratorio, di imaging cerebrale o di altro genere più accurati dell’accertamento
condotto al letto del paziente, basato interamente sull’anamnesi e sull’esame obiettivo
[27, 28, 31, 43]
.
Anamnesi. L’obiettivo principe dell’indagine anamnestica consiste nel determinare
se lo stato cognitivo del paziente ha di recente subìto una deviazione dal suo livello
basale [27, 28, 43], il che implica l’ottenimento di una storia completa – primariamente dai
caregivers – sia sull’acuità del cambiamento sia sullo stato mentale di base del soggetto.
Senza queste informazioni fondamentali molti pazienti affetti da demenza o da alcuni
altri disturbi non noti potrebbero essere scambiati per deliranti, o qualora tali disturbi
fossero invece noti, non essere valutati per l’eventuale concomitante presenza di
delirium. Un repentino deterioramento dello stato mentale può presentarsi nell’arco di
ore o giorni, ma l’alterazione delle funzioni cognitive (vigilanza, attenzione,
orientamento, memoria) potrebbe imporsi in realtà su una demenza sottostante. Una
compromissione cognitiva di base non è rara nei pazienti deliranti: venire a conoscenza
15
della presenza di fluttuazioni recenti nello stato mentale approfondisce pertanto il
sospetto che si tratti di delirium. Stabilire le modalità di insorgenza e l’andamento delle
alterazioni cognitive è importante non solo per porre una diagnosi di delirium ma anche
per correlare l’esordio del disturbo a fattori scatenanti potenzialmente trattabili:
cambiamenti recenti nel regime terapeutico, sintomi di un’infezione localizzata o
sistemica, patologie di nuova insorgenza. I farmaci sono una causa comune di delirium,
specie se caratterizzati da proprietà anticolinergiche o sedativo-ipnotiche, se numerosi,
e soprattutto tra gli anziani; l’anamnesi farmacologica dovrebbe pertanto includere tutti
i farmaci regolarmente prescritti, nonché i farmaci da banco e i fitoterapici assunti dal
paziente. Una storia di abuso di sostanze illecite, alcolismo, o esposizione a tossine è
comune nei pazienti deliranti più giovani, ma va sempre presa in considerazione.
Esame obiettivo. Qualora si sospetti la presenza di delirium, il primo scopo
dell’esame obiettivo consiste nel condurre una valutazione accurata dello stato mentale
del soggetto, determinandone in particolare lo stato di coscienza ed il livello di
attenzione [27, 28, 43]. Un stato di coscienza alterato e la presenza di inattenzione, sono di
forte sostegno alla diagnosi
[12]
. Per la valutazione dello stato di coscienza può essere
utile servirsi di alcune scale validate, quali ad esempio il Richmond Agitation Sedation
Scale, o RASS (Sessler et. al 2002)
[54]
; ciò consente al clinico di standardizzare la
propria valutazione rendendola più oggettivabile e ripetibile nel tempo. Presentando la
sindrome un decorso fluttuante, una valutazione singola del paziente potrebbe esitare in
una diagnosi mancata o errata: ogni cambiamento dello stato di coscienza (incluso il
risveglio dal coma nel paziente critico) dovrebbe essere indagato per la presenza di
delirium. Il livello di attenzione può essere stabilito mediante l’impiego di semplici test.
Tra questi, il Digit Span forward and backward (Wechsler, 1989) è spesso molto
efficace
[28, 31, 43]
. Alcuni test neuropsicologici più formali, quali il Mini-Mental State
Examination, o MMSE (Folstein et. al 1975), possono rivelarsi estremamente utili nella
valutazione del paziente con delirium
[27, 28, 31, 32]
, ma sono in genere troppo lunghi e
complessi per prestarsi a valutazioni seriate e, nel paziente ricoverato in UCI, ostacolati
dalla contemporanea sedazione farmacologica o dell’eventuale VM, che impedisce la
verbalizzazione del paziente. Queste ragioni hanno portato allo sviluppo di strumenti di
valutazione appositamente pensati per le UCI, quali il Confusion Assessment Method for
the Intensive Care Unit (Ely et. al 2001)
Checklist (Bergeron et. al 2001)
[55]
[23, 24]
e l’Intensive Care Delirium Screening
. Il loro contributo diagnostico è stato identificato
16
come altamente rilevante [1, 2, 6, 12, 14, 27, 28, 43, 56], e fortemente raccomandato dalla Society
of Critical Care Medicine
mento dei parametri vitali
[20]
[27]
. L’esame obiettivo dovrebbe proseguire con l’accerta-
, e con un’attenta valutazione atta a ricercare i segni di
un’infezione occulta sottostante, di patologie concomitanti, e soprattutto di
disidratazione o sovraccarico di liquidi, condizioni spesso causa del delirium che
possono essere rapidamente risolte
[28]
. Un esame neurologico dettagliato, atto ad
identificare le manifestazioni focali o l’evidenza di un trauma cranico, di un’infezione
localizzata, o di una patologia cerebrovascolare dovrebbe completare la valutazione [27].
Valutazione diagnostica e di laboratorio. A causa del numero sorprendentemente
elevato di possibili eziologie, non esiste un algoritmo diagnostico che possa andar bene
per tutti i pazienti con delirium, ma vengono descritti approcci per passi successivi che
integrano alla valutazione iniziale esami atti ad individuare i fattori predisponenti e/o la
causa o le cause sottostanti
[5, 28]
. Se un fattore scatenante noto viene identificato
precocemente e il suo trattamento migliora lo stato cognitivo del soggetto, non è di
solito necessario eseguire ulteriori test. Attualmente non esistono esami di laboratorio
specifici per la diagnosi di delirium [27, 28, 43]. La valutazione laboratoristica andrà quindi
saggiamente guidata dalle informazioni emerse dall’anamnesi e dall’esame obiettivo [27,
43, 32]
. In tutti i pazienti con delirium dovrebbero essere eseguiti gli esami di laboratorio
di base, aggiungendo uno screening tossicologico sierico e urinario soprattutto nei
soggetti giovani e farmacologico sierico specie nell’anziano, nel quale è inoltre
importante eseguire uno screening per le infezioni occulte
[28]
. Esami laboratoristici
aggiuntivi, volti ad identificare cause eziologiche di tipo autoimmune, metabolico o
endocrinologico dovrebbero essere riservati ai soggetti in cui la diagnosi rimane poco
chiara dopo gli esami iniziali
[28, 43]
. Le tecniche di imaging cerebrale disponibili (TC e
RMN) sono poco sensibili nella valutazione del paziente con delirium, a causa
dell’eziologia spesso aspecifica del disturbo, ma possono risultare utili qualora l’esame
obiettivo porti con sé il forte sospetto di una causa intracranica
[27, 28, 43]
. Un loro
impiego routinario nella diagnostica del delirium non è comunque raccomandato, in
quanto cambia la gestione del paziente in meno del 10% dei casi
l’elettroencefalografia riveste un ruolo diagnostico limitato
[13, 27, 28, 43]
[27]
. Anche
, benché il
tracciato sia tipicamente anormale ed evidenzi di solito una riduzione del ritmo alfa e un
aumento dei ritmi theta e delta
[32]
. L’esame può risultare utile nel diagnosticare le
possibili cause di delirium, come ad esempio uno stato epilettico non convulsivo.
17
Criteri DSM-IV-TR. L’American Psychiatric Association nel DSM-IV-TR
[13]
distingue su base eziologica differenti tipologie di delirium, ma individua tre criteri
comuni, fondamentali per la sua diagnosi (Tavola 1). Il criterio ‘A’ si concentra
sull’esame delle componenti dell’attenzione: focalizzazione, mantenimento, e
spostamento da un soggetto ad un altro; l’alterazione di tali componenti deve
accompagnarsi ad un disturbo dello stato di coscienza, manifestato da una ridotta
lucidità nella consapevolezza dell’ambiente circostante. Il criterio ‘B’ implica la
presenza di un cambiamento nello stato cognitivo di base, o lo sviluppo di un disturbo
della percezione (ad esempio, allucinazioni visive). Il criterio ‘C’ contestualizza infine il
disturbo da un punto di vista temporale, richiedendo la presenza di un esordio acuto
(che va da ore a giorni) e di fluttuazioni nel corso della giornata.
Tavola 1 - Criteri DSM-IV-TR per la diagnosi di Delirium.
A. Un disturbo della coscienza (cioè,una riduzione della consapevolezza dell’ambiente
circostante) con una ridotta capacità di focalizzare, mantenere, o spostare la propria
attenzione.
B. Una modificazione cognitiva (come deficit della memoria, disorientamento, disturbi del
linguaggio) o lo sviluppo di alterazioni percettive non meglio giustificate da una
demenza preesistente, consolidata o in evoluzione.
C. Il disturbo si sviluppa in un breve lasso di tempo (solitamente da ore a giorni) e tende a
fluttuare nel corso del giorno.
Adattato con modifiche da: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition,
Text Revision. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.
La presunta eziologia determina una specifica diagnosi di delirium, la cui definizione prevede un quarto criterio,
diverso per ogni possibile causa riconosciuta. Se dall’anamnesi, dall’esame fisico, o dai dati di laboratorio vi è
evidenza che il disturbo sia causato dalle dirette conseguenze fisiologiche di una condizione medica generale, il
sottotipo diagnosticato sarà: ‘Delirium Dovuto ad una Condizione Medica Generale’, che andrà specificata; se il
delirium si sovraimpone ad una demenza preesistente, vanno riportate entrambe le diagnosi. Se il disturbo sembra
risultare dall’assunzione di medicinali o dall’esposizione a tossine, andrà diagnosticato come ‘Delirium Indotto da
Sostanze’. In particolare, qualora vi sia evidenza dai sintomi, dai segni clinici, e dai dati di laboratorio che i criteri
‘A’ e ‘B’ si sviluppano durante un’intossicazione da sostanze o che il disturbo si correla all’utilizzo di un farmaco, la
diagnosi da porre sarà: ‘Delirium da Intossicazione di Sostanze’; questa si differenzia da ‘Intossicazione da Sostanze’
solo quando i sintomi cognitivi sono in eccesso rispetto a quelli comunemente associati ad una sindrome da
intossicazione e sufficientemente severi da richiedere un’attenzione clinica indipendente. Se i sintomi presenti nei
criteri ‘A’ e ‘B’ si sviluppano invece in concomitanza o a breve distanza da una sindrome di astinenza, ed eccedono
quelli normalmente ad essa associati, il disturbo andrà identificato come ‘Delirium da Astinenza di Sostanze’. Non
essendo infrequente la possibilità che il delirium sia dovuto a più di un eziologia, la diagnosi sarà in tal caso:
‘Delirium Dovuto a Molteplici Eziologie’, le quali dovranno essere riportate. Se infine non è possibile identificare
un’eziologia certa, il disturbo andrà temporaneamente classificato come ‘Delirium Non Altrimenti Specificato’.
18
1.1.7 Diagnosi differenziale.
‘Subsyndromal delirium’. Alcuni Autori hanno descritto una forma di delirium in
realtà poco studiata che potremmo definire ‘subclinica’
[57, 58]
. I relativi studi hanno
incluso pazienti sia di pertinenza Internistica [57] che Intensiva [58] che non sviluppavano
la totalità dei sintomi necessari a porre una diagnosi di delirium, ma solo alcuni di essi.
Il delirium subclinico viene oggi definito come una condizione in cui il paziente
manifesta uno o più sintomi di delirium che non progrediscono mai nella forma
conclamata, definita dai criteri del DSM
[57, 58]
. Secondo l’American Psychiatric
Association, tali manifestazioni potrebbero in realtà costituire i prodromi della
sindrome, e dovrebbero essere temporaneamente classificate come ‘Disturbo Cognitivo
Non Altrimenti Specificato’ [13]. In ogni caso, il delirium subclinico sembra condividere
alcuni dei fattori di rischio riconosciuti per la forma conclamata ed associarsi ad
outcomes simili, sebbene meno negativi
[57, 58]
. Gli studi sopracitati hanno dimostrato
come nei soggetti ‘subdeliranti’ sia la degenza in UCI che quella ospedaliera siano più
prolungate rispetto a quelle dei pazienti asintomatici, e come allo stesso modo le
necessità assistenziali a lungo termine siano maggiori [57, 58].
Demenza. Il problema più comunemente riscontrato nella diagnosi differenziale del
delirium è rappresentato dalle varie forme di demenza
[13, 27, 31]
. Determinare se il
paziente soffre del solo delirium, di una demenza non diagnosticata in precedenza, o di
delirium sovraimposto su una preesistente demenza può rivelarsi particolarmente
complicato, in virtù della forte correlazione sia clinica che fisiopatologica che intercorre
tra i due disturbi
[5, 18, 28, 31, 42, 43]
. Va qui ricordato che almeno due terzi dei casi di
delirium si verificano in pazienti affetti da una coesistente demenza
[5, 28, 43, 47]
. Il DSM-
IV-TR sottolinea come il soggetto affetto da sola demenza sia vigile e non soffra
dell’alterato livello di coscienza invece caratteristico del delirium
[13]
. Altrettanto
caratteristico del paziente con sindrome delirante è il deficit dell’attenzione
[27, 29]
.
L’esordio temporale e il decorso della menomazione cognitiva sono probabilmente gli
elementi più utili a differenziare i due disturbi, giacché la demenza all’opposto del
delirium è caratterizzata da un esordio lento, insidioso, graduale, e da un decorso
solitamente non fluttuante durante il giorno
[13, 27, 29, 43]
. Stabilire quale sia il livello
cognitivo di base del paziente costituisce pertanto un punto chiave. Se inoltre il disturbo
cognitivo si sviluppa nel contesto di una problematica medica, di un disturbo
metabolico, di un’intossicazione o di un’astinenza da sostanze, è più probabile che si
19
tratti di delirium
[27]
. La demenza a corpi di Lewy spesso associata a parkinsonismo,
