Miastenia Gravis - E

MIASTENIA GRAVIS
Definizione La miastenia gravis (MG) è una malattia acquisita
caratterizzata clinicamente da una abnorme affaticabilità muscolare
riportabile ad un disturbo autoimmunitario che si esprime a livello
della giunzione neuromuscolare.
Epidemiologia La MG ha una incidenza di 2-5 nuovi casi/100.000
abitanti ed una prevalenza che va da 15 a 65 casi/100.000. La malattia
può esordire a qualsiasi età, anche se nelle femmine, in cui è più
frequente (1,5: 1), tende a manifestarsi più precocemente con un picco
di incidenza tra i 20 e i 30 anni rispetto ai maschi in cui il picco si
situa tra i 50 e i 70 anni.
Etiopatogenesi La MG, che può essere considerata un prototipo di
malattia autoimmune, è dovuta ad autoanticorpi diretti contro il
recettore nicotinico dell’acetilcolina (AChR). E’ questo una
glicoproteina costituita da 5 sub-unità (2 alfa, beta, gamma e delta),
che si estende attraverso la membrana plasmatica e che, in seguito al
legame con l’acetilcolina (ACh), modifica la sua configurazione
permettendo il flusso ionico e quindi l’inizio della contrazione
muscolare. Il determinante antigenico responsabile della produzione di
auto-anticorpi nella MG è, nella maggior parte dei casi, una regione
delta sub-unità alfa distinta dal sito legante l’ACh.
II ruoto patogenetico di anticorpi anti-AChR è suggerito da una serie
di evidenze:
1) il riscontro di elevati livelli di anticorpi anti-AChR nel siero del
90% circa di pazienti con miastenia generalizzata e nel 70% circa dei
pazienti con miastenia oculare;
2) transitorie manifestazioni cliniche di miastenia in nati da madri
miasteniche con anticorpi anti-AChR circolanti;
3) la possibilità di produrre un modello sperimentale di miastenia
mediante la somministrazione di anticorpi anti-AChR o di IgG
ottenute da sieri di malati miastenici.
Il mancato riscontro di anticorpi anti-AChR in una piccola percentuale
di miastenici è stato spiegato con:
a) l'intimo legame dell’anticorpo con il recettore, la conseguente
sottrazione dal circolo e quindi l’impossibilità di evidenziazione in
circolo (così si potrebbe dare conto anche della non sempre perfetta
correlazione tra titolo anticorpale e gravità della malattia);
b) la presenza di anticorpi diretti contro determinanti antigenici a
livello post-sinaptico diversi dall’AChR (vedi anticorpi anti-reticolo
sarcoplasmico, anti-miofibrille e antireticolina) o presenti a livello
pre-sinaptico. Una tale evenienza darebbe ragione dell’induzione di un
quadro miastenico in animali trattati con siero di pazienti miastenici
AChR negativi e troverebbe conferma dalla dimostrazione recente nel
siero di questi pazienti di anticorpi che si legano a determinanti
antigenici della placca neuromuscolare diversi dall’AChR o ad
anticorpi diretti contro AChR posti a livello presinaptico.
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Un quesito essenziale riguarda il meccanismo con cui l’anticorpo, che
si lega a livello della giunzione neuromuscolare, determina una
imperfetta funzionalità del recettore. E ipotizzabile più di un
meccanismo:
1) blocco diretto o modifica della funzione dell’AChR da parte
dell’anticorpo che previene il legame del mediatore con l’AChR;
2) aumentata degradazione del recettore in seguito al legame con
l’anticorpo: questo infatti faciliterebbe l’endocitosi e la distruzione
lisosomiale del recettore;
3) danno recettoriale mediato dal complemento con semplificazione
delle fessure sinaptiche.
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TIMO
Quale evento o fattore attiva la risposta immune nella miastenia
e/o quali fattori inducono la produzione di anticorpi? Ci sono
molti dati che suggeriscono che il timo svolga un ruolo di primo
piano nella produzione di anticorpi anti-AChR:
- anomalie timiche sono presenti nell’80% di miastenici o
come timoma (10%) o come iperplasia (70%); completa o
parziale remissione clinica è osservata nei 2/3 dei pazienti
dopo timectomia.
