Disturbi gastroenterici ed autismo ITA

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Relazione tra disordini gastrointestinali infantili ed autismo: uno
studio caso-controllo nidificato utilizzando i dati provenienti dall’UK
General Practice Research Database
Corri Black, James A. Kaye ed Hershel Jick.
BMJ 2002; 325;419-421
Doi:10.1136/bmj.325.7361.419
(traduzione di Alessandra Torriani, [email protected])
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Assistenza di base
Relazione tra disordini gastrointestinali infantili ed autismo: uno
studio caso-controllo nidificato utilizzando i dati provenienti dall’UK
General Practice Research Database
Corri Black, James A. Kaye ed Hershel Jick.
Riassunto
Obiettivi Valutare se esista una maggior probabilità di avere una storia di disordini
gastrointestinali per i bambini affetti da autismo rispetto ai bambini non autistici.
Disegno dello studio Studio caso-controllo nidificato.
Sede Database dello UK General Practice Research.
Pazienti Bambini nati dopo il 1 Gennaio 1998 e registrati nel Database della General
Practice Research entro 6 mesi dalla nascita.
Criterio di valutazione dei risultati Infiammazione cronica del tratto
gastrointestinale, malattia celiaca, intolleranza alimentare e sintomi gastrointestinali
ricorrenti registrati dal medico generico.
Risultati 9 bambini su 96 (9%) con una diagnosi di autismo (casi) e 41 bambini non
autistici su 449 (9%) (controlli appaiati) avevano una storia di disordini gastrointestinali
prima della data indice (la data della prima diagnosi di autismo registrata nei casi e la
stessa data per i controlli). L’odds ratio stimata per una storia di disordini
gastrointestinali tra i bambini affetti da autismo rispetto ai bambini non autistici era di
1,0 (intervallo di confidenza del 95%, da 0,5 a 2,2).
Conclusioni Non è stata trovata alcuna prova che i bambini affetti da autismo abbiano
una probabilità maggiore rispetto ai bambini non autistici di soffrire di disordini
gastrointestinali definiti in qualsiasi momento prima della loro diagnosi di autismo.
Introduzione
L’autismo è uno spettro di disordini dello sviluppo caratterizzato da compromissione
dell’interazione sociale e della comunicazione.1 Vari studi hanno dimostrato che la
prevalenza e l’incidenza dell’autismo si è innalzata decisamente negli ultimi dieci
anni.2, 3
Nel 1998, Wakefield e colleghi hanno suggerito un’associazione tra patologia
intestinale infiammatoria cronica ed autismo.4 Essi hanno descritto 12 bambini affetti
da autismo e da sintomi gastrointestinali tra cui diarrea, dolore ed intolleranze
alimentari. Colonscopia e biopsia hanno mostrato iperplasia ileale-linfoide-nodulare e
colite non specifica. Gli autori hanno ipotizzato che la patologia intestinale cronica e il
malassorbimento potrebbero essere fattori causali nello sviluppo dell’autismo. Ciò ha
sollevato preoccupazioni riguardo alla patologia gastrointestinale come fattore di
rischio per l’autismo. Utilizzando uno studio caso-controllo nidificato abbiamo valutato
la frequenza di infiammazione cronica del tratto gastrointestinale, malattia celiaca,
intolleranza alimentare e sintomi gastrointestinali ricorrenti tra bambini con diagnosi
di autismo rispetto a bambini non autistici. Abbiamo utilizzato dati resi anonimi dal
Database della UK General Practice Research.
- pag. 3 di 10 -
Metodi
Fin dal 1987 più di 3 milioni di residenti del Regno Unito sono stati registrati da medici
generici britannici selezionati che hanno registrato dettagli relativi a caratteristiche del
paziente, farmaci somministrati e ricoveri ospedalieri per il General Practice Research
Database. Le diagnosi sono state registrate secondo una versione modificata del
sistema di codifica denominato Oxford Medical Information System.5 L’alta qualità dei
dati registrati è stata convalidata in parecchi studi effettuati dal Boston Collaborative
Drug Surveillance Program.6-15
Abbiamo incluso come popolazione di base tutti i bambini nati dopo il 1 Gennaio 1988
e registrati entro 6 mesi dalla nascita (n=211.480).Dalle registrazioni informatiche
abbiamo identificato tutti i bambini nella popolazione dello studio con una prima
diagnosi registrata di autismo (codice ICD 307.0) tra il 1 Gennaio 1988 ed il 31
Dicembre 1999. Abbiamo richiesto le registrazioni ospedaliere e di richiesta di
ricovero, comprese le lettere di psichiatri, neurologi e pediatri, alla ricerca di tutti i casi
potenziali, e le abbiamo riviste alla ricerca delle prove di disordini dello spettro
autistico, compresa la Sindrome di Asperger. Se la diagnosi di autismo era confermata
da documentazione aggiuntiva, allora consideravamo il bambino come un caso. Se le
registrazioni indicavano che la diagnosi non rientrava nel disordine dello spettro
autistico, escludevamo il bambino da ulteriori analisi. Abbiamo considerato i bambini
con registrazioni non definitive o non raggiungibili come “possibili” casi. Abbiamo
preso la prima diagnosi di autismo registrata tra i dati informatici come data indice per
quel caso.