essendo caratterizzata da un vigilanza fluttuante, importanti allucinazioni visive e
talvolta deficit dell’attenzione, può essere particolarmente difficile da distinguere dal
delirium
[5, 28, 31, 43, 47]
il quale può anzi rappresentare la sua prima manifestazione
[28]
.
Rispetto ad un soggetto con il solo delirium, comunque, qualora il disturbo si
sovraimponga ad una generica demenza le alterazioni della coscienza ed il deficit
cognitivo saranno di solito più accentuati, mentre non vi saranno differenze significative
nella severità dei disturbi percettivi, nelle manifestazioni motorie, e nelle alterazioni del
ciclo sonno-veglia
[44]
. Ad ogni modo, seppur nel sospetto di demenza, il paziente con
disturbo cognitivo acuto dovrebbe essere primariamente valutato e trattato come
delirante fino all’evidenza del contrario
[27, 28, 31, 43]
. La risoluzione del quadro di
alterazione cognitiva predisporrebbe per una diagnosi di delirium, viceversa il persistere
della condizione approfondirebbe il sospetto di una demenza allo stadio iniziale.
Altre diagnosi differenziali. Diversi importanti disturbi psichiatrici che vanno
distinti dal delirium includono alcuni disturbi dell’umore, d’ansia, psicotici, da stress, da
uso inadeguato di sostanze [13, 29], nel sospetto (o nella compresenza) dei quali è sempre
consigliabile richiedere la consulenza di un esperto. La depressione maggiore può
essere confusa con il delirium ipoattivo [27, 43], ma non presenta generalmente alterazioni
dell’attenzione, né disorientamento, né un decorso fluttuante
[13,
29]
. Alcune
caratteristiche del disturbo maniacale possono ricordare nei casi estremi il delirium
iperattivo, ma l’attenzione ed il richiamo immediato di concetti sono in genere intatti [27,
43]
. Nei due casi sopracitati inoltre l’esordio è solitamente più lento e non precipitato
dall’insorgenza di una problematica medica o dalla somministrazione di farmaci
[13, 29]
.
Un discorso analogo può essere fatto per la schizofrenia, il disturbo schizotipico, il
disturbo schizofreniforme, il disturbo psicotico breve, il disturbo dell’umore con
sintomi psicotici, e altri disturbi psicotici [13]. Va tenuto presente inoltre che nel delirium
i sintomi psicotici sono poco stabili, frammentari, non sistematizzati e tipicamente
incorrono nell’ambito di un’alterazione della coscienza
[32]
. Il delirium associato a
paura, ansia, e sintomi dissociativi deve essere distinto dalla reazione acuta da stress,
precipitata dall’esposizione ad un’esperienza catastrofica o fortemente minacciosa
29]
[13,
. Le diagnosi di intossicazione o astinenza da sostanze vanno preferite fintantoché i
sintomi cognitivi non eccedono quelli generalmente riconducibili agli effetti delle
specifiche sostanze [13, 32].
20
1.1.8 Prevenzione, gestione e trattamento.
Per gli aspetti di prevenzione, gestione e trattamento del delirium nel paziente critico
di pertinenza Intensiva è possibile contare su due approcci, l’uno farmacologico e l’altro
non-farmacologico
[13]
. La prevenzione primaria consiste nell’impedire che il delirium
si sviluppi, e va considerata la più efficace strategia per combattere il disturbo [27, 31, 59];
la gestione del delirium clinicamente manifesto implica invece un suo trattamento
sintomatico [12], richiedendo innanzitutto che questi sia riconosciuto correttamente. Una
diagnosi accurata è richiesta altresì per il trattamento vero e proprio del delirium,
finalizzato alla risoluzione delle cause sottostanti, se identificabili
[12, 14]
. Una volta
diagnosticato il delirium, la ricerca dei fattori di rischio costituisce dunque un aspetto di
fondamentale importanza
[14]
. In materia di gestione e trattamento numerosi studi di
revisione fanno riferimento alle Linee Guida dell’American Psychiatric Association [60],
sicuramente autorevoli ma forse datate, sebbene riviste nel 2004
[61]
. Inoltre, tali Linee
Guida si concentrano prevalentemente su un approccio farmacologico al disturbo,
nonostante la Food and Drug Administration (FDA) non abbia ancora approvato un
farmaco specifico per il suo trattamento
[2, 56]
. Nel frattempo sono stati comunque
sviluppati numerosi interventi per una gestione non farmacologica della sindrome
31, 43, 62]
[14, 59]
[1, 27,
, e raccomandate svariate strategie (non farmacologiche) per la sua prevenzione
. L’impiego sistematico di strumenti di screening per il delirium in UCI, quali il
Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit
Delirium Screening Checklist
[55]
[23, 24]
e l’Intensive Care
da parte di personale addestrato, è stato più volte
identificato come il punto chiave nella prevenzione, nella gestione e nel trattamento
tempestivo della sindrome
[1, 2, 6, 12, 14, 20, 37, 43, 56]
. Di seguito vengono riportate alcune
strategie non farmacologiche per la prevenzione e la gestione del delirium, più vicine
alla figura professionale dell’Infermiere; l’approccio terapeutico al disturbo è un
argomento complesso e specialistico di cui vengono accennati soltanto i principi.
Prevenzione e gestione non farmacologiche del disturbo. Alcune recenti Linee Guida,
redatte nel 2010 per conto del National Institute for Health and Clinical Excellence,
approfondiscono l’aspetto preventivo sintetizzando specifiche raccomandazioni che
riguardano a) il mantenimento di un contesto di cure ‘stabile’ e b) la messa in pratica di
un intervento multicomponente adattato al singolo paziente a rischio [59].
I principi elaborati sono così sintetizzabili: (1) assicurare che i soggetti a rischio siano seguiti da un gruppo di
clinici il più possibile costanti nel corso della degenza; (2) predisporre un intervento articolato sulla base dei fattori di
rischio presenti all’ammissione, e delle esigenze di cura individuali; (3) l’intervento dovrebbe essere predisposto e
21
attuato da un equipe multiprofessionale addestrata alla prevenzione del delirium; (4) anticipare ogni possibile deficit
cognitivo: assicurando la presenza di un’illuminazione appropriata e di riferimenti contestuali e temporali, orientando
regolarmente la persona nel luogo e nel sé e spiegando il proprio ruolo, stimolandone le attività cognitive, rendendo
possibili le visite dei familiari; (5) assicurare il mantenimento di un bilancio idrico adeguato; (6) garantire
un’ossigenazione cerebrale adeguata; (7) adottare protocolli per la prevenzione delle infezioni nosocomiali e
considerare la reale necessità di cateterizzazione; (8) garantire la mobilizzazione precoce o predisporre una
mobilizzazione passiva; (9) identificare e gestire precocemente la presenza di dolore; (10) esaminare proprietà e
interazioni dei farmaci somministrati; (11) garantire se necessario un supporto nutritivo enterale o parenterale; (12)
risolvere ogni deficit sensoriale garantendo la presenza di protesi oculari o uditive; (13) promuovere un adeguato
modello respiratorio e l’igiene del sonno, regolando l’illuminazione, i rumori e le attività curativo-assistenziali.
Sebbene in ambiente ospedaliero l’implementazione di tale approccio si sia rivelata
efficace da un punto di vista assistenziale e conveniente sotto il profilo economico [14, 59]
è anche vero che nel contesto Intensivo stenta non solo ad essere applicato in ogni suo
punto, ma anche a garantire un’efficacia di pari livello, a causa (1) delle particolari
caratteristiche ambientali, correlate alla complessità terapeutica e assistenziale richiesta
dal paziente Intensivo, (2) del maggior numero di fattori di rischio presenti, e (3)
dell’impiego spesso irrinunciabile di farmaci non sostituibili con composti dotati di un
minor effetto deliriogenico
[1, 6, 12]
. Di conseguenza, in UCI ogni strategia per la
prevenzione del delirium dovrà focalizzarsi prima di tutto sul trattamento dei fattori di
rischio modificabili in tale contesto [1, 12], tra cui le alterazioni nella concentrazione degli
elettroliti, il controllo delle infezioni, l’esposizione a farmaci sedativi e analgesici. È
inoltre importante scoraggiare l’uso di mezzi fisici di contenzione, esaminando la
possibilità di metodi alternativi, e rimuovere i devices non più necessari il prima
possibile [12, 14, 27, 28, 56, 62]. Una mobilizzazione precoce (passiva e quindi attiva) sembra
migliorare non solo le funzioni fisiche ma anche quelle cognitive, andando ad
aumentare i giorni liberi dalla sindrome
[56]
. Studi più recenti descrivono inoltre la
possibile utilità di implementare nella pratica clinica protocolli assistenziali, basati sulle
evidenze disponibili, finalizzati a contrastare in maniera sistematica il disturbo,
specificamente in ambito Intensivo: l’ABCDE bundle, o ‘pacchetto’ è ad esempio un
algoritmo assistenziale utile per gli Infermieri di Terapia Intensiva che mira a ridurre
l’impatto di alcuni fattori di rischio modificabili [63]. Tale approccio, il cui acronimo sta
per Awakening and Breathing trial coordination, Choice of sedative, Delirium detection
and Early progressive mobility and Exercise, ha dimostrato di avere molteplici effetti
positivi
[63]
. L’intento di tale approccio è sinteticamente quello di migliorare la
collaborazione multiprofessionale, standardizzare i processi assistenziali, minimizzare
gli episodi di sedazione eccessiva e ventilazione prolungata [56, 63].
22
Principi di gestione e trattamento farmacologici. Il ricorso alla gestione farmacologica
del paziente con sindrome delirante dovrebbe essere fatto soltanto in presenza di
un’agitazione grave, interferente con i trattamenti medici, o qualora il disturbo ponga il
soggetto in pericolo nei confronti propri o altrui
[12, 27, 28, 43]
. In tal caso i farmaci di
prima scelta sono gli antipsicotici, sia tipici che atipici, aloperidolo in primis
14, 20, 27, 28, 29, 43, 56, 60, 61]
[1, 2, 5, 6, 12,
sebbene sempre più con riserve a causa di alcuni temibili effetti
collaterali (soprattutto il possibile prolungamento dell’intervallo QT con torsione di
punta)
[2, 12]
. È di fondamentale importanza ricordare che la minor dose possibile
andrebbe prescritta per il più breve periodo di tempo, perché le sostanze impiegate per il
trattamento sintomatico del delirium potrebbero viceversa contribuire ad un aumento
dello stato confusionale
[12, 27, 56]
. In presenza della forma ipoattiva, il cui monitoraggio
continuo è imperativo, è bene anzitutto ridurre il più possibile la dose dei sedativi
somministrati [12]. L’obiettivo della terapia farmacologica dovrebbe essere rappresentato
da un paziente vigile e trattabile, non letargico o sedato [27].
1.2 L’accertamento del Delirium in Terapia Intensiva.
1.2.1 Percezione del disturbo tra il personale di Reparto.
A causa dell’andamento fluttuante, delle variabili manifestazioni, della possibile
presenza della Ventilazione Meccanica, della frequente sedazione richiesta dalla criticità
del quadro clinico, è molto spesso problematico identificare la presenza di delirium nel
soggetto ricoverato in UCI. Una valutazione occasionale per la presenza del disturbo,
ammesso che condotta scrupolosamente, lascia occulto un gran numero di casi
[3, 20]
.
Dovrebbe essere preferita pertanto una valutazione di routine, secondo criteri validati
[14, 20]
. In virtù del costante, attento e prolungato contatto con l’assistito, l’Infermiere di
Terapia Intensiva riveste una posizione strategica per l’identificazione precoce
(screening) del delirium
[3, 21, 64]
. Ciononostante, in UCI sia la presenza della sindrome
che la rilevanza delle implicazioni correlate risultano essere realtà poco percepite sia
dagli Infermieri
[3, 4, 12, 21]
che dai Medici
[4, 65]
, anche nella realtà locale
[66]
. Qualora
manifesto inoltre, il disturbo viene giudicato come un fenomeno consueto in UCI [3, 4, 56,
66]
o comunque destinato a risolversi dopo la dimissione dalla stessa
[56]
. Per queste
ragioni e per la grande varietà di metodi non strutturati secondo cui i Clinici valutano il
paziente, il delirium è fortemente misconosciuto, sottodiagnosticato, e conseguentemente sottotrattato in Terapia Intensiva [3, 4, 12, 21, 22, 56, 66, 67].
23
♦ Devlin e et. al [3] condussero un sondaggio tra gli Infermieri di ben 16 Terapie Intensive appartenenti a 5
ospedali diversi; in tutti le UCI erano in vigore determinate Linee Guida riguardanti il monitoraggio del livello di
sedazione, con riferimenti espliciti a quello del delirium. Dei 331 Infermieri partecipanti al sondaggio, soltanto il 3%
considerava il monitoraggio del delirium come il più importante quando comparato: 1) a quello del livello di
coscienza (44%), 2) a quello del dolore (23%), 3) a quello del corretto posizionamento dei devices invasivi (21%), 4)
a quello del livello attentivo (9%). Paradossalmente, la maggior parte degli Infermieri indagava la presenza di alcune
caratteristiche cliniche del disturbo (punti 1 e 4) o di possibili fattori associati (2 e 3) senza approfondire alcun
sospetto patologico. Inoltre, mentre ben il 98% degli operatori valutava routinariamente il livello di sedazione,
soltanto il 47%, e quasi esclusivamente negli ospedali Universitari, indagava la presenza di delirium. Nella scelta tra
6 possibili metodi di accertamento, solo il 47% del campione affermava di affidarsi all’impiego di strumenti validati.
Il principale ostacolo all’accertamento era rappresentato dalla presenza del tubo endotracheale (38% dei casi). ♦ Un