- D’altronde il timo sembra avere in sé tutto quanto occorre
per la produzione di autoanticorpi (dallo stimolo alle cellule
effettrici). Infatti molti ricercatori sostengono che la
miastenia umana sia indotta nel timo con conseguente crossreazione a livello della giunzione - neuromuscolare.
- Strutture AChR-simili sono state dimostrate, nel timo, a
livello delle cellule mioidi e delle cellule epitelioidi; queste,
in particolari condizioni (ad esempio infezioni virali),
possono diventare la fonte primaria di autoantigeni e come
tali essere presentate dalle cellule interdigitate ai linfociti T
con conseguente attivazione del sistema immune.
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Quadro clinico
La MG è caratterizzata clinicamente da una ipostenia muscolare che:
1) si manifesta in seguito a contrazioni muscolari prolungate o ripetute
e si attenua o scompare con il riposo, con conseguente tendenza a
variare di gravità nel corso della giornata o da un giorno all’altro o
anche per periodi più lunghi (esacerbazioni e remissioni);
2) interessa tutti i muscoli scheletrici, più frequentemente quelli
innervati dai nervi cranici ed in particolare i muscoli oculari estrinseci;
3) non si associa generalmente ai segni clinici (fascicolazioni,
ipo/areflessia-tendinea, ipo/atrofia muscolare) ed elettromiografici
tipici di denervazione.
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ESORDIO
La malattia si manifesta generalmente in maniera insidiosa, raramente
in modo acuto. L’esordio è nel 40-60% dei casi a carico dei muscoli
oculari e nell’80-90 % di questi vi è un successivo coinvolgimento di
distretti muscolari innervati dagli altri nervi cranici, dei muscoli
prossimali degli arti ed in alcuni casi anche dei muscoli addominali ed
intercostali.
Sulla base della distribuzione dell’ipostenia muscolare e
dell’evoluzione, si distinguono alcune forme cliniche di MO
(Osserman e Genkins, 1971):
I miastenia oculare pura, benigna;
IIA miastenia generalizzata senza segni bulbari, benigna;
IIB miastenia generalizzata con segni bulbari, a lenta evoluzione;
III miastenia generalizzata con segni bulbari, a rapida evoluzione;
IV miastenia tardiva grave con alto rischio di paralisi respiratoria.
Questa una classificazione che da un’idea delle varie possibilità
d’evoluzione della sintomatologia miastenica. E infatti difficile, se
non si tiene conto di altri parametri, sostenere che una forma oculare
resterà tale o non evolverà e in quest’ultimo caso come evolverà.
Più recentemente è stata proposta una classificazione della MG che
tiene conto non solo della distribuzione dell’ipostenia, ma anche
dell’età d’esordio e della presenza o meno di patologia timica.
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.Classificazione della miastenia gravis (in rapporto all’età d’esordio e alla patologia
timica). Da: Newsom-Davis, 1984; modificata.
Sesso (M:F)
Miastenia oculare
Miastenia generalizzata:
a) senza timoma
— ad esordio <40 anni
— ad esordio > 40 anni*
3:1
Ab-anti AChR
sierici
+
1:3
1:1
1:1
+++
+
++
HLA
?
Al, B8, Dr3
A3, B7, DR2
A2
b) con timoma
*II titolo degli autoanticorpi organo-specifici è alto. Frequente è infatti il riscontro in questi casi di altre
patologie autoimmuni associate, quali l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sarcoidosi,
la tiroidite di Hashimoto ed altre.
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Una particolare forma di miastenia è quella che si osserva nel 1-2%
dei figli di madri miasteniche e che va sotto il nome di miastenia
neonatale transitoria. E’ dovuta al passaggio di anticorpi anti-AChR
attraverso la barriera placentare.