Per comprendere la condizione riportata da Wakefield e colleghi,4 abbiamo identificato
i bambini affetti da patologie infiammatorie dell’intestino (colite ulcerosa, enterite
regionale), gastroenterite cronica, intolleranza alimentare (compresa la malattia
celiaca) e sintomi gastrointestinali ricorrenti – per esempio, diarrea, coliche o vomito in
tre occasioni separate entro 6 mesi l’una dall’altra – registrate a livello informatico in
qualsiasi momento prima della data indice. Abbiamo richiesto la registrazione dei
dettagli relativi a ricoveri e consulti ospedalieri. Per le condizioni meno gravi di
intolleranza alimentare e sintomi gastrointestinali ricorrenti non erano disponibili altre
informazioni oltre alla registrazione del medico generico.
Abbiamo abbinato fino a cinque controlli a ciascun caso per data di nascita (entro 2
mesi), sesso, e studio medico. Abbiamo assegnato la data indice di ciascun caso come
data indice per i controlli abbinati, assicurando quindi un abbinamento accurato per
età e controllo per il tempo di calendario della diagnosi. Utilizzando la regressione
logistica condizionale abbiamo stimato il rischio relativo di una storia di disordini
gastrointestinali definiti in qualsiasi momento prima della data indice tra i bambini
affetti da autismo rispetto ai bambini non autistici. Abbiamo anche considerato la
relazione temporale tra vaccinazione contro morbillo, parotite e rosolia ed inizio dei
sintomi gastrointestinali tra i casi.
Il nostro protocollo di studio è stato approvato dal Scientific and Ethical Advisory
Group del General Practice Research Database. Per proteggere la riservatezza, tutti i
dati forniti sono stati resi anonimi.
Risultati
In totale, sono stati identificati 103 bambini con una prima registrazione informatica di
autismo. Abbiamo ricevuto le registrazioni di casi relative ad 83 bambini, e dopo la
revisione 66 di essi (80%) sono stati presi in considerazione come affetti da autismo.
Sette bambini sono stati esclusi perché le loro registrazioni indicavano che la diagnosi
non era di autismo. Le registrazioni dei casi erano non decisive per 10 bambini, e non
disponibili per 20; questi bambini sono stati considerati come “possibili” casi.
- pag. 4 di 10 -
In totale, 96 casi sono stati inclusi per un’analisi ulteriore e sono stati abbinati a 449
controlli. La Tabella 1 mostra la distribuzione di età, sesso e disordini gastrointestinali
tra casi e controlli.
- pag. 5 di 10 -
Tabella 1 Caratteristiche dei bambini affetti da autismo e dei controlli abbinati. I valori sono
numeri (percentuali) a meno che non venga affermato diversamente.
Maschi
Femmine
Età media (mesi):
Maschi
Femmine
Disordine gastrointestinale:
Malattia celiaca
Gastroenterite cronica
Enterite regionale
Malassorbimento
Colite ulcerosa
Intolleranza alimentare
Sintomi 3 volte in 6
mesi
Inviato in ospedale per i
disordini
Casi (n=96)
84 (88)
12 (13)
Controlli (n=449)
394 (88)
55 (12)
51,0
49,4
49,8
49,4
0
2 (2)
0
0
0
3 (3)
1 (0,3)
0
0
1 (0,3)
0
11 (2)
4 (4)
28 (6)
6 (6)
18 (4)
Nove (9%) casi e 41 (9%) controlli erano affetti da disordini gastrointestinali prima della
data indice. Nessun bambino era affetto da malattia di Crohn o colite ulcerosa. Due
casi erano affetti da gastroenterite cronica: un gemello prematuro da parto
trogemellare affetto da enterocolite necrotizzante all’età di 3 mesi ed un bambino
affetto da diarrea cronica nonostante un’endoscopia normale. Ad un controllo è stata
diagnosticata la malattia celiaca, ed un altro con sindrome di Down era affetto da
malassorbimento con endoscopia normale. Tre casi e 12 controli erano affetti da
intolleranze alimentari; 10 (83%) erano dovute al latte. Nessun caso ha sviluppato
sintomi gastrointestinali entro 1 mese dalla vaccinazione contro morbillo, parotite e
rosolia, e solamente tre erano affetti da sintomi gastrointestinali a partire da 3 mesi
dalla vaccinazione (due affetti da intolleranza al latte vaccino a 6 ed 8 settimane dalla
vaccinazione ed uno con il primo di tre episodi di diarrea a 6 settimane dalla
vaccinazione).