sondaggio condotto da Ely et. al [4] rivolto a diverse figure professionali operanti in UCI, di cui il 12.5% Infermieri,
otteneva risultati simili. Nonostante il 92% del campione (n = 912) considerasse il delirium in UCI un problema
significativo, solo il 40% ne effettuava il monitoraggio di routine e solo il 16% si affidava ad uno strumento di
screening validato. Le complicanze percepite come più frequenti erano rappresentate da un prolungato tempo di
svezzamento dalla Ventilazione Meccanica e da un livello di sedazione eccessivo. ♦ Nella realtà locale, un recente
studio di Tesi [66] è stato condotto su tre Terapie Intensive dell’Azienda Ospedaliero Universitaria “Santa Maria
della Misericordia” di Udine. L’elaborato si sviluppava su un questionario somministrato ad un campione di 51
Infermieri, e misurava la percezione del delirium riportando risultati comparabili a quelli reperiti nella letteratura
internazionale. La maggior parte degli intervistati (55%) stimava un’incidenza di delirium pari al 10-25%; solo il
10% del campione indicava valori di incidenza superiori al 51%. Soltanto il 23% del campione affermava di valutare
quotidianamente la presenza di delirium, e nel 100% dei casi il metodo impiegato era rappresentato da una
‘valutazione empirica’. Qualora identificato, l’intervento giudicato di prima scelta per il trattamento della condizione
era rappresentato nel 33% dei casi dalla ‘contenzione fisica’, dato allarmante considerando la correlazione tra il
delirium e la stessa. Tra le possibili complicanze associate, il 28% sceglieva una ‘sedazione eccessiva’, il 27% un
‘prolungamento della degenza’. Il delirium era infine avvertito come un fenomeno prevenibile soltanto nel 42% dei
casi. ♦ In un recente studio Canadese basato su un esame di casi clinici predefiniti, Cheung et. al [65] osservavano
come un gran numero di Medici di Terapia Intensiva si basasse, per la diagnosi di delirium, sulla presenza o
sull’assenza di un ovvia condizione medica sottostante: quando la diagnosi eziologica di una disfunzione cognitiva
era ovvia, l’83-85% identificava il disturbo come conseguenza della condizione medica sottostante, e solo il 43-55%
dei Clinici utilizzava il termine ‘delirium’. Viceversa, in mancanza di una diagnosi sottostante, il 74% degli
intervistati poneva una diagnosi di delirium. Le differenze erano statisticamente significative (p = 0.002).
1.2.2 Revisione della letteratura: strumenti di accertamento validati.
Valutare il Delirium in Terapia Intensiva. Nel tentativo di ovviare alle numerose
problematiche riscontrate nell’accertamento del delirium e in linea con quanto già fatto
per i pazienti non critici, a partire dalla fine degli anni ‘90 diversi Clinici pensarono di
elaborare un metodo strutturato, sintetizzato da uno strumento di misura, appositamente
predisposto per valutare la presenza del disturbo tra i soggetti ricoverati in UCI. Viste le
caratteristiche della sindrome nonché la peculiare complessità contraddistinguente il
paziente critico, tale ‘metodo’ doveva rispondere a determinate caratteristiche, e cioè: a)
valutare primariamente le componenti cardine del delirium; b) dimostrare una validità
24
ed un’affidabilità adeguate; c) richiedere un impiego semplice e rapido; d) non
necessitare della presenza di un Medico Psichiatra
[64]
. Per questi motivi la maggior
parte degli strumenti elaborati è stata costruita sulla base dei criteri diagnostici stabiliti
da diverse edizioni del DSM, gold standard per la diagnosi di delirium [12, 14, 29, 32, 61], in
modo da consentire però ai Clinici non Psichiatri di superare le possibili difficoltà
riscontrate nella loro somministrazione, e divenendo una preziosa risorsa anche per il
personale Infermieristico (deputato al monitoraggio, non alla diagnosi, del disturbo).
Revisione della letteratura. In modo da poter individuare gli strumenti fino ad oggi
impiegati per l’accertamento del delirium in Terapia Intensiva, due ricerche con termini
Mesh sono state condotte su PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e CINAHL
(www.ebscohost.com/cinahl), una prima volta il 10 e l’11 Novembre 2011 e una
seconda volta il 4 Gennaio 2012.
I Mesh terms impiegati, in varie associazioni, con o senza l’ausilio di Subheadings
appropriati, includevano “Delirium”, “Delirium/diagnosis”, “Delirium/prevention and
control”, “Intensive Care Units”, “Diagnosis”, “Mass Screening” (solo PubMed),
“Clinical Assessment tools” (solo CINAHL).
I risultati della ricerca evidenziavano un totale di 8 strumenti, inclusi se utilizzati
almeno in uno studio di coorte condotto presso una UCI di qualsiasi specialità. Una
revisione del 2007
[64]
ne identificava 6, tutti compresi tra i risultati della presente
ricerca. Per ciascuno degli strumenti la bibliografia riporta unicamente lo/gli studio/i di
validazione pilota. In ordine di sviluppo e pubblicazione, i test reperiti erano i seguenti:
The Cognitive Test for Delirium, CTD (Hart et. al 1996)
[68]
e la sua versione ridotta
(Hart et. al 1997) [69]; The NEECHAM Confusion Scale (Neelon et. al 1996), impiegata
per la prima volta in UCI nel 2005
[70]
; The Confusion Assessment Method for the
Intensive Care Unit, CAM-ICU (Ely et. al 2001)
[23, 24]
Screening Checklist, ICDSC (Bergeron et. al 2001)
revised-98, DRS-R-98 (Trzepacz et. al 2001)
; The Intensive Care Delirium
[55]
; The Delirium Rating Scale
[71]
; The Delirium Detection Score, DDS
(Otter et. al 2005) [72]; The Nursing Delirium Screening Scale, Nu-DESC (Gaudreau et.
al 2005) [73]. Va tuttavia considerato che sia il DRS-R-98 che il Nu-DESC, non essendo
stati specificamente pensati per un utilizzo in UCI, fanno riferimento soltanto ad uno
studio di coorte ciascuno. In tale contesto inoltre le due scale mancano di studi di
validazione veri e propri, e sebbene il Nu-DESC in particolare abbia rivelato una
discreta affidabilità in UCI [73], la validità del loro impiego richiede ulteriori conferme.
25
Strumenti raccomandati per l’accertamento del Delirium in UCI. Tra tutte le scale
identificate, il CAM-ICU e l’ICDSC sono i due strumenti ad essere stati maggiormente
studiati ed impiegati in Terapia Intensiva, hanno una diffusione pressoché mondiale, si
basano entrambi sui criteri diagnostici per il delirium stabiliti dal DSM-IV, e sono gli
unici ad essere stati raccomandati da Linee Guida Internazionali, particolarmente il
CAM-ICU [14, 20]. I robusti studi con cui sono stati validati, l’affidabilità, la semplicità e
la rapidità d’utilizzo ne hanno garantito da subito un importante successo
promuovendone la traduzione in diverse altre lingue
[74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85]
. Le
numerose traduzioni inoltre, hanno spesso dimostrato di condividere le ottime proprietà
possedute dalle versioni originali. Per questi motivi, il contributo da parte del CAMICU e dell’ICDSC nell’accertamento del delirium viene citato da svariati Autori [1, 2, 6, 12,
28, 37, 43, 56]
. Il loro impiego ha permesso di studiare l’epidemiologia del delirium e dei
suoi sottotipi in diverse popolazioni di pazienti critici
[7, 9, 30, 34, 35, 36, 38, 39, 57, 58]
, di
osservarne le conseguenze a breve e lungo termine [7, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 30, 38, 41, 42, 45, 57, 63,
58]
, di avanzare importanti ipotesi su svariati fattori di rischio
[7, 8, 9, 38, 39, 40, 48, 50]
, e di
garantire un valido indice di confronto tra Clinici nell’implementazione di protocolli per
la sua gestione [2, 56].
1.3 Il Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU).
1.3.1 Caratteristiche dello strumento.
Nascita ed evoluzione. Il Confusion Assessment Method, CAM (Inouye et. al 1990)
[86]
è stato creato per valutare la presenza del delirium nei soggetti ospedalizzati, e si
basa sui criteri diagnostici stabiliti dal DSM-III-R. In seguito alla sua validazione, il
progressivo confronto con altre scale e metodi di accertamento l’ha identificato come il
più semplice, rapido, affidabile, valido strumento per la valutazione del paziente con
delirium da parte di Clinici non Psichiatri
[23, 24, 87]
. Sfortunatamente il CAM non può
essere utilizzato in UCI, in quanto alcune sue componenti – il MMSE e il Digit Span –
richiedono al paziente la capacità di comunicare verbalmente, ed escludono gran parte
dei soggetti ivi ricoverati perché ventilati meccanicamente. Questo spinse alcuni Autori
a sviluppare una versione modificata del CAM, adattabile alla complessità del paziente
Intensivo: il Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit. L’algoritmo del
CAM rimaneva inalterato – accertando in sequenza modalità di insorgenza e decorso
del disturbo, inattenzione, pensiero disorganizzato e livello di coscienza – ma per poter
26
impiegare lo strumento nei soggetti ventilati il MMSE e il Digit Span venivano sostituiti
da un Attention Screening Examination, basato sulla memorizzazione e il successivo
richiamo di una serie di immagini (la cui presenza veniva definita da un semplice ‘sì’ o
‘no’), oppure – per i pazienti con deficit visivi – da un Vigilance A Random Letter Test,
che chiede al paziente di stringere la mano dell’esaminatore qualora senta pronunciare
la lettera ‘A’ tra quelle componenti una sequenza casuale scandita dal Clinico [23]. I due
metodi possono essere ritenuti ugualmente efficaci
[88]
. Lo stato di coscienza del
soggetto veniva categorizzato in 5 livelli (sveglio, ipervigile, letargico, stuporoso,
comatoso)
[23, 24]
. Nella versione più recente del CAM-ICU (disponibile online sul sito
‘www.icudelirium.org’ – Copyright © 2011 by Vanderbilt University Medical Center)
tali categorie sono tuttavia sostituite dall’integrazione della Richmond Agitation
Sedation Scale, o RASS (Tavola 2), strumento validato all’uopo [54].
Algoritmo di valutazione. Il CAM-ICU valuta la presenza del delirium in due fasi, la
prima delle quali implica l’accertamento del livello di coscienza attraverso una scala
validata e possibilmente standardizzata. Lo strumento più correntemente utilizzato a tale
scopo è la RASS, validata nel 2002
[54]
, che identifica il livello di agitazione/sedazione
in 10 punti, da + 4 (soggetto ‘combattivo’) a – 5 (soggetto ‘non risvegliabile’), e fa
corrispondere al punto 0 un soggetto ‘sveglio’ e ‘tranquillo’. Livelli di sedazione
profonda (rappresentati da un punteggio RASS uguale a – 4 o – 5) precludono tuttavia
Punteggio
Tavola 2 – The Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS).
Definizione
Descrizione
+4
Combattivo
Chiaramente combattivo, violento, pericoloso per sé o per lo staff
+3
Molto Agitato
Aggressivo, strattona o rimuove cateteri o tubi
+2
Agitato
+1
Irrequieto
Frequenti movimenti afinalistici, disadattamento alla
Ventilazione Meccanica
Ansioso o in apprensione, ma senza movimenti aggressivi e
vigorosi
(comprende i periodi di sonno fisiologico)
0
Sveglio e tranquillo
–1
Soporoso
–2
Lievemente sedato
–3
–4
Moderatamente
sedato
Sedazione profonda
–5
Non risvegliabile
Non completamente sveglio, apre gli occhi allo stimolo verbale,
mantiene il contatto visivo > 10 sec.
Brevi risvegli allo stimolo verbale, contatto visivo < 10 sec.
Movimenti o apertura degli occhi allo stimolo verbale, ma senza
contatto visivo
Non risposta allo stimolo verbale, movimenti o apertura degli
occhi alla stimolazione fisica
Nessuna risposta allo stimolo verbale né alla stimolazione fisica
Tratto da: Sessler et. al: The Richmond Agitation-Sedation Scale Validity and Reliability in Adult
Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med (2002) 166:1338-1344.
Adattato dalla Traduzione Italiana curata da G. Mistraletti e M. Taverna (www.sedaicu.it), con
permesso.
27
una successiva indagine per la presenza di delirium: in tal caso il paziente non è in
grado di essere valutato. Un punteggio RASS ≥ – 3, o un punteggio analogo
identificato da uno strumento differente, evidenziano invece un livello di responsività
sufficiente e permettono di proseguire con la seconda fase. Il CAM-ICU (Tavola 3) si
costituisce quindi di quattro consecutive aree di indagine: la positività del paziente ai
punti 1 (insorgenza e decorso del disturbo) e 2 (inattenzione), ed inoltre ad almeno uno
tra i punti 3 (livello di coscienza alterato) oppure 4 (pensiero disorganizzato), cioè
1+2+3 o 1+2+4, definisce la presenza del delirium [88].
Struttura. Nella sua prima area di indagine, la scala valuta l’occorrenza di variazioni
acute rispetto allo stato mentale di base del soggetto, o di fluttuazioni significative dello
stato di coscienza nelle 24h precedenti; un aiuto valido può essere fornito dalla
revisione dei precedenti punteggi della RASS o del Glasgow Coma Scale, o GCS
(Teasdale & Jennett, 1974). La seconda area d’esame valuta la presenza di un sintomo
cardine del delirium – la disattenzione – attraverso il Vigilance A Random Letter Test
sopradescritto; un numero di errori > 2 identifica la presenza di un deficit attentivo.
L’accertamento del livello di coscienza attuale, definito dalla RASS, rappresenta la
terza area di indagine; il paziente risulta positivo qualora presenti un punteggio diverso
da zero. Se il paziente risulta positivo ai 3 punti precedenti (1 e 2 e 3), non è necessario
Tavola 3 – The Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU).
1. Alterazione acuta o fluttuazione
dello stato mentale
E
2. Disattenzione
E