La sintomatologia è caratterizzata essenzialmente da: ipotonia
generalizzata; risposta assente o torpida al riflesso di Moro; disturbi
della suzione, deglutizione, respirazione. Tali sintomi si manifestano
in genere precocemente e si protraggono mediamente per circa un
mese; in alcuni casi la sintomatologia esordisce più tardi (nella prima
settimana) per cui è opportuno tenere sotto stretta osservazione questi
neonati. Una terapia con anticolinesterasici, è necessaria solo nelle
forme più gravi.
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Protocollo diagnostico
La diagnosi di MG è generalmente
proposta dalla storia clinica, ma va confermata attraverso l’esecuzione
di un protocollo diagnostico che prevede test farmacologici, indagini
elettroneuromiografiche, immunologiche e radiologiche.
I criteri diagnostici infatti sono essenzialmente:
— anamnestico: ptosi e/o diplopia dopo lettura, progressiva difficoltà
a deglutire o masticare durante il pasto, difficoltà nella parola dopo un
lungo discorso, sono tra i sintomi più frequentemente riferiti;
— clinico: esauribilità muscolare a livello oculo-cranio-somatico;
anormale affaticabilità dopo attività muscolare ripetuta o continua e
che migliora col riposo.
— farmacologico (test al Tensilon): l’iniezione di bromuro di
edrofonio (Tensilon), un anticolinesterasico ad azione rapida e fugace,
determina
un
miglioramento
del
quadro
clinico
e/o
elettroneuromiografico. Allo scopo si iniettano per via endovenosa in
15 sec 2 mg di edrofonio e si valuta il miglioramento di uno o più
segni clinici (ptosi, diplopia ecc.) o la reversibilità della risposta
decrementale in corso di stimolazione sovramassimale a bassa
frequenza; se non vi è alcuna risposta entro 30-60 sec, si iniettano
lentamente gli altri 8 mg. Da tenere presente la falsa negatività che si
ha nelle forme oculari;
— elettrofisiologico:
a) test di stimolazione ripetitiva: decremento superiore al 10%
dell’ampiezza del potenziale muscolare composto dalla prima alla
quinta risposta dopo stimolazione sopramassimale di un nervo motore
a bassa frequenza (3-5 stimoli al sec), 3’ dopo la fine di una
stimolazione tetanica (20-50 stimoli al sec) o di uno sforzo volontario
massimale (prova di Desmedt);
b) EMG a singole fibre: presenza di blocchi delle trasmissioni.
— immunologico: presenza di anticorpi anti-AChR; incremento di
linfociti T suppressor (T8) rispetto a T helper (T4) con decremento del
rapporto T4/T8;
— radiologico: evidenza, in alcuni casi, di iperplasia timica o timoma
alla TAC del mediastino anteriore. E opportuno prelievo bioptico
dell’eventuale massa riscontrata.
Diagnosi differenziale: Questa si pone essenzialmente con le
sindromi miasteniche, in particolare la sindrome di Lambert-Eaton e
quella indotta da farmaci, e, più raramente, con la miopatia oculofaringea e l’oftalmoplegia plus. La stabilità del quadro clinico e le
caratteristiche istopatologiche della biopsia muscolare aiutano a
differenziare queste ultime dalla MG; lo studio elettroneuromiografico
diviene dirimente nella sindrome di Lambert-Eaton.
Decorso e prognosi
Il decorso della malattia è cronico
progressivo, talora con gravi esacerbazioni. E generalmente difficile
formulare un giudizio prognostico data l’imprevedibilità del decorso,
soprattutto nei primi anni. La possibilità di un’improvvisa
insufficienza respiratoria è comunque un’evenienza da tener in conto:
a tal proposito va precisato come per merito della terapia intensiva la
percentuale di decessi sia passata dal 33% nel periodo 1940-60 al 12%
in quello 1960-80.
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Terapia La terapia della MG deve mirare essenzialmente a:
1) migliorare la trasmissione colinergica;
2) inibire la produzione e/o rimuovere dal circolo gli anticorpi antiAChR;
3) controllare le funzioni vitali in caso di grave crisi miastenica.