L’odds ratio stimato per una storia di disordini gastrointestinali tra i bambini affetti da
autismo rispetto ai bambini non autistici era 1,0 (intervallo di confidenza del 95%, da
0,5 a 2,2; Tabella 2). L’odds ratio tra i maschi era dello 0,8 (da 0,3 a 1,9). Tra le
femmine, solamente due casi e due controlli erano affetti da disturbi gastrointestinali
di un qualsiasi tipo; pertanto non è stato possibile stimare alcun odds ratio utile.
Prendendo in considerazione solamente i bambini con registrazioni dei casi che
confermavano la diagnosi di autismo (n=66), non è stata scoperta alcuna differenza
materiale nell’odds ratio generale. L’odds ratio per una storia di patologia
gastrointestinale seria (malattia celiaca, gastroenterite cronica, malassorbimento ed
intolleranza alimentare) tra i bambini affetti da autismo rispetto a quelli non autistici
non differiva sostanzialmente dall’odds ratio stimata con l’inclusione di tutte le
patologie gastrointestinali.
Tabella 2 Odds ratio per una storia di patologia gastrointestinale tra bambini affetti da autismo
(casi) rispetto ai bambini non autistici (controlli)
Casi
N° (%) senza patologie gastrointestinali
N° (%) con patologie gastrointestinali
Controlli (n=449)
(n=96)
87 (91)
9 (9)
- pag. 6 di 10 -
408 (91)
41 (9)
Odds ratio* (95% CI)
Gruppo di riferimento
1,0 (da 0,5 a 2,2)
*controlli abbinati a casi per età (entro 2 mesi), sesso, studio medico e data indice
- pag. 7 di 10 -
Discussione
Nel 1995 Thompson e colleghi hanno proposto che la vaccinazione contro il morbillo
potesse rappresentare un fattore di rischio per la patologia intestinale infiammatoria. 16
Sebbene ciò sia stato confutato, più tardi Wakefield e colleghi hanno allargato l’ipotesi
ad includere il successivo sviluppo di autismo e disordini dello sviluppo ad esso
correlati dopo l’esposizione al vaccino contro morbillo, parotite e rosolia. 4, 17 Secondo
questa ipotesi, i sintomi gastrointestinali sufficienti a portare i bambini all’attenzione
medica sono stati considerati come intermedi in un percorso causale proposto dal
vaccino all’autismo. Questa forma di autismo, che apparentemente era associata ad
una regressione comportamentale subito dopo la vaccinazione, era considerata come
una nuova variante di disordine dello sviluppo. La serie di bambini affetti dal disordine
valutati da Wakefield e colleghi, che si riferiva fossero affetti da “iperplasia ilealelinfoide-nodulare” all’endoscopia, erano affetti da sintomi gastrointestinali cronici
iniziati in vari momenti dopo la vaccinazione.4
Recentemente, Fombonne e colleghi hanno riferito che il loro gruppo non ha scoperto
alcuna prova di una “nuova variante” di autismo con regressione e sintomi
gastrointestinali come ipotizzato da Wakefield e colleghi.18 Essi hanno analizzato i dati
di un recente sondaggio britannico di tipo sanitario e due serie cliniche di casi già
studiate in precedenza nei quali veniva condotta un’intervista standardizzata per
stabilire la diagnosi di autismo. Essi non hanno scoperto alcun aumento nella
prevalenza di disturbo disintegrativo dell’infanzia, nessuno spostamento verso un’età
più precoce delle prime preoccupazioni dei genitori, e nessun aumento nella velocità di
regressione dello sviluppo dall’introduzione del vaccino contro morbillo, parotite e
rosolia. Nessun caso di autismo era affetto da disordini intestinali di tipo
infiammatorio, e non vi era alcuna associazione tra regressione e comparsa di sintomi
gastrointestinali. Erano presenti troppo pochi casi affetti da un qualsiasi disordine
gastrointestinale specifico da poter stimare gli odds ratio per i singoli disordini.