3. Alterato livello di coscienza *

Oppure
4. Pensiero disorganizzato
=
presenza di Delirium
* L’alterato livello di coscienza può essere identificato mediante la Richmond AgitationSedation Scale o con una scala con finalità analoghe.
Il delirium è presente quando tre delle quattro caratteristiche diagnostiche (1 e 2 e 3, oppure
1 e 2 e 4) sono verificate. La contemporanea positività dei punti 1 e 2 è essenziale.
Tratto da: Ely EW et. al: Delirium in mechanically ventilated patients: validity and
reliability of the Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU).
JAMA (2001) 286:2703-2710.
Adattato dalla Traduzione Italiana curata da G. Mistraletti, S. Anania, S. Barello, A. Di Carlo
e F. Martinetti (www.sedaicu.it/it/pagina-formazione/strumenti/scale-validate) con permesso.
28
approfondire l’indagine: il paziente è delirante. Il quarto ed ultimo punto indaga la
presenza di un pensiero disorganizzato: al paziente viene chiesto di rispondere ad alcune
domande elementari (ad esempio, ‘un chilo pesa più di due chili?’) con un ‘sì’ o ‘no’, e
ad alcuni semplici ordini (il paziente risulta positivo se commette più di 1 errore).
Proprietà statistiche. Il CAM-ICU è stato validato in due studi consecutivi, condotti
presso Terapie Intensive di pertinenza medica su due popolazioni differenti, composte
rispettivamente da 38
[23]
e 96
[24]
soggetti ventilati e non. Nel primo studio
[23]
, 2
Infermieri di Area Critica ed 1 Medico di Terapia Intensiva somministravano il CAMICU in cieco l’uno rispetto all’altro. Lo standard di riferimento prescelto (i criteri DSMIV, somministrati da uno Psichiatra e un Geriatra) identificava la presenza del delirium
nel 27% delle 293 valutazioni effettuate. Il CAM-ICU aveva una sensibilità (IC 95%)
minima del 95% (77-100%) e massima del 100% (80-100%), una specificità minima
dell’89% (51-100%) e massima del 93% (68-100%). I valori rimanevano molto buoni
nell’analisi dei 3 sottogruppi di pazienti selezionati (ventilati; > 65 anni; con sospetta
demenza). Per escludere possibili repeat observer bias, nella valutazione del grado di
concordanza tra gli esaminatori veniva utilizzata esclusivamente la prima valutazione
utile di ogni paziente (rappresentata da un soggetto sveglio o letargico). Il coefficiente κ
di concordanza tra le valutazioni dei 2 Infermieri era dello 0.95 (IC 95%: 0.84-1.00, p <
.001), evidenziando un’accuratezza e un’affidabilità ottime. Un secondo studio
[24]
confermava la validità e l’affidabilità della scala. Lo standard di riferimento
(somministrato da un Geriatra, uno Psichiatra o un Neuropsicologo) diagnosticava il
delirium nel 25.2% dei 471 accertamenti. Il CAM-ICU, somministrato da 2 esaminatori
indipendenti (Infermieri di Area Critica), dimostrava una sensibilità e una specificità
(IC 95%) rispettivamente del 100% (90-100%) e del 97.8% (91-100%) per il primo
esaminatore, e del 93.5% (82-99%%) e del 100% (93-100%) per il secondo. I risultati
rimanevano ottimi nell’analisi dei sottogruppi. Il grado di concordanza tra le valutazioni
dei 2 Infermieri, analizzato come sopra, era dello 0.96 (IC 95%: 0.92-0.99, p < .001).
1.3.2 Studi di validazione delle versioni tradotte.
A partire dalla versione originale in lingua Inglese, il CAM-ICU è stato tradotto in
diverse lingue, talvolta nel contesto di nuovi studi di validazione. Sebbene infatti la
versione originale avesse più volte dimostrato di essere valida ed affidabile, non era
scontato che una sua traduzione fosse caratterizzata dalle medesime proprietà,
richiedendo in alcuni casi un processo di adattamento culturale [79, 80].
29
Strategie di ricerca. In modo da reperire il maggior numero di studi di validazione
pubblicati su riviste indicizzate, sono state effettuate due indagini online sui motori di
ricerca PubMed e CINAHL, con l’utilizzo combinato di termini Mesh e con metodica
Hand-searching, la prima in data 11 Novembre 2011 e la seconda il 5 Gennaio 2012.
I termini impiegati includevano: “Delirium [Mesh]”, “Intensive Care Units [Mesh]”,
“Validation Studies as Topic [Mesh]” (solo su PubMed), “Validation Studies
[Publication Type]” (solo su PubMed), “Clinical Assessment tools [Mesh]” (solo su
CINAHL), “confusion assessment method [Text Word]”, “cam-icu” [Text Word].
Dalle due ricerche, che hanno ottenuto gli stessi risultati, sono stati selezionati 10
articoli sulla base della pertinenza degli abstract; 7 di essi
disponibili in formato full text, di cui 2 in lingua Spagnola
[76, 78, 79, 80, 82, 83, 85]
[79, 80]
; di 3 articoli non è stato
possibile consultare che l’abstract perché: a) full text in lingua Cinese
non reperibile
[81]
; c) articolo non ancora edito
[77]
erano
[84]
; b) full text
. La prima delle due ricerche è stata
approfondita consultando i websites del ‘Vanderbilt University Medical Center’
(www.icudelirium.org), presso il quale il CAM-ICU è stato creato e validato, e delle
riviste Italiane ‘Assistenza Infermieristica e Ricerca’ (www.air-online.it) e ‘Scenario’
(www.aniarti.it/scenario), esaminando i titoli e gli abstract degli articoli ivi pubblicati
dal Gennaio 2001 (anno di prima comparsa del CAM-ICU) all’Ottobre 2011. Tali
approfondimenti tuttavia non hanno aggiunto risultati significativi alla ricerca iniziale.
Analisi degli studi. Le principali caratteristiche degli studi reperiti sono riassunte in
Tabella 1, p. 58. I dieci studi sono stati effettuati dal 2007 ad oggi, e fanno riferimento a
9 versioni tradotte del CAM-ICU nelle lingue Svedese, Cinese, Nederlandese, Tedesca,
Danese, Spagnola, Coreana, Ceca e Portoghese. La maggior parte di esse è disponibile
sul sito ‘www.icudelirium.org/assessment.html’. Per le 6 versioni utilizzate dai sette
studi i cui articoli erano reperibili in formato full text (la stessa versione in lingua
Spagnola veniva impiegata in due di essi), è stato possibile risalire ai riferimenti
utilizzati per la traduzione e/o l’adattamento culturale della scala: i ‘Principles of Good
Practice for the Translation and Cultural Adaptation Process for Patient-Reported
Outcomes Measures’
[u.1]
. Una volta approvata la versione tradotta, la maggior parte
degli Autori ne comparava la capacità ‘diagnostica’ a quella fornita dai criteri del DSMIV
[76, 77, 78, 82, 83]
, della sua più recente Text Revision
[79, 80]
, o di una sua versione non
meglio specificata [84], sulla linea del percorso già tracciato dagli Autori originali [23, 24];
i criteri venivano somministrati solitamente da un Medico Psichiatra, Geriatra o
30
Neurologo con esperienza nella diagnosi di delirium. Uno o più Medici, Infermieri,
Ricercatori, somministravano invece il CAM-ICU, in maniera indipendente e in cieco
rispetto allo standard di riferimento. Generalmente parlando, la sensibilità delle versioni
tradotte era minore rispetto a quella evidenziata per la versione originale, mentre la
specificità rimaneva sostanzialmente inalterata. Sei studi valutavano il coefficiente κ di
concordanza tra esaminatori: in due di essi κ era superiore a 0.91
0.79 in ulteriori tre studi
[78, 80, 85]
[79, 82]
, e superiore a
, evidenziando un grado di accuratezza e affidabilità
ancora buono sebbene inferiore a quello identificato per la versione originale. Alcune di
tali discrepanze potrebbero essere spiegate dalle possibili differenze nell’addestramento
degli esaminatori all’utilizzo dello strumento: un approccio educativo nei confronti del
delirium e del CAM-ICU è infatti da ritenersi di fondamentale importanza sia per il suo
impiego che per la sua implementazione
[64, 89]
, ma solo quattro degli studi selezionati
esplicitavano di aver formato gli esaminatori all’utilizzo della scala [76, 78, 80, 82].
♦ Nel 2007 Larsson et. al [85] (Svezia) traducevano per primi il CAM-ICU, valutando l’affidabilità della versione
svedese in un contesto di Cure Intensive locale. Numerosità campionaria (n): 14 soggetti, ventilati e non. Criteri di
esclusione (CE): dipendenza da alcool o narcotici, severo disturbo psichiatrico, rianimazione cardio-polmonare con
sequele neurologiche, trauma encefalico, coma. Incidenza del delirium: 48% del campione. ♦ Dall’analisi
dell’abstract dello studio condotto da Chuang et. al [84] (Cina) emerge una certa confusione metodologica, che non
permette di analizzarne i risultati. ♦ Vreeswijk et. al [83] (Paesi Bassi) indagavano la presenza del delirium su una
UCI generale; n: 29 pazienti, ventilati e non. CE: dipendenza da alcool o narcotici, impossibilità comunicative
linguistiche o patologiche. Prevalenza del delirium: 37.7% (standard di riferimento) e 31% (CAM-ICU). Un’analisi
dei casi discordi rispetto allo standard di riferimento evidenziava come tali soggetti soffrissero in realtà di un
differente disturbo psichiatrico. ♦ Guenther et. al [82] (Germania) validavano il ‘CAM-ICU Flowsheet’ (una
rielaborazione grafica del CAM-ICU che ne lascia inalterato il contenuto) presso una UCI Chirurgica; n: 54 soggetti,
ventilati e non. CE: coma, disturbo neurovascolare acuto, impossibilità comunicative linguistiche. Prevalenza del
delirium (standard di riferimento) 46%. I soli 3 falsi negativi riportati dalla flowchart sembravano affetti dalla forma
subclinica del delirium. ♦ Svenningsen [81] (Danimarca, 2010) collaudava un metodo di validazione originale,
comparando i risultati ottenuti dal CAM-ICU con il ricordo dell’esperienza dopo la dimissione; i risultati non sono
però paragonabili a quelli riportati dagli altri studi. ♦ Tobar et. al [79] (Cile) e Toro et. al [80] (Colombia)
utilizzavano la stessa versione del CAM-ICU, tradotta e culturalmente adattata in lingua spagnola; n: rispettivamente
29 e 129 pazienti, ventilati e non. CE: alcool/tossicodipendenza, disturbo neurologico acuto o cronico. Prevalenza del
delirium: rispettivamente 62% (18/29 pazienti), e 26.4% (34/129, secondo lo standard di riferimento). ♦ Heo et. al
[78] (Corea del Sud) validavano la versione coreana presso una UCI di pertinenza Medica; n: 29 soggetti, ventilati e
non. CE: coma, storia di psicosi o disturbo neurologico, terapia con antipsicotici, diagnosi di delirium già posta.
Incidenza del delirium (standard di riferimento): 72%. ♦ Mitasova et. al [77] (Repubblica Ceca) conducevano il
proprio studio di validazione presso una Stroke Unit; n: 129 pazienti con ictus, ischemico o emorragico. CE: non noti
dall’abstract. Prevalenza del delirium (standard di riferimento): 42.6%. ♦ Lo studio di Gusmao-Flores et. al [76]
(Brasile) veniva condotto su 4 UCI, 2 mediche e 2 medico/chirurgiche; n: 119 soggetti, ventilati e non. CE: storia di
abuso alcoolico o tossicodipendenza, deficit visivi/uditivi, impossibilità comunicative linguistiche. Prevalenza del
delirium (standard di riferimento): 38.6%.
31
1.3.3 Considerazioni sull’impiego del CAM-ICU in Terapia Intensiva.
La validità del CAM-ICU è stata più volte messa alla prova, sollevando talvolta
alcuni dubbi qualora lo strumento fosse inserito nella pratica clinica, nonostante
l’educazione (più o meno continuativa) del personale al suo impiego e alla problematica
del delirium [90, 91]. Uno studio monocentrico Australiano
Nederlandese (condotto su 10 UCI)
[90]
[91]
e uno studio multicentrico
comparavano l’efficacia diagnostica del CAM-
ICU rispettivamente con quella di un approccio non strutturato non meglio specificato, e
con quella dei criteri del DSM-IV-TR, gold standard per la diagnosi di delirium. In
entrambi i casi, l’incidenza di delirium riportata dal CAM-ICU era molto più bassa, e la
diagnosi veniva mancata in circa la metà dei casi
[90, 91]
. Uno studio monocentrico di 3
anni condotto negli Stati Uniti otteneva di contro risultati molto positivi: gli Infermieri
di 3 UCI, educati regolarmente e sistematicamente all’impiego della scala e al
riconoscimento del delirium, conferivano allo strumento una sensibilità e una specificità
medie elevate (81%) quando le loro valutazioni erano comparate a quelle effettuate da
ricercatori professionisti
[89]
. Queste discrepanze fanno riflettere: l’educazione continua
di chi somministra il CAM-ICU è un punto di fondamentale importanza per
l’inserimento dello strumento nella pratica clinica
[64, 89]
. Ciò detto, va ricordato che il
CAM-ICU è prima di tutto un test, e possiede un’accuratezza che può approssimare
anche di molto la realtà delle cose senza poterla mai raggiungere da un punto di vista
statistico. È importante accettare che sia il CAM-ICU, sia il personale che lo utilizza,
non sono per forza di cose in grado di riconoscere ogni singolo episodio di delirium. Un
confronto tra il CAM (più approfondito e perciò accurato) e il CAM-ICU evidenziava
come quest’ultimo fosse meno sensibile, e come il grado di concordanza tra i due
strumenti fosse soltanto modesto (κ = 0.64, IC 95% 0.32-0.94)
[87]
. Nel 2002 alcuni
Autori si chiedevano se nella diagnostica del delirium il CAM fosse più utile quale
strumento di diagnosi o, piuttosto, di screening [92]; come per l’impiego del CAM in una
Medicina Generale, così anche per quello del CAM-ICU in UCI dovrebbe essere
enfatizzato il concetto di contributo diagnostico [12, 43, 64, 92]. Il CAM-ICU va considerato
primariamente uno strumento di screening e monitoraggio, non di diagnosi, del
disturbo. Il gold standard diagnostico è rappresentato infatti dai criteri DSM-IV-TR o
ICD-10, meglio se somministrati da uno specialista [64]. Ove possibile, il paziente CAMICU positivo dovrebbe essere sottoposto ad un esame neuropsichiatrico approfondito, in
modo da escludere o confermare il sospetto patologico, ed identificare eventualmente le
possibili cause scatenanti il disturbo [14, 43].
32
– PARTE SECONDA –
VALIDAZIONE DEL CONFUSION ASSESSMENT METHOD FOR THE ICU
2. QUESITI CLINICI.
La presenza del delirium in Terapia Intensiva (TI) sembra essere responsabile di una
prognosi sfavorevole, di un prolungamento della degenza, e di un aumento dei costi
associati alle cure. Il Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit si è
rivelato a livello Internazionale uno strumento valido, affidabile, e di semplice utilizzo
in un contesto nel quale la complessità clinica del paziente e l’elevato numero di devices
presenti ostacolano l’accertamento del disturbo. Per quanto a noi noto, ancora non è
stato condotto in Italia uno studio che confermi i risultati ottenuti dallo strumento
quando impiegato all’estero, presso Unità di Cure Intensive di diverse specialità.
L’iniziale progetto di Tesi prevedeva di determinare la sensibilità e la specificità della
versione Italiana del CAM-ICU, per il cui scopo la prassi richiede la presenza di un
Clinico con esperienza nella diagnosi di delirium che somministri il gold standard
diagnostico (i criteri DSM-IV-TR) quale intervento di confronto. In tal modo è possibile
valutare l’accuratezza della scala. La mancata disponibilità di un Medico Psichiatra e la
difficoltà a reperire una diversa figura professionale con le caratteristiche richieste
hanno portato ad incentrare lo studio sull’affidabilità dello CAM-ICU, parametro di
importanza fondamentale per l’inserimento nella pratica clinica di qualsiasi strumento
di valutazione. L’elaborato si sviluppa a partire dal seguente quesito, esposto in forma
discorsiva e secondo la schematizzazione PIO/PICO:
‘la versione Italiana del Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit
per l’accertamento del Delirium in Terapia Intensiva, rappresenta uno strumento in
grado di essere inserito nella pratica clinica, in un contesto di Cure Intensive, in termini
di affidabilità, riproducibilità delle valutazioni, semplicità e rapidità di impiego?’.
P = pazienti ricoverati in Terapia Intensiva,
I = accertamento del Delirium mediante la versione Italiana del CAM-ICU,
O = accettabili indici di affidabilità e consistenza interna dello strumento.
In secondo luogo, diversi risultati reperiti nella letteratura Internazionale riportano
come nel paziente ricoverato in Terapia Intensiva, in cui si manifesta almeno un
episodio di delirium, siano più prolungati sia la necessità del supporto ventilatorio
meccanico, qualora impiegato, che la durata della degenza [7, 9, 10, 12, 15, 16, 41].
33
L’elaborato vuole dunque rispondere ai due ulteriori quesiti:
‘la presenza del Delirium nel paziente ricoverato in Terapia Intensiva, come accertata
dal Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit, si associa nella realtà
locale a) ad un prolungamento della Ventilazione Meccanica e b) ad un prolungamento
della degenza presso il Reparto, in accordo con quanto riportato dalla letteratura?’
Volendo esprimere i due quesiti secondo il metodo PIO/PICO si ha che:
P = pazienti ricoverati in Terapia Intensiva, deliranti secondo il CAM-ICU,
I = osservazione della durata di Ventilazione Meccanica (se presente) e degenza,
C = pazienti ricoverati in Terapia Intensiva, non deliranti secondo il CAM-ICU,
O = maggiore durata della Ventilazione Meccanica e della degenza presso il Reparto.
3. OBIETTIVI DELLO STUDIO.
L’obiettivo primario e principale dell’elaborato consiste nel determinare se la
versione Italiana del Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit
rappresenta uno strumento a) affidabile, prestandosi a valutazioni seriate da parte di
operatori diversi e rivelando una buona consistenza interna; b) pratico, non richiedendo
un tempo di somministrazione eccessivamente lungo.
Due obiettivi surrogati intendono verificare se nella realtà locale la presenza del
delirium in Terapia Intensiva si associa 1) ad un prolungamento della Ventilazione
Meccanica; 2) ad un prolungamento della degenza presso il Reparto.
4. DISEGNO SPERIMENTALE.
Studio di validazione.
5. MATERIALI E METODI.

Popolazione. La popolazione studiata include i pazienti di età superiore ai 18 anni,
di pertinenza Medica, Chirurgica post-operatoria e Traumatologica, ammessi dal 27
Gennaio al 28 Febbraio 2012 presso tre Reparti di Terapia Intensiva dell’Azienda
Ospedaliero Universitaria “Santa Maria della Misericordia” di Udine, comprendenti
complessivamente 28 posti letto. L’Ente preposto ha approvato il progetto di Tesi e
richiesto l’ottenimento del consenso informato da parte dei pazienti inclusi o dei loro
familiari. I criteri di esclusione selezionati a priori hanno compreso: a) anamnesi
34
positiva per una demenza di grado severo o un disturbo psicotico, in quanto confondenti
l’accertamento del delirium; b) impossibilità comunicative linguistiche; c) dimissione
programmata dal Reparto; d) rifiuto del paziente o dei familiari a partecipare allo studio.
Se riammessi presso una delle TI e non soddisfacenti nuovamente i criteri di esclusione,
eventuali pazienti precedentemente esclusi sono stati inclusi nello studio. Per i pazienti
già inclusi, di contro, non sono state calcolate eventuali riam-missioni presso il
medesimo Reparto o presso le due TI rimanenti.

Variabili considerate. I pazienti ammessi presso le tre Terapie Intensive durante il
periodo di studio sono stati reclutati in modo anonimo, dal lunedì al venerdì di ogni
settimana. Per ognuno di essi, inclusi ed esclusi, sono state raccolte alcune variabili
demografiche (età, sesso) più alcune caratteristiche legate al quadro patologico di base e
al trascorso della degenza: la diagnosi di ammissione presso il Reparto; la pertinenza
clinica (Medica, Traumatologica, Chirurgica nel caso dei soggetti post-operati); il
numero di problematiche cliniche attive al momento del ricovero (quale indice grezzo di
comorbidità); la presenza/assenza di Ventilazione Meccanica (VM) al momento del
reclutamento, invasiva (VAM) o non invasiva (NIV); il Sequential Organ Failure
Assessment (SOFA) Score (Vincent et. al 1996)
[93]
, un sistema a punteggio predittivo
del grado di mortalità in TI. Per i pazienti inclusi inoltre sono stati registrati i giorni
trascorsi in coma/sedazione profonda (identificati da un punteggio GCS < 8 o RASS < –
3), la durata della VM e quella della degenza presso il Reparto (riassunte in seguito
come ‘caratteristiche della degenza’).