I1 primo obiettivo può essere raggiunto mediante l’uso di
anticolinesterasici, mentre il secondo richiede l’impiego di cortisonici
e/o immunosoppressori e l’applicazione della plasmaferesi e/o della
timectomia. La respirazione assistita e l’alimentazione per sondino
naso-gastrico o parenterale sarà invece necessaria nelle gravi crisi
miasteniche.
Anticolinesterasici. Sono farmaci che migliorano la trasmissione
colinergica inibendo la degradazione dell’ACh da parte dell’acetilcolinesterasi a livello dello spazio sinaptico. Quelli utilizzati a scopo
terapeutico sono essenzialmente:
a) piridostigmina bromuro: MESTINON la dose può variare da 30 mg
presi ogni sei ore fino a 60-120 mg assunti ogni 3-4 ore;
b) neostigmina metilsolfato: viene utilizzata prevalentemente nel
decorso post-operatorio (come dopo una timectomia) o quando è
impossibile la deglutizione. E’ somministrata per via intramuscolare
alla dose di 0,5-1 mg
Questi farmaci migliorano la qualità della vita del paziente, ma
raramente portano alla completa scomparsa del sintomi e talora sono
del tutto inefficaci (vedi miastenia oculare). Il trattamento deve essere
rigorosamente controllato onde evitare pericoli dell’eventuale
sovradosaggio responsabile delta cosiddetta crisi colinergica..
Cortisonici.
Agiscono riducendo la produzione di anticorpi antiAChR. Vengono utilizzati nei casi di MG generalizzata, ma anche
nella MG oculare resistente agli anticolinesterasici. II farmaco che
meglio risponde alle esigenze terapeutiche è il prednisone. Il
protocollo terapeutico prevede di iniziare con una posologia di 0,2
mg/kg/die per aumentarla di 0,1 mg/kg ogni 2 giorni, fino al dosaggio
pieno di 1,4 mg/kg/die, in unica somministrazione al mattino.
Raggiunto il risultato terapeutico si inizia la riduzione della posologia
per passare rapidamente alla terapia di 1,4 mg/kg a giorni alterni e poi,
lentamente, alla dose minima di prednisone che consenta di mantenere
il vantaggio terapeutico ottenuto con il dosaggio pieno.
Corticotropine. L’ACTH, ma più ancora i suoi analoghi, quali il
tetracosactide esacetato e l’alsactide, possono essere usati nel
trattamento delle forme severe e non responsive di miastenia e delle
crisi miasteniche, alla dose di 100 U al giorno per via intramuscolare,
con risultati non superiori a quelli ottenibili con il prednisone.
Pertanto, l’uso delle corticotropine è accessorio e può essere limitato
alla stimolazione surrenalica quando la posologia del prednisone viene
ridotta a meno di 0,3-0,4 mg/kg a dì alterni dopo un lungo trattamento
prednisonico ad alto dosaggio.
Immunosoppressori non steroidei. Vengono impiegati nei pazienti
con MG severa sempre in associazione con altre terapie, quando i
risultati non sono sufficientemente soddisfacenti.
L’azatioprina é il farmaco più utilizzato in ragione soprattutto della
sua migliore tollerabilità. La dose giornaliera, somministrata per os,
varia tra 2,5 e 3,5 mg/kg/die.
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Altri citostatici o agenti alchilanti quali il methotrexate, la
ciclofosfamide ENDOXAN e il clorambucil sono stati proposti senza
però che alcuno studio abbia dimostrato la migliore efficacia (o una
maggiore tollerabilità) di alcuno di essi rispetto alla azatioprina. Va
infine menzionata la ciclosporina A somministrata per via orale ad una
dose compresa tra i 2 e i 10 mg/kg/die.
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Plasmaferesi. Trova la sua indicazione terapeutica nel trattamento
delle crisi miasteniche, quando in breve tempo si ha necessità di
ridurre drasticamente il titolo anticorpale anti-AChR. Si consiglia
allora un protocollo di scambi abbondanti (2 litri di plasma al giorno)
fimo ad ottenere il superamento della crisi, senza sospendere la terapia
farmacologica in corso.
Può essere utilizzata anche in soggetti con malattia invalidante non
responsivi ad altra terapia. In questo caso si attua un protocollo di
scambi a giorni