In seguito, Taylor e colleghi hanno effettuato uno studio basato sulla popolazione, con
dati provenienti da cinque distretti sanitari del nord-est di Londra. Nemmeno questo
studio ha fornito alcun supporto per una nuova, ipotetica variante di autismo associata
a morbillo, parotite e rosolia, caratterizzata da regressione dello sviluppo e problemi
intestinali. Le proporzioni di 473 bambini autistici con regressione o sintomi intestinali
non cambiava significativamente nel periodo di 20 anni seguito all’introduzione del
vaccino contro morbillo, parotite e rosolia, nel 1988.19
In questo studio riportiamo i risultati di uno studio basato sulla popolazione della
relazione tra sintomi gastrointestinali ed autismo diagnosticato utilizzando i dati
provenienti da studi medici di tutto il Regno Unito. In un’analisi caso-controllo con
abbinamento di età per data indice, tempo di calendario e studio medico, non abbiamo
trovato alcun aumento nella storia di infiammazione gastrointestinale cronica, malattia
celiaca, intolleranza alimentare o sintomi gastrointestinali ricorrenti tra i bambini
affetti da autismo rispetto ai bambini non autistici. Dato che possono passare anni
prima che una diagnosi di autismo risulti evidente, abbiamo rivisto le storie registrate
sotto forma informatizzata per casi e controlli dalla nascita, per includere tutti i
potenziali sintomi gastrointestinali rilevanti. Ponendo come presupposto la necessità
che tutti i bambini fossero stati registrati presso lo studio medico di zona entro 6 mesi
dalla nascita, ed accoppiando le date di nascita alla data indice, abbiamo assicurato
che le storie precoci fossero complete e che la durata del follow up fosse simile tra i
casi ed i loro controlli.
Non possiamo escludere la possibilità che qualche bambino del nostro studio fosse
affetto da sintomi gastrointestinali subclinici prima della loro presentazione con il
comportamento autistico. Tuttavia, i bambini descritti da Wakefield e colleghi erano
affetti da patologie gastrointestinali sintomatiche.4 Non possiamo nemmeno escludere
la possibilità che in alcuni individui una grave patologia gastrointestinale possa essere
associata allo sviluppo di autismo. Tuttavia, i nostri risultati indicano che, se anche ciò
- pag. 8 di 10 -
dovesse avvenire, tuttavia è probabile che si tratti di un avvenimento raro. Una forza
del disegno del nostro studio è che i sintomi sono stati registrati al momento in cui
sono stati riferiti al medico di base, piuttosto che essere ricordati retrospettivamente
dai genitori o dalle persone che avevano cura dei bambini. La mancanza di interviste
strutturate che assicurino uniformità nella diagnosi di autismo, tuttavia, rappresenta
una potenziale limitazione. Ancora, l’alta proporzione di casi diagnosticati dai medici
di base che siamo stati in grado di confermare rivedendo la documentazione
aggiuntiva, compresi i riassunti delle cartelle cliniche alla dimissione e le lettere dei
consulenti, indica che i nostri casi sono un sottogruppo valido di bambini nella
popolazione generale britannica cui viene diagnosticato l’autismo. I nostri risultati
sono coerenti con quelli di altri studi nel fornire le prove contro una sostanziale
associazione tra patologie gastrointestinali nei bambini ed il susseguente sviluppo di
autismo.18, 19
Ringraziamo i medici di base che hanno fornito i dati al General Practice Research Database per
la loro continua partecipazione e cura verso i pazienti.
Collaboratori: CB e JAK hanno partecipato all’ideazione, disegno, analisi e redazione di questo
studio. HJ ha partecipato all’ideazione, disegno e redazione. CB agirà in qualità di garante per
lo studio.
Il Boston Collaborative Drug Surveillance Program è sostenuto in parte da borse di studio
concesse da AstraZeneca, Berlex Laboratories, GlaxoSmithKline, Hoffman-La Roche, Ingenix
Pharmaceutical Services, Johnson&Johnson Pharmaceutical Research & Development, LCC,
Pharmacia Corporation and Novartis Farmaceutica. Il presente studio non è stato sovvenzionato.
Conflitto di interessi: nessuno dichiarato.
Che cosa c’è di già noto su questo argomento
In una serie di casi di bambini affetti da autismo è
stata riportata una patologia gastrointestinale dal
caratteristico aspetto endoscopico e patologico; è
stato ipotizzato che tale patologia fosse correlata
alla vaccinazione antimorbillo, parotite e rosolia.
L’incidenza di autismo è aumentata durante gli
ultimi dieci anni, nonostante una frequenza stabile
per la vaccinazione antimorbillo, parotite e rosolia
nella stessa popolazione.
Che cosa aggiunge questo articolo
I bambini affetti da autismo non hanno una
probabilità maggiore rispetto ai bambini non
autistici di aver sofferto di disordini
gastrointestinali in qualsiasi momento prima della
diagnosi di autismo.
Meno del 10% di bambini con una diagnosi di
autismo ha una storia di disordini gastrointestinali,
e per la maggior parte di essi i sintomi sono lievi.
Non è stata scoperta alcuna associazione
temporale tra la vaccinazione antimorbillo,
parotite e rosolia e l’insorgenza di sintomi
gastrointestinali nei bambini affetti da autismo.
BIBLIOGRAFIA
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(Accettato in data 20 Giugno 2002)
(traduzione di Alessandra Torriani, [email protected])
- pag. 10 di 10 -