Traduzione. In fase di progettazione dello studio, per la traduzione del CAM-ICU
si è deciso di affidarsi ai ‘Principles of Good Practice for the Translation and Cultural
Adaptation Process for Patient-Reported Outcomes Measures’
[94]
precedenti studi condotti su versioni tradotte dello strumento
, come effettuato da
[76, 78, 79, 80, 82, 83, 85]
.
Secondo tali principi il processo di traduzione e/o adattamento culturale di uno
strumento di rilevazione deve passare attraverso alcuni passi fondamentali: la
Traduzione (dalla lingua originale a quella locale) e l’eventuale Riconciliazione
(confronto e omogeneizzazione di diverse traduzioni) devono essere eseguite
possibilmente da madrelingua; la Ritraduzione dello strumento (dalla lingua locale a
quella originale) deve essere effettuata da una persona differente (possibilmente
madrelingua) e in cieco rispetto alla versione originale; la versione ritradotta deve
andare incontro a Revisione (confronto con la versione originale) e Armonizzazione
35
(confronto con tutte le ritraduzioni disponibili); una volta approvata la versione
ritradotta, è la traduzione a dover essere a sua volta sottoposta ad un processo di Analisi
e Revisione (valutazione della chiarezza della traduzione e sua rilevanza culturale).
Contattato l’Autore della scala e ottenuto da questi il permesso di proseguire con lo
studio, si è appreso che al momento era già in corso un processo di traduzione del
CAM-ICU in lingua Italiana. Su consiglio dell’Autore sono stati contattati i Traduttori, i
quali hanno messo a nostra disposizione la versione appena tradotta della scala. La
traduzione della versione Italiana del CAM-ICU è stata nel frattempo approvata ed è
attualmente disponibile sui siti:
 ‘www.sedaicu.it/it/pagina-formazione/strumenti/scale-validate’,
 ‘www.mc.vanderbilt.edu/icudelirium/assessment.html’.

Accertamento del Delirium. L’algoritmo procedurale e la struttura del CAM-ICU
sono stati ampiamente illustrati nel Capitolo 2 della parte introduttiva. Per essere
definito delirante, e quindi CAM-ICU positivo, un paziente con un punteggio RASS
non inferiore a – 3 (moderatamente sedato) deve risultare positivo ai punti 1 e 2 e 3
oppure 4 della scala (Tavola 3, p. 28) [88]. Soggetti con un punteggio RASS uguale a – 4
o – 5 sono stati considerati comatosi, e quindi al momento non valutabili. Essendo
particolarmente problematico ottenere informazioni sullo stato mentale di base dei
soggetti reclutati, per verificare la positività del punto 1 dello strumento si è considerata
in primis la presenza di fluttuazioni nello stato di coscienza come evidenti: (a) da una
variazione nei punteggi RASS e/o GCS, entrambi integrati nella ‘grafica’ correntemente
impiegata al letto del paziente nelle tre Terapie Intensive; e/o (b) dalle consegne
mediche o infermieristiche; e/o (c) dalle informazioni fornite dai Clinici responsabili in
quel turno di lavoro di quel determinato paziente. Richiedendo inoltre il punto 2 della
scala la presenza di un paziente a suo modo interattivo, con il consenso di un esperto
nella diagnosi di delirium si è scelto di non considerare delirante, benché possibilmente
positivo al CAM-ICU, un paziente soporoso o allerte (RASS ≥ – 3) ma non in grado di
instaurare il contatto visivo né – allo stesso tempo – di stringere la mano, caratteristiche
a nostro giudizio più tipiche dello stato stuporoso. Da un punto di vista epidemiologico,
si è convenuto definire il delirium incidente come il primo accertamento CAM-ICU
positivo a seguito di un periodo di stato mentale normale (definito da accertamenti
CAM-ICU negativi) e il delirium prevalente come il primo accertamento CAM-ICU
positivo a partire dalla prima valutazione utile dello stato di coscienza, rappresentata da
36
un soggetto interattivo, non comatoso né stuporoso al momento dell’accertamento,
convenzioni già adottate da altri studi
[9, 34, 35, 40]
. Per differenziare il delirium nelle sue
varianti psicomotorie è stato considerato il punteggio RASS associato ad ogni
accertamento CAM-ICU positivo, come già effettuato da altri Autori
[9, 34, 40, 82]
. Il
paziente viene considerato affetto dal sottotipo puramente iperattivo del delirium se per
ogni CAM-ICU positivo presenta un punteggio RASS maggiore a 0; dal sottotipo
puramente ipoattivo se per ogni CAM-ICU positivo presenta un punteggio RASS
minore o uguale a 0; dal sottotipo misto se in più accertamenti positivi presenta RASS
sia maggiori, che minori o uguali a 0.

Raccolta dati. Durante il periodo di studio lo studente e un Infermiere con oltre 20
anni di esperienza in Area Critica hanno condotto un accertamento indipendente del
delirium, somministrando il CAM-ICU a tutti i pazienti con punteggio RASS ≥ – 3 al
momento della valutazione. Entrambi hanno preventivamente studiato il manuale per
l’utilizzo della scala, e discusso le modalità di raccolta dati in una sessione di debriefing
antecedente l’inizio dello studio. Almeno 15 minuti per settimana sono stati dedicati alla
discussione di eventuali problematiche riscontrate nell’impiego della scala. Le
valutazioni dei due esaminatori, condotte in cieco per valutarne il grado di concordanza,
sono state effettuate in una stessa fascia oraria di 4 ore, compresa tra le 11:00 e le 19:00,
dal lunedì al venerdì di ogni settimana. Ogni paziente è stato valutato una volta al
giorno a partire dal primo accertamento in cui manifestava un punteggio RASS ≥ – 3; la
maggior parte dei pazienti perveniva infatti in Reparto con un livello di sedazione
consistente, che precludeva una valutazione immediata del delirium. Quando possibile
le valutazioni sono state successivamente protratte fino ad un massimo di
5 per
paziente. Diversi studi riportano come il disturbo abbia un esordio precoce, entro le 48h
dall’ammissione in Terapia Intensiva
[9, 23, 34, 39]
, sicché si è ritenuto accettabile non
protrarre gli accertamenti per più di 5 giorni successivi all’ammissione al risveglio dal
coma. Nessuno dei due esaminatori ha avuto accesso ad alcuno degli accertamenti
effettuati dall’altro esaminatore fino al termine della serie di valutazioni.

Analisi statistiche. Le variabili demografiche e le caratteristiche di base dei
pazienti reclutati sono state comparate utilizzando il test t di Student per campioni
indipendenti o quando opportuno il test di Mann-Whitney se quantitative, e il test esatto
di Fisher qualora qualitative. Analogamente è stato fatto per le differenze identificate
nelle caratteristiche demografiche, di base e della degenza dei pazienti positivi e
37
negativi
per la presenza del delirium. Le variabili quantitative sono state convertite in
fattori binari per determinarne il contributo alla durata della VM e della degenza. I cutoff sono stati scelti sulla base delle informazioni riportate in letteratura o del valore
mediano individuato nel campione totale dei soggetti inclusi. Il Rischio Relativo (RR) e
l’Odds Ratio (OR) di ciascun fattore sono stati calcolati, entrambi con un Intervallo di
Confidenza (IC) del 95%, mediante analisi di regressione logistica univariata.
L’affidabilità del CAM-ICU è stata determinata calcolando il coefficiente κ di
concordanza (di Cohen) sulle coppie di valutazioni raccolte. A tale scopo entrambe le
valutazioni dei due esaminatori dovevano essere state effettuate nella medesima fascia
oraria, e fare riferimento ad un paziente risvegliabile alla stimolazione verbale (RASS ≥
–3). La consistenza interna dello strumento è stata determinata calcolando il coefficiente
α di Cronbach (nella sua variante per variabili binarie, secondo la formula 20 di KuderRichardson) sulle valutazioni effettuate dall’Infermiere, considerandone l’esperienza.
Un livello di significatività < 0.05 è stato utilizzato per tutte le analisi. I dati sono
stati raccolti in formato Microsoft Excel. Le variabili demografiche dei pazienti reclutati
e le statistiche riguardanti la durata della VM e della degenza sono state analizzate
utilizzando GraphPad Prism, versione 5.04 (© 2010 GraphPad Software Inc., S. Diego,
California, USA). Le proprietà psicometriche del CAM-ICU sono state analizzate con
SPSS, versione 17.0 (© SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA).
6. RISULTATI.

Reclutamento dei pazienti. Durante il periodo di studio, 116 soggetti di età
superiore ai 18 anni sono stati ammessi presso le tre Terapie Intensive, e 109 sono stati
reclutati. I rimanenti 7 pazienti non sono stati arruolabili perché trasferiti presso altro
Reparto o Centro (n = 3) o deceduti (n = 4) prima del reclutamento. Dei 109 pazienti
reclutati, 29 (26.6%) hanno soddisfatto i criteri di esclusione a priori (impossibilità
comunicative linguistiche: n = 3; dimissione programmata dal Reparto: n = 22; rifiuto
del paziente: n = 4), portando ad 80 unità (73.4%) il numero di pazienti inclusi. Nel
corso dello studio tuttavia, 23 (21.1%) dei pazienti inclusi sono stati trasferiti (n = 7),
sono deceduti (n = 10), o sono rimasti comatosi / profondamente sedati (n = 6) prima di
poter essere valutati per la presenza del delirium, fuoriuscendo di conseguenza dallo
studio. Il campione definitivo sul quale sono stati condotti gli accertamenti secondo il
protocollo prestabilito corrisponde quindi a 57 pazienti (52.3% dei soggetti reclutati).
38
Tavola 4 – Reclutamento dei pazienti.
116 pazienti ammessi
presso le 3 TI
7 pazienti non reclutabili
Trasferimento: n = 3
Decesso: n = 4
109 pazienti reclutati
per lo studio
29 pazienti esclusi
Demenza/psicosi: n = 0
Impossibilità comunicative: n = 3
Dimissione programmata: n = 22
Rifiuto del paziente/dei familiari: n = 4
23 pazienti fuoriusciti
Trasferimento: n = 7
Decesso: n = 10
Coma/sedazione persistente: n = 6
57 pazienti inclusi
e valutati per la
presenza/assenza
del Delirium

Caratteristiche dei pazienti reclutati. Le caratteristiche demografiche dei soggetti
inclusi ed esclusi vengono presentate in Tabella 2, p. 59. Il confronto tra le variabili
raccolte evidenziava una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi sia nel
numero di pazienti ventilati (47/57, 82.5%, dei pazienti inclusi vs. 27/52, 51.9%, dei
pazienti esclusi: p < 0.001) che in quello di pazienti ammessi in TI per insufficienza
respiratoria (15/57, 26.3%, dei pazienti inclusi vs. 3/52, 5.7%, dei pazienti esclusi); una
terza differenza statisticamente significativa riguardava il maggior numero di pazienti
neurochirurgici post-operati tra i pazienti esclusi (5/57, 8.7%, dei pazienti inclusi vs.
13/52, 25%, dei pazienti esclusi: p < 0.05); l’analisi delle altre variabili non mostrava
differenze di significato. I pazienti inclusi, per la maggior parte di sesso maschile
(36/57, 63.1%), avevano un’età media (Deviazione Standard, DS) di 67.9 (± 13.3) anni;
l’analisi dei SOFA Score (punteggio da 0 a 24), calcolati al momento del reclutamento
(effettuato solitamente entro 24h dall’ammissione), evidenziava una mediana di 7 punti
(range interquartile, IQR, 5-10); il numero mediano di problematiche cliniche attive al
momento del reclutamento (riferibili sia all’anamnesi patologica remota che al motivo
del ricovero) era di 4 (IQR 2-5); i ricoveri erano più frequentemente di pertinenza
39
medica (28/57, 49.1%) e chirurgica (23/57, 40.3%),
meno spesso di pertinenza
traumatologica (6/57, 10.5%); le tre più frequenti motivazioni causa di ammissione
presso la TI erano rappresentate da un’insufficienza respiratoria (15/57, 26.3%), da una
problematica cardiovascolare (8/57, 14%), e da un quadro di addome acuto (8/57, 14%).
In Tabella 3, p. 60 viene presentato un confronto, interno al campione di pazienti
inclusi, tra le caratteristiche demografiche e di base dei soggetti positivi per la presenza
del delirium secondo il CAM-ICU e di quelli invece asintomatici (negativi). Le
differenze riscontrate non sono risultate statisticamente significative.
 Prevalenza,
incidenza e varianti psicomotorie del Delirium. Le valutazioni dei due
esaminatori, standardizzate sulla base del CAM-ICU, hanno permesso di identificare,
tra i pazienti ammessi presso le tre TI durante il periodo di studio considerato, 20
soggetti positivi per la presenza del delirium nel corso di almeno un accertamento, con
una prevalenza del disturbo pari al 35%, circa un terzo, del campione (20/57). Di questi,
12 risultavano positivi già al primo accertamento, solitamente al risveglio dal coma o da
uno stato di sedazione profonda, 8 sviluppavano invece il delirium nel corso della
degenza dopo essere risultati negativi, e quindi asintomatici, nel corso di almeno una
valutazione precedente. Ciò ha permesso di stimare un’incidenza del disturbo pari al
14% del campione (8/57). Percentuali simili sono state riscontrate in altri studi [9, 41, 76, 77,
80, 82, 83, 84, 85]
. Prevalenza ed incidenza del disturbo sono state altresì calcolate per due
sottogruppi di pazienti inclusi, costituiti dai soggetti ventilati (47/57, 82.5%) e non
(10/57, 17.5%) al momento del reclutamento: ben 17 dei 20 pazienti con delirium erano
infatti sottoposti a VM quando positivi al CAM-ICU. Il delirium si caratterizzava per
una prevalenza del 36% (17/47) e un’incidenza del 17% (8/47) tra i soggetti ventilati, e
una prevalenza del 30% (3/10) tra quelli non ventilati (Figura 1, p. 61). Per differenziare
il disturbo nelle varianti psicomotorie riconosciute sono stati considerati i punteggi
RASS associati alle valutazioni positive al CAM-ICU: la forma predominante, in
accordo con quanto riportato dalla letteratura
[9, 34, 35, 82]
, risultava essere quella
puramente ipoattiva (12/57, 21%), seguita dalla forma mista (7/57, 12%) e infine da
quella puramente iperattiva (1/57, 2%), estremamente infrequente (Figura 2, p. 61).

Affidabilità e praticità del CAM-ICU. Nel corso della raccolta dati sono stati
effettuati 234 accertamenti indipendenti basati sul CAM-ICU, 145 dallo studente e 89
dall’Infermiere, per un totale di 78 paia di valutazioni disponibili per l’analisi del grado
di concordanza. Sei paia di valutazioni in cui l’esito del CAM-ICU era discorde tra i
40
due esaminatori sono state escluse a causa della verosimile sedazione farmacologica
intercorsa tra i due accertamenti. Il campione di valutazioni utilizzato per determinare il
κ di Cohen corrisponde pertanto a 72 paia di accertamenti. In 63 (87.5%) di tali paia
l’esito del CAM-ICU concordava tra i due esaminatori, nelle rimanenti 9 (12.5%) era
invece discorde. L’analisi del grado di concordanza evidenziava un κ = 0.63 (p < .0001,
unilaterale) sulle 72 paia di valutazioni effettuate, con valori superiori per tutti i 4
singoli items (Tavola 5). Una seconda analisi del grado di concordanza, effettuata sulle
sole paia di valutazioni effettuate ad una distanza di tempo non superiore ai 60 minuti
(n = 40), evidenziava risultati migliori, con un indice κ > 0.75 (p < .0001, unilaterale); il
κ di Cohen calcolato per i singoli items era anche in questo caso superiore.
La consistenza interna tra i 4 items del CAM-ICU si rivelava adeguata, restituendo lo
strumento un α di Cronbach (calcolato secondo la Kuder-Richardson Formula 20) pari a
0.866, quindi molto buono. I 4 items contribuivano in modo sostanziale al giudizio
fornito dallo strumento (Tavola 6).
Tavola 5 – Accordo tra gli esaminatori (κ di Cohen) nella somministrazione del CAM-ICU.
Intervallo di tempo (Δt) tra gli accertamenti:
ogni Δt (n = 72)
Δt < 60’ (n = 40)
κ
p-value
Κ
p-value
1 - Insorgenza acuta o decorso fluttuante
0.91
< .0001
0.95
< .0001
2 - Disattenzione
0.72
< .0001
0.85
< .0001
3 - Alterato livello di coscienza (RASS ≠ 0)
0.69
< .0001
0.80
< .0001
4 - Pensiero disorganizzato
0.70
< .0001
0.90
< .0001
Items CAM-ICU:
Il grado di concordanza tra gli esaminatori sulle 72 paia di valutazioni effettuate era dello 0.63; il
grado di concordanza tra gli esaminatori calcolato su 40 paia di valutazioni, effettuate ad una
distanza di tempo non superiore ai 60 minuti, era > 0.75 (per entrambi p < .0001). La forza
dell’accordo è dunque ‘sostanziale’ secondo quanto riportato da Landis & Koch [95].
Tavola 6 – Analisi del coefficiente α di Cronbach.
Correlazione itemtotale corretta:
α di Cronbach se
item eliminato:
Media strumento se
item eliminato:
Varianza strumento
se item eliminato:
Punto 1
1.04
1.327
0.851
0.769
Punto 2
1.00
1.507
0.644
0.860
Punto 3
1.09
1.374
0.822
0.783
Punto 4
1.28
1.795
0.571
0.882
Items:
Il CAM-ICU restituiva un coefficiente α pari a 0.866. È possibile osservare come i valori illustrati
nelle colonne siano tra loro omogenei, ad indicare che tutti i 4 items concorrono a misurare la
medesima caratteristica psicometrica, cioè la presenza del delirium. Si osserva inoltre come
l’eventuale eliminazione di una variabile (cioè di un item) alla volta non assicuri una consistenza
significativamente maggiore al CAM-ICU: il coefficiente di affidabilità globale α dello strumento
rimane infatti pressoché stabile (ultima colonna a destra).
41
Il tempo mediano richiesto per la somministrazione del CAM-ICU nella sua
interezza (tutti i 4 items), calcolato su 82 valutazioni, era di 110 secondi (IQR 90-130),
poco meno di 2 minuti.
 Outcomes
clinici nel paziente con Delirium. Il trascorso della degenza dei pazienti
inclusi è stato monitorato per il numero di ore in cui si è reso necessario un supporto
ventilatorio meccanico invasivo o non (quest’ultimo frequentemente in fase di weaning
dalla VM), e per la durata complessiva del ricovero presso la UCI. Tra i pazienti
ventilati con delirium (n = 20) la durata media (DS) della VM era di 241.2 (± 42.2) ore,
circa 5 giorni più prolungata che nei pazienti ventilati ma liberi dal disturbo (n = 32), tra
i quali la VM aveva una durata media (DS) di 122.9 (± 27.5) ore (p = .0176). La durata
media (DS) del ricovero era di 263 (± 29.2) ore, circa 11 ± 1 giorni, tra i 20 pazienti con
delirium e di 165 (± 29.5) ore, circa 7 ± 1 giorni, tra i rimanenti 37 pazienti (p = .0377).
Un’analisi di regressione logistica univariata ha permesso di quantificare il contributo
apportato dal delirium e da alcune altre variabili alla durata della VM e della degenza. I
cut-off selezionati a priori per i due outcomes fanno riferimento ai rispettivi valori
mediani assunti dal campione, approssimati in eccesso. Per questo motivo nel testo si è
scelto di riportare preferibilmente il Rischio Relativo (RR) associato alla presenza di
ciascuna variabile, in tal caso più affidabile (ad ogni modo, le Tavole 7 e 8 a p. seguente
riportano sia il RR che l’Odds Ratio, OR).
Nel primo caso (Tavola 7) si è considerata significativa una predisposizione a 5
giorni o più di Ventilazione Meccanica: la presenza del delirium si associava ad un RR
di 2.7 volte più elevato (IC 95% 1.32-5.71) di necessitare del supporto ventilatorio per
almeno 5 giorni (p = .008). Allo stesso modo sia un punteggio SOFA ≥ 7 che, molto
intuitivamente, uno stato di coma/sedazione profonda (GCS < 8 vs RASS ≤ – 4) di 4 o
più giorni, contribuivano in maniera significativa al medesimo outcome, rispettivamente
con un RR incrementato di 1.7 (IC 95% 1.07-2.66, p = .04) e 16.2 (IC 95% 2.62-116.6,
p < .0001) volte.
Nel secondo caso (Tavola 8) il cut-off selezionato a priori per l’analisi corrispondeva
a 7 o più giorni di degenza presso la TI: la presenza del delirium contribuiva molto
significativamente a prolungare la durata del ricovero oltre tale limite, con un RR di 3.8
volte maggiore rispetto a quello manifestato dai pazienti non deliranti (IC 95% 1.619.13, p = .0007). La presenza del supporto ventilatorio meccanico per almeno 120 ore e
uno stato di coma uguale o superiore a 4 giorni predisponevano ugualmente per una
42
durata della degenza in Terapia Intensiva di almeno 7 giorni, nel primo caso con un RR
pari a 12.8 (IC 95% 3.3-49.7, p < .0001) e nel secondo con un OR di 60.2 (IC 95%
3.32-1091.00, p < .0001), sebbene i rispettivi IC 95% fossero decisamente ampi.
Tavola 7 – Variabili influenti sulla durata della Ventilazione Meccanica (VM).
Variabile:
Età ≥ 65 anni
SOFA Score ≥ 7
Comorbidità ≥ 4
Coma/Sedazione ≥ 4
Delirium
Durata VM ≥ 5 giorni (120 ore)
RR (IC 95%)
OR (IC 95%)
0.91 (0.60-1.38)
0.77 (0.24-2.46)
1.69 (1.07-2.66)
3.88 (1.14-13.28)
0.87 (0.50-1.50)
0.75 (0.24-2.27)
16.24 (2.62-116.6) 33.00 (3.77-288.8)
2.74 (1.32-5.71)
5.57 (1.65-18.85)
p-value
0.7693
< 0.05
0.7780
< 0.0001
< 0.01
RR: Rischio Relativo, OR: Odds Ratio. Il SOFA Score è espresso in punti, la comorbidità dal numero di problematiche attive, la durata dello stato di coma/sedazione
profonda in giorni, la variabile ‘delirium’ ne indica la presenza. Ad eccezione che per
la variabile età si è tenuto conto del valore mediano ottenuto per i 57 pazienti inclusi.
Tavola 8 – Variabili influenti sulla durata della degenza.
Variabile:
Età ≥ 65 anni
SOFA Score ≥ 7
Comorbidità ≥ 4
VM ≥ 5
Coma/Sedazione ≥ 4
Delirium
Durata degenza ≥ 7 giorni (168 ore)
RR (IC 95%)
OR (IC 95%)
p-value
0.69 (0.45-1.06)
0.36 (0.11-1.10)
0.0959
1.55 (0.96-2.50)
2.73 (0.91-8.15)
0.1075
0.78 (0.45-1.34)
0.61 (0.21-1.75)
0.4287
12.80 (3.30-49.70) 60.00 (10.58-340.20)
< 0.0001
60.19 (3.32-1091.00)* < 0.0001
3.84 (1.61-9.13)
8.10 (2.33-28.15)
< 0.001
*OR calcolato aggiungendo 0.5 ad ogni valore.
RR: Rischio Relativo, OR: Odds Ratio. Il SOFA Score è espresso in punti, la comorbidità
dal numero di problematiche attive, la durata della Ventilazione Meccanica e dello stato di
coma/sedazione profonda in giorni, la variabile ‘delirium’ ne indica la presenza. Ad
eccezione che per la variabile età si è tenuto conto del valore mediano (approssimato per
difetto per quanto riguarda i giorni di VM) ottenuto per i 57 pazienti inclusi.
7. DISCUSSIONE.

Campione esaminato. La popolazione reclutata per lo studio si è caratterizzata per
un numero elevato di pazienti esclusi (47.7% del totale). Il 56% circa della popolazione
esclusa era risultata positiva ai criteri scelti a priori, mentre il rimanente 34% era
fuoriuscita dallo studio in quanto non valutata per la presenza del delirium, per diverse
ragioni (Tavola 4, p. 39). La porzione più significativa dei pazienti esclusi (29/52
soggetti) non era stata valutabile dagli esaminatori in quanto prossima alla dimissione
dal Reparto o da esso trasferita prima dell’accertamento: per tale sottogruppo di pazienti
sono stati ricavati i tempi di permanenza in TI, identificando una degenza media (DS) di
43
25,5 (± 14.2) ore. Qualora confrontato con la degenza media (DS) dei pazienti inclusi,
cioè 213 (± 171.5) ore, il dato suggerisce come lo studio si sia tuttavia concentrato sulla
porzione più “significativa” e critica dei pazienti ricoverati. D’altra parte, anche
Guenther et. al
[t.2]
avevano riscontrato una proporzione simile di pazienti esclusi nello
studio di validazione della versione Tedesca del CAM-ICU. Confrontando i pazienti
inclusi ed esclusi, le differenze risultate statisticamente significative facevano
riferimento ad un maggior numero di pazienti ventilati e ad una maggior prevalenza di
insufficienza respiratoria quale diagnosi di ammissione nel primo gruppo, e ad una
maggior percentuale di pazienti neurochirurgici post-operati nel secondo gruppo. Il
maggior numero di pazienti inclusi ricoverati per insufficienza respiratoria potrebbe
almeno in parte rendere ragione del perché nello stesso gruppo la presenza della
Ventilazione Meccanica fosse più frequente; predisponendo inoltre le due circostanze
per una degenza di durata consistente, è intuibile come tali pazienti avessero una
maggior probabilità di essere inclusi e valutati. Viceversa, il monitoraggio
postoperatorio richiesto dal paziente neurochirurgico, consentendo il più delle volte una
dimissione precoce dalla TI ne impediva l’accertamento per la presenza del delirium. I
pazienti di pertinenza neurochirurgica non sono stati considerati negli studi di
validazione del CAM-ICU
[23, 24]
né in quelli delle sue versioni tradotte
[74 - 85]
, sicché
non è stato possibile stabilire dei termini di paragone. Tra i pazienti inclusi in tali studi,
una problematica di pertinenza respiratoria era frequentemente la prima causa di
ammissione in TI
[23, 24, 78, 83]
come nel caso del campione esaminato. Il SOFA Score
mediano rilevato per i pazienti inclusi (7, IQR 5-10), sebbene inferiore a quello riportato
da Guenther et. al [82] (11, IQR 9-12) è del tutto simile a quello ottenuto da Tobar et. al
[79]
(7, IQR 4-8). Nei pazienti risultati positivi al CAM-ICU il punteggio era superiore
alla media totale e a quella ottenuta per i pazienti negativi (8, IQR 5.5-11.7 vs. 6, IQR
5-8.7); sebbene tale differenza non avesse significato statistico (p = 0.095), il dato
suggeriva come i pazienti con delirium fossero esposti ad una mortalità più elevata in
Terapia Intensiva, secondo Ferreira et. al [93] superiore alla media del 60% circa.

Epidemiologia del Delirium nella realtà locale. Lo studio ha evidenziato come
oltre un terzo dei pazienti ricoverati in TI sviluppi almeno un episodio di delirium nel
corso della degenza, nella maggior parte dei casi (12/20, 60%) al risveglio dal coma o
dalla sedazione farmacologica. Nei precedenti studi di validazione del CAM-ICU, la
prevalenza del delirium riportata dallo standard di riferimento variava dal 26.4%
44
all’87%, con uno studio che riportava una frequenza inferiore (26.4%)
[80]
e sette che
riportavano una frequenza superiore (dal 37.7% all’87%) [23, 24, 76, 77, 79, 82, 83] al 35% qui
rilevato. Gli studi di validazione Svedese
[85]
e Coreano
[78]
, pur parlando di incidenza,
non specificavano con quale criterio avessero stabilito tale indice, riportando tuttavia
valori simili a quelli di prevalenza riportati dagli altri studi. Se è vero che nella coorte di
pazienti esaminata la prevalenza del delirium era quindi tendenzialmente inferiore
rispetto a quella riportata in letteratura, è al contempo vero che ben sei tra gli studi di
validazione precedenti
[23, 24, 78, 79, 83, 85]
avevano escluso dall’analisi i pazienti di
pertinenza neurologica (medica e chirurgica), inclusi invece nell’elaborato e in quattro
altri studi
[76, 77, 80, 83]
. In questi quattro studi, Gusmao-Flores et. al
prevalenza del 38.6%, Toro et. al
[80]
del 26.4%, Vreeswijk et. al
[83]
[76]
riportavano una
del 37.7% secondo
lo standard di riferimento e del 31% secondo il CAM-ICU, Mitasova et. al
[77]
del
42.6% tra i pazienti ricoverati presso una Stroke Unit, valori quindi molto simili a quelli
qui identificati. Più in generale, già Guenther et. al [82] consideravano come gli indici di
prevalenza ed incidenza riscontrati nei precedenti studi di validazione variassero anche
di molto possibilmente a seconda dei criteri di esclusione selezionati. La popolazione
inclusa in tale studio si costituisce di pazienti di pertinenza medica, chirurgica e
traumatologica, e include i soggetti affetti da una problematica neurologica (nella
fattispecie incidenti cerebrovascolari) in quanto da poco definiti accertabili per la
presenza del delirium con il CAM-ICU
[77]
. È possibile che selezionando gli stessi
criteri di esclusione già impiegati da altri Autori, avremmo ottenuto risultati a loro più
simili. In secondo luogo, ogni paziente è stato valutato non più di una volta al giorno da
ognuno dei due esaminatori, in una fascia oraria di 4 ore il più delle volte compresa tra
le 12:00 e le 16:00. Alcuni testi illustri riportano come una caratteristica del delirium –
sebbene non sempre presente – sia quella di insorgere con maggiore frequenza al
volgere del giorno, nelle ore serali (sundowning phenomenon)
[28, 29]
; è possibile che
effettuando gli accertamenti in una fascia oraria più tarda, un maggior numero di
pazienti sarebbe risultato positivo. Una prova tangibile di questa supposizione è
costituita da quanto spesso riportato nelle consegne mediche/infermieristiche in
riferimento ad un paziente “disorientato”, “irrequieto”, “non collaborante” nelle ore
serali e notturne, possibili manifestazioni della sindrome delirante. Un metodo di
accertamento basato esattamente sulla revisione delle consegne presenti in cartella
clinica, alla ricerca di termini indicativi della presenza del delirium, si è peraltro rivelato
molto efficace nello studio condotto da Pisani et. al [96].
45
La distribuzione di frequenza delle varianti psicomotorie del delirium non differisce
sostanzialmente da quella riportata in letteratura da studi specifici
[34, 35, 36]
, benché
l’analisi sia stata condotta su tutta la popolazione di soggetti inclusa indipendentemente
dalla pertinenza medica, chirurgica o traumatologica del singolo paziente. La notevole
predominanza della variante ipoattiva del delirium costituisce un dato allarmante,
essendo secondo svariati Autori la forma meno riconosciuta e trattata
[2, 12, 31, 35, 36]
.È
comunque possibile che alcuni tra i pazienti classificati come affetti dalla forma
ipoattiva soffrissero in realtà della forma mista, come evidente dalla presenza in cartella
clinica di punteggi RASS > 0 nell’arco della giornata. Effettuando un solo accertamento
giornaliero, nei pazienti CAM-ICU positivi alcune manifestazioni della sindrome
potevano non essere presenti al momento della valutazione. Un accertamento seriato del
delirium potrebbe fornire in questo senso dati più precisi.

Proprietà del CAM-ICU. Sei paia tra gli accertamenti raccolti sono state escluse
dall’analisi del grado di concordanza a causa della verosimile sedazione procedurale
intercorsa tra le due valutazioni, che compromettendo l’interazione del paziente ne
falsava il risultato (pur lasciando valido l’esito dei singoli accertamenti).
Per valutare l’affidabilità del CAM-ICU è stato utilizzato il κ di Cohen, una misura
dell’accordo tra le risposte qualitative o categoriali di due esaminatori nel valutare lo
stesso oggetto – quindi lo stesso paziente – in momenti differenti. La forza dell’accordo
tra gli esaminatori è tanto maggiore quanto più κ si avvicina al massimo valore
ottenibile, cioè 1. La scelta di utilizzare il κ di Cohen è stata effettuata in modo da poter
paragonare i risultati ottenuti con quelli riportati in altri studi di validazione dello
strumento. In tali studi il coefficiente variava tra lo 0.79 e lo 0.96
[23, 24, 77, 79, 80, 82, 85]
,
evidenziando quindi un grado di accordo superiore a quello ottenuto. Secondo Landis &
Koch
[95]
, un κ > 0.81 indica una forza dell’accordo ‘quasi perfetta’ (Almost Perfect),
mentre qualora sia 0.61 ≤ κ ≤ 0.80 la forza dell’accordo è ‘sostanziale’ (Substantial).
Sebbene i valori ottenuti (0.63 su tutte le coppie di valutazioni, e 0.756 sulle coppie di
valutazioni effettuate entro 60′ di tempo) siano inferiori a quelli riportati in letteratura,
sono comunque da considerarsi molto buoni. Sono inoltre da farsi alcune importanti
considerazioni. (1) Nelle 9 coppie di valutazioni discordi il secondo item del CAM-ICU
(‘disattenzione’), critico per il giudizio dello strumento, era in assoluto il più discorde
(Figura 3, p. 62); in tali coppie tuttavia i pazienti risultavano spesso positivi a due tra i
rimanenti tre items in entrambe le valutazioni. Come similmente osservato da Guenther
46
et al.
[82]
, è possibile che il paziente manifestasse la forma subclinica del delirium nel
corso di una valutazione, risultando negativo al CAM-ICU perché negativo in questo
caso al punto 2, ma la forma conclamata nell’altra risultando invece positivo al punto 2
e alla scala. (2) Dei quattro punti che compongono il CAM-ICU il primo (‘insorgenza e
decorso del disturbo’) era di contro quello in cui i due esaminatori ottenevano il più
elevato grado di concordanza (rispettivamente κ = 0.91 e 0.95 nelle analisi); i valori
assunti da κ nei rimanenti tre items erano costantemente più bassi e tra loro più simili,
come evidente in Tavola 5, p. 41, e dai grafici in Figura 4 e Figura 5 (pp. 62-63). A
seguito di un’analisi mirata è stato possibile identificare come una discordanza
interesaminatore nei punti 2 e 4 (‘pensiero disorganizzato’) del CAM-ICU fosse
significativamente correlata all’esito del punto 3 (‘alterato livello di coscienza’), basato
sull’assegnazione di un punteggio RASS: un paziente positivo al punto 3 (qualsiasi
punteggio RASS ≠ 0) lo era frequentemente anche al punto 2 e/o al punto 4, viceversa
un paziente negativo al punto 3 (RASS = 0) risultava spesso negativo anche nei punti 2
e/o 4 (p < .0001). Ne consegue che lo stato di coscienza del paziente al momento
dell’accertamento era cruciale per l’esito del CAM-ICU. Ciò introduce inoltre alla
successiva considerazione. (3) L’intervallo di tempo (Δt) intercorso tra le valutazioni
dei due esaminatori si è rivelato molto variabile, e superiore all’ora nel 44% (32/72) dei
casi: il κ di concordanza ricalcolato per le sole coppie di valutazioni con Δt > 60 minuti
era dello 0.52, chiarendo come all’aumentare di Δt crescesse il grado di disaccordo tra
gli esaminatori. Questo fatto diviene molto comprensibile se si considera il peculiare
decorso della sindrome delirante il quale, caratterizzandosi per l’esordio acuto e per la
presenza di fluttuazioni del livello di coscienza nell’arco della giornata
[a.1]
,
formalmente può essere rappresentato dall’attribuzione di punteggi RASS differenti
(maggiori, minori o uguali a 0) anche a distanze di tempo relativamente ridotte (ad es. <
2 ore). Considerando unicamente le valutazioni con Δt < 60 minuti, il giudizio dei due
esaminatori discordava in soli 3 casi su 40. Abbassando ulteriormente il Δt al di sotto
dei 30 minuti, tutte le 13 coppie di accertamenti rimasti erano concordi. È probabile che,
potendo pianificare le valutazioni ad una distanza di tempo costantemente inferiore ai
30 minuti, i valori assunti da κ si sarebbero avvicinati a quelli riportati negli studi
esaminati. (4) da un punto squisitamente statistico infine, nel 1990 Feinstein & Cicchetti
[97]
definivano alcuni possibili paradossi del coefficiente κ quando sfruttato per variabili
dicotomiche, come cioè nel caso del giudizio fornito dal CAM-ICU. Nella distribuzione
marginale delle valutazioni effettuate da due esaminatori è possibile che si verifichi uno
47
sbilanciamento simmetrico (avente cioè lo stesso verso) delle frequenze marginali, la
somma del cui prodotto viene utilizzata per il calcolo di κ: un alto valore della
proporzione di accordo osservato potrà in tal caso essere paradossalmente alterato dalla
correzione per la proporzione di accordo atteso, per il solo effetto del caso. A causa
dello sbilanciamento cioè, la proporzione di accordo atteso può assumere valori
talmente alti che, anche a fronte di una proporzione di accordo osservato consistente, si
possono ottenere valori di κ non esattamente soddisfacenti. Questo fenomeno può essere
individuato nelle valutazioni effettuate (Figura 6, p. 63), sicché è in effetti possibile che
il κ ottenuto nelle analisi sia leggermente più basso del ‘dovuto’, non attestando cioè il
reale (e più significativo) grado di concordanza. Una soluzione per ovviare al
paradosso, proposta dagli stessi Cicchetti & Fenstein
[98]
, consiste nell’aumentare la
numerosità della casistica valutata, di modo da stabilizzarne le stime. Aumentando il
numero di valutazioni quindi, si sarebbero forse ottenuti risultati più veritieri.
L’affidabilità del CAM-ICU è stata altresì determinata mediante il calcolo del
coefficiente α di Cronbach, che valutando la consistenza interna del test ne restituisce la
capacità individuare la presenza del delirium. In particolare, prevedendo gli items del
CAM-ICU una risposta dicotomica, il coefficiente α è stato determinato calcolandone
una derivata, espressa dalla Formula 20 di Kuder-Richardson (KR-20). Empiricamente
si ritengono accettabili valori di α > 0.70: il valore restituito dallo strumento (0.866),
oltremodo significativo, non richiede ulteriori commenti. Va riportato invece che già
Tobar et al.
[79]
nello studio di validazione della versione Spagnola del CAM-ICU
ottenevano risultati complessivamente molto simili, essendo α = 0.84.
Mediamente i due esaminatori portavano a termine l’intero algoritmo proposto dal
CAM-ICU in meno di 2 minuti, evidenziando come la sua somministrazione richiedesse
un tempo molto limitato a seguito di un addestramento minimo. È prevedibile che il
reale tempo medio necessario a somministrare il CAM-ICU sia addirittura inferiore in
considerazione del fatto che: a) in modo da rendere più robusta la valutazione del grado
di concordanza per i singoli items, nello studio tutti e 4 i punti del CAM-ICU sono stati
regolarmente completati, quando invece un paziente già positivo nei punti 1 e 2 e 3, o
negativo nei punti 1 o 2, consente di sospendere l’accertamento (Tavola 3, p. 28); b) nel
giudicare il punto 1 del CAM-ICU per gli esaminatori era imprescindibile, conoscendo
approssimativamente il decorso del paziente, effettuare un’analisi delle informazioni
giornaliere riportate in cartella clinica, aspetto di certo meno necessario ad ogni
operatore che ‘effettivamente’ si stia prendendo cura dell’assistito.
48

Conseguenze del Delirium nel paziente ricoverato in Terapia Intensiva. I risultati
dello studio evidenziano come la presenza del delirium nei pazienti ricoverati in UCI si
associ ad outcomes clinici significativamente sfavorevoli, quali una prolungata necessità
del supporto ventilatorio meccanico, predisponente ad esempio ad un rischio aumentato
di polmonite nosocomiale (Ventilator-Associated Pneumonia) [15, 63], e ad un incremento
dei tempi di degenza presso il Reparto, con ricadute inevitabili sui costi associati
all’ospedalizzazione come comprovato da Milbrandt et al.
[45]
. Nella coorte esaminata i
pazienti con delirium avevano un rischio di circa 3 volte superiore di rimanere ventilati
per almeno 5 giorni; negli stessi pazienti il rischio di restare ricoverati presso la Terapia
Intensiva per almeno una settimana era incrementato di quasi 4 volte. Come si evince
dai grafici in Figura 7 e 8 (p. 64), il numero di ore trascorse in VM e presso il Reparto
era notevolmente più consistente tra i pazienti che manifestavano il delirium nel corso
della degenza. I risultati identificati concordano con quanto riportato dalla letteratura
internazionale: già Shehabi et al.
[15]
osservavano come il tempo medio necessario sia
per estubare che per dimettere i pazienti dalla UCI fosse significativamente inferiore tra
i pazienti non deliranti (rispettivamente 3.6 vs. 10.7 giorni e 4 vs. 16 giorni, per
entrambi p < .001). Ouimet et al.
[7]
riportavano una degenza media in UCI di circa 7
giorni superiore tra i pazienti che manifestavano la sindrome (11.5 vs. 4.4 giorni, p <
.005). Ely et al.
[16]
evidenziavano come il delirium insorto in UCI fosse strettamente
correlato alla durata della degenza in Reparto (p = .0001) e in ospedale (p < .0001).
L’analisi di regressione ha inoltre evidenziato come un punteggio SOFA ≥ 7 e 4 o più
giorni di coma/sedazione profonda incrementassero il rischio di rimanere ventilati per
almeno 5 giorni, e come sia quest’ultima circostanza che – nuovamente – un numero di
giorni trascorsi in coma/sedazione profonda ≥ 4 contribuissero a prolungare la degenza
oltre i 6 giorni. A differenza che per le variabili ‘SOFA ≥ 7’ e ‘delirium’ tuttavia, e
nonostante una p < .0001, gli IC 95% delle variabili ‘VM ≥ 5’ e ‘coma/sedazione ≥ 4’
erano esageratamente ampi per fornire una stima precisa delle misure di effetto (RR e
OR) escludendo la possibilità di effettuare un’analisi multivariata.
I risultati riscontrati dallo studio evidenziano quindi come anche nella realtà locale il
delirium costituisca un problema significativo in TI, e richieda di essere affrontato.

Implementazione del CAM-ICU nella realtà locale. L’implementazione di ogni
nuova procedura nella pratica clinica va effettuata con criterio, valutando a priori i
benefici che ad essa conseguono e le problematicità che da essa derivano. L’aggiunta di
49
un nuovo strumento a quelli già protocollati può generare alcune resistenze nel
personale di Reparto, legate soprattutto alla (spesso ridotta) tempistica a disposizione
per ‘occuparsi’ della nuova procedura e alla possibile complessità della stessa. Il CAMICU si è tuttavia rivelato di semplice, affidabile e rapida esecuzione, richiedendo un
tempo inferiore ai 2 minuti e dimostrando una riproducibilità pressoché ottimale. Presso
due delle tre TI in cui è stato condotto lo studio è attualmente in vigore un protocollo
atto al monitoraggio del livello di sedazione/agitazione basato sulla RASS, parte
integrante del CAM-ICU
[99]
. Integrare l’accertamento del delirium con quello del
livello di sedazione/agitazione impiegherebbe un tempo minimo senza aumentare le
risorse necessarie. Benché le peculiarità del disturbo nel paziente ricoverato in TI e la
somministrazione del CAM-ICU richiedano un seppur minimo addestramento iniziale,
inserire lo strumento nella pratica assistenziale appare su queste basi fattibile.

Limiti dello studio. Alcuni limiti dello studio meritano di essere considerati. (1) Il
metodo di validazione adottato non consente di determinare la sensibilità e la specificità
della versione Italiana del CAM-ICU, mancando uno standard di riferimento con cui
confrontare le valutazioni effettuate. L’accuratezza della scala si è tuttavia rivelata
molto buona sia nei primi due studi di validazione dello strumento
studi di validazione delle versioni tradotte
[76, 77, 78, 79, 80, 82, 83]
[23, 24]
che in sette
(Tabella 1, p. 58) sicché,
pur essendo raccomandato uno studio analogo per la versione Italiana, è altresì
presumibile che la sua validità si sia conservata. (2) Benché condotto su tre distinte
Unità di Terapia Intensiva, su pazienti di pertinenza sia medica che chirurgica che
traumatologica, lo studio è monocentrico. La dimostrata affidabilità della versione
Italiana del CAM-ICU andrebbe confermata da studi successivi, possibilmente su più
centri. (3) Lo stesso esaminatore (lo studente) ha sia reclutato che valutato i pazienti
inclusi: il fatto di conoscere il paziente già prima dell’accertamento potrebbe aver
influito sulla valutazione del primo item del CAM-ICU, che valuta lo stato mentale del
paziente nelle precedenti 24 ore. Ad ogni modo, lo stesso item era quello in cui i due
esaminatori ottenevano il massimo accordo (κ > 0.91). (4) Ogni paziente incluso è stato
valutato non più di una volta al giorno da ognuno degli esaminatori, in una fascia oraria
il più delle volte compresa tra le 12:00 e le 16:00. Questo ha fatto sì che un numero
limitato di pazienti, spesso a causa della criticità delle condizioni cliniche, sia stato
valutato non più di una volta durante l’intero arco della degenza. È possibile che
effettuando più accertamenti giornalieri gli indici epidemiologici rilevati sarebbero
50
risultati più robusti, e che effettuando gli stessi anche nelle ore serali, un maggior
numero di pazienti sarebbe risultato positivo. (5) Un ultimo limite dello studio correla
con la natura fluttuante del delirium, particolarmente influenzata dalla somministrazione
di sedativi e analgesici
[1, 7, 8, 38, 49, 23]
, che potrebbe aver influenzato le valutazioni dei
due esaminatori in quanto effettuate a distanze di tempo anche considerevoli. Dalla
revisione delle coppie di valutazioni discordi sono infatti emerse due possibili
spiegazioni del differente esito degli accertamenti: a) farmaci sedativi/analgesici
somministrati tra le due valutazioni; b) intervallo di tempo > 1 ora tra le due valutazioni.
Entrambe le spiegazioni indicano che futuri studi sull’affidabilità del CAM-ICU
dovrebbero prevedere un accertamento più frequente e seriale del delirium.
8. CONCLUSIONI.
La letteratura riporta come il delirium costituisca una problematica rilevante in
Terapia Intensiva, da cui l’importanza di avvalersi di un metodo standardizzato, valido e
affidabile per il suo assessment. Lo studio si è concentrato su tre principali aree di
indagine: caratteristiche epidemiologiche del delirium in un contesto locale di Cure
Intensive, affidabilità del Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit
nell’accertamento del disturbo, e impatto della sindrome delirante sulla durata della
Ventilazione Meccanica e della degenza dei pazienti ricoverati.
Nella popolazione oggetto di studio il delirium, la cui presenza è stata accertata
mediante il CAM-ICU, ha dimostrato una prevalenza del 35%. La variante ipoattiva del
disturbo, che tende ad essere misconosciuta nella gran parte dei casi, era in particolare
la più frequente, affliggendo circa i 2/3 dei pazienti positivi.
La versione Italiana del CAM-ICU, di recente tradotta secondo le linee guida, si è
dimostrata pratica ed affidabile, restituendo un κ di Cohen > 0.75 (p < .0001) quando le
valutazioni dei due esaminatori erano effettuate ad una distanza di tempo inferiore
all’ora, e un α di Cronbach pari a 0.86. Ciò indica che il giudizio fornito dal CAM-ICU
si basa su valutazioni altamente riproducibili e che lo strumento è in grado di
identificare il ‘vero’ disturbo in una percentuale elevata di casi.
Il delirium aveva un effetto sfavorevole sia sui tempi richiesti per lo svezzamento del
paziente dalla VM, aumentando di 2.7 volte il rischio di rimanere ventilati per almeno 5
giorni (p = .008), sia sui tempi necessari a dimettere il paziente dalla Terapia Intensiva,
incrementando di 3.8 volte la possibilità di rimanervi ricoverati per almeno una
settimana (p = .0007).
51
Lo studio dimostra la piena fattibilità di utilizzare la versione Italiana del CAM-ICU
e sottolinea l’importanza di intervenire sul delirium in Terapia Intensiva. Se il primo
passo per gestire efficacemente un disturbo consiste in una sua precoce identificazione
(principio base di ogni misura di screening), inserire l’accertamento del delirium nella
routine della pratica clinica costituisce il punto partenza per ogni intervento curativo e
assistenziale.

Implicazioni per la pratica clinica. L’American Association of Critical Care
Nurses raccomanda di implementare l’assessment del delirium per tutti i pazienti critici,
utilizzando strumenti validati
[67]
(Level of Evidence B: Well-designed, controlled
studies with results that consistently support a specific action, intervention, or
treatment), in modo da poter mettere in atto strategie e per la prevenzione e per la
gestione del problema quali rispettivamente una riduzione dei fattori di rischio
modificabili e, ad esempio, una mobilizzazione precoce. Il CAM-ICU offre una
metodica di screening rapida (inferiore ai 2 minuti) ed affidabile, facilmente integrabile
nella cartella clinica impiegata al letto del paziente e nella pratica assistenziale della
Terapia Intensiva. La letteratura propone inoltre una serie di utili algoritmi per la
prevenzione del delirium in Terapia Intensiva (‘ABCDE bundle’)
zione delle possibili cause scatenanti (‘THINK’)
[20, 67]
[63]
, per l’individua-
, per il monitoraggio standardiz-
zato del livello di sedazione/agitazione e per il trattamento del disturbo
[2]
. Come
evidente, l’accertamento del delirium andrebbe effettuato di pari passo con quello del
livello di sedazione, e anzi il CAM-ICU permetterebbe di effettuare entrambi contemporaneamente. L’implementazione dello strumento nella pratica clinica garantirebbe
inoltre la possibilità di studiare i fattori di rischio modificabili dall’equipe assistenziale,
nell’ottica di poter magari predire e quindi anticipare l’insorgenza disturbo.
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57
– ICONOGRAFIA –
TABELLE.
Tab. 1
58
Tab. 2
Caratteristiche di base dei pazienti reclutati.
Variabili
Sesso (maschile/femminile)
Età (media, DS)
Ventilazione
Meccanica *
SOFA (mediana, IQR)
Problematiche cliniche attive
(mediana, IQR)
Pertinenza *
Medica
Chirurgica
Traumatologica
Inclusi (n = 57)
Esclusi (n = 52 )
p value
36/21
67.9 ± 13.3
31/21
62.6 ± 16
.844
.070
47/57 (82.5%)
27/52 (51.9%)
7 (5-10)
5 (2.5-9.5)
.076
4 (2-5)
3 (2-5)
.092
28/57 (49.1%)
23/57 (40.3%)
6/57 (10.5%)
20/52 (38.4%)
28/52 (53.8%)
4/52 (7.7%)
.334
.182
.745
15/57 (26.3%)
8/57 (14%)
3/52 (5.7%)
3/52 (5.7%)
< .05
.208
2
2
1
1
1
1
-
1
2
3/57 (5.2%)
9/52 (17.3%)
1
2
2
4
1
2
8/57 (14%)
4/52 (7.7%)
2
2
2
2
3
1
-
1/57 (1.7%)
5/57 (8.7%)
1/52 (1.9%)
13/52 (25%)
2
2
1
6
7
-
< .001
Diagnosi di ammissione presso il Reparto, no. (%) *
Insufficienza respiratoria
Problematica cardiovascolare
Shock ipotensivo
Infarto miocardico acuto
Embolia polmonare
Scompenso cardiaco acuto
Aritmia severa
Angina instabile
Arresto cardiaco
Alterazioni del quadro neurologico
Ischemia cerebrale
Emorragia cerebrale
Meningite
Altre alterazioni neurologiche
Addome acuto
Emorragia addominale
Occlusione intestinale
Infarto intestinale
Peritonite
Sepsi
Intervento neurochirurgico
Asportazione neoformazione cerebrale
Evacuazione emorragia cerebrale
Aneurisma Cerebrale
Chirurgia addominale maggiore
5/57 (8.7%)
6/52 (11.5%)
OLTx
Altro intervento in elezione
1
4
1
5
Chirurgia toracica
Chirurgia vascolare
Altra chirurgia specialistica
1/57 (1.7%)
1/57 (1.7%)
4/57 (7%)
1/52 (1.9%)
3/52 (5.7%)
4/52 (7.7%)
Chirurgia plastica
Chirurgia ginecologica
Chirurgia ORL
Chirurgia maxillo-facciale
1
2
1
4
-
5/57 (8.7%)
1/57 (1.7%)
0/57 (0%)
2/52 (3.8%)
2/52 (3.8%)
1/52 (6.8%)
Politrauma
Trauma penetrante
Intossicazione farmacologica
.065
.366
1.000
< .05
.754
1.000
.346
1.000
.441
.605
.477
DS = Deviazione Standard, IQR = range interquartile. I dati contrassegnati da * vengono riportati come
percentuale del gruppo di riferimento. Le differenze tra proporzioni sono state comparate utilizzando il
test esatto di Fisher. Le età medie sono state comparate utilizzando il test t di Student, il punteggio
SOFA e il numero di problematiche cliniche attive utilizzando il test di Mann-Whiteney.
59
Tab. 3
Caratteristiche di base dei pazienti inclusi.
Variabili
Sesso (maschile/femminile)
Età (media, DS)
Ventilazione
Meccanica *
SOFA (mediana, IQR)
Problematiche cliniche attive
(mediana, IQR)
Pertinenza *
Medica
Chirurgica
Traumatologica
Delirium (n = 20)
No Delirium (n = 37)
p value
15/5
69 (± 11.7)
21/16
67.4 (± 14.2)
.251
.669
17/20 (85%)
30/37 (81%)
1.000
8 (5.5-11.7)
6 (5-8.7)
.095
4 (3-5)
3 (2-5.5)
.722
6/20 (30%)
10/20 (50%)
4/20 (20%)
22/37 (59.5%)
13/37 (35.1%)
2/37 (5.4%)
.052
.396
.169
3/20 (15%)
2/20 (10%)
12/37 (32.4%)
6/37 (16.2%)
.213
.699
1
1
-
2
1
1
1
1
0/20 (0%)
3/37 (8.1%)
-
1
2
3/20 (15%)
5/37 (13.5%)
2
1
-
1
2
2
0/20 (0%)
2/20 (10%)
1/37 (2.7%)
3/37 (8.1%)
1
1
2
1
-
Diagnosi di ammissione presso il Reparto, no. (%) *
Insufficienza respiratoria
Problematica cardiovascolare
Shock ipotensivo
Infarto miocardico acuto
Embolia polmonare
Scompenso cardiaco acuto
Aritmia severa
Angina instabile
Alterazioni del quadro neurologico
Ischemia cerebrale
Altre alterazioni neurologiche
Addome acuto
Emorragia addominale
Occlusione intestinale
Infarto intestinale
Peritonite
Sepsi
Intervento neurochirurgico
Asportazione neoformazione cerebrale
Evacuazione emorragia cerebrale
Aneurisma Cerebrale
Chirurgia addominale maggiore
2/20 (10%)
3/37 (8.1%)
OLTx
Altro intervento in elezione
1
1
3
Chirurgia toracica
Chirurgia vascolare
Altra chirurgia specialistica
1/20 (5%)
1/20 (5%)
2/20 (10%)
0/37 (0%)
0/37 (0%)
2/37 (5.4%)
Chirurgia ginecologica
Chirurgia ORL
Chirurgia maxillo-facciale
1
1
1
1
-
3/20 (15%)
1/20 (5%)
2/37 (5.4%)
0/37 (0%)
Politrauma
Trauma penetrante
.544
1.000
1.000
1.000
1.000
.351
.351
.606
.332
.351
DS = Deviazione Standard, IQR = range interquartile. I dati contrassegnati da * vengono riportati come
percentuale del gruppo di riferimento. Le differenze tra proporzioni sono state comparate utilizzando il
test esatto di Fisher. Le età medie sono state comparate utilizzando il test t di Student, il punteggio SOFA
e il numero di problematiche cliniche attive utilizzando il test di Mann-Whiteney.
60
FIGURE.
Figura 1 – Prevalenza ed incidenza del Delirium nel campione.
Per prevalenza si intende la misurazione dicotomica di uno stato di malattia, per incidenza si intende
invece la misurazione dicotomica di un cambiamento nello stato di salute. I due indici epidemiologici
quindi non necessariamente coincidono. Il delirium prevalente è stato determinato dalla positività del
paziente al CAM-ICU nel corso della degenza, a partire dalla prima valutazione in cui era interattivo,
non comatoso, né stuporoso. Il delirium incidente è stato invece determinato dalla presenza di un
accertamento positivo in un paziente fino a quel momento negativo al CAM-ICU.
Figura 2 – Distribuzione delle tre varianti psicomotorie del Delirium nel campione.
Nella parte sinistra del grafico le percentuali sono espresse in rapporto alla numerosità campionaria
totale (57 pazienti inclusi). Nella parte destra invece le percentuali sono espresse in rapporto al totale
dei pazienti con delirium (20 di 57 pazienti inclusi).
61
Figura 3 – Numero di items discordi sul totale degli accertamenti discordi.
I due esaminatori ottenevano un giudizio discorde in 9 di 72 paia di accertamenti raccolti. La
discordanza era rappresentata da un CAM-ICU positivo per il primo esaminatore ma non per
il secondo, o viceversa. Il grafico rappresenta, sul totale delle coppie di valutazioni discordi,
quante volte i singoli items che compongono il CAM-ICU erano discordi, generando in varie
combinazioni un giudizio contrastante tra gli esaminatori. [№ 1 Esordio acuto e decorso fluttuante; № 2 Disattenzione; № 3 Alterato livello di coscienza; № 4 Pensiero disorganizzato].
Figura 4 – Percentuale di accordo su 72 paia di accertamenti effettuati.
Il grafico rappresenta la percentuale dei casi in cui i due esaminatori indipendenti concordavano nel giudicare positivi o negativi i 4 items del CAM-ICU (a sinistra) e l’intera scala
(a destra). È possibile apprezzare come il primo punto del CAM-ICU fosse quello in cui i
due esaminatori raggiungevano la più alta percentuale di accordo, e come i rimanenti tre
items ottenessero una percentuale di accordo più bassa e omogenea. [№ 1 Esordio acuto e
decorso fluttuante; № 2 Disattenzione; № 3 Alterato livello di coscienza; № 4 Pensiero
disorganizzato]. L’origine del piano è stata fissata al 75% per meglio visualizzare i dati.
62
Figura 5 – Percentuale di accordo nelle 40 paia di accertamenti effettuati con Δt < 60′.
Su un totale di 72 paia di accertamenti indipendenti, 40 (56%) sono stati effettuati ad una
distanza di tempo (Δt) non superiore ai 60 minuti. Rispetto al grafico di Figura 4 si può
apprezzare come la percentuale di accordo tra i due esaminatori sia decisamente più
elevata, fatto confermato da un coefficiente κ più alto (0.756 vs 0.63). [№ 1 Esordio acuto
e decorso fluttuante; № 2 Disattenzione; № 3 Alterato livello di coscienza; № 4 Pensiero
disorganizzato]. L’origine del piano è stata fissata al 75% per meglio visualizzare i dati.
Figura 6 – Paradosso (sbilanciamento simmetrico) della statistica κ.
Esaminatore 1
P
N
Tot.
po = 0.92
P
pe = 0.69
N
κ = 0.75
Esaminatore 2
Tot.
κ = (po-pe) /(1-pe)
In tabella sono presentati, a titolo di esempio, gli esiti delle 40 paia di valutazioni effettuate
entro un intervallo di tempo di 60 minuti. Osservare le due distribuzioni verticale e orizzontale
di totali marginali della tabella. Se il numero di valutazioni si equidistribuisse nelle quattro
categorie di distribuzioni marginali, riscontreremmo una situazione definita di bilanciamento. In
questo caso tuttavia due delle quattro categorie prevalgono sulle altre (34 su 6 e 31 su 9) e si
verifica una situazione definita di sbilanciamento. In particolare lo sbilanciamento risultante è
simmetrico, in quanto lo sbilanciamento delle due distribuzioni marginali verticale e orizzontale
ha lo stesso verso rispetto alla diagonale principale: la valutazione di entrambi gli osservatori è
sbilanciata su ‘N’ (CAM-ICU negativo). A causa di tale situazione la proporzione di accordo
atteso pe (data dalla somma dei prodotti [frequenze attese, pedice] delle frequenze relative
[apice] dei totali marginali) assume un valore sì alto rispetto alla proporzione di accordo
osservato po (dato dalla somma delle frequenze relative osservate) che per effetto del caso si
ottiene un coefficiente κ al di sotto delle aspettative. NB: le frequenze relative sono state approssimate al secondo decimale.
63
Figura 7 – Durata della Ventilazione Meccanica nei pazienti con Delirium.
1000
900
p = .0176
800
No. ore in VM
700
600
500
400
300
200
100
0
delirium
no delirium
207.5 (111-314.6)
70.7 (14.5-186.1)
Il grafico illustra la durata mediana della Ventilazione Meccanica nel gruppo dei
pazienti ventilati con delirium (n = 20) e in quello dei pazienti ventilati e non deliranti
(n = 32). I box raggruppano il 50% dei valori individuati in ogni gruppo di pazienti,
sicché sotto le rispettive colonne sono state riportate la mediana (linea orizzontale nei
box) e tra parentesi, il Range Interquartile. I ‘baffi’ che limitano ogni colonna
rappresentano invece gli estremi (massimo e minimo) delle distribuzioni, non riportati.
Figura 8 – Durata della degenza nei pazienti con Delirium.
800
Durata della degenza (ore)
700
p = .0377
600
500
400
300
200
100
0
delirium
no delirium
263.5 (160.8-347.6)
93.0 (46.2-194.8)
Il grafico illustra la durata mediana della degenza nel gruppo dei pazienti con
delirium (n = 20) e in quello dei pazienti non deliranti (n = 37). Per la sua lettura si
rimanda alla descrizione fatta in Figura 7.
64
– ALLEGATI –
ALLEGATO 1
CAM-ICU: Versione originale in lingua Inglese.
65
ALLEGATO 2
CAM-ICU: Versione in lingua Italiana impiegata per lo studio.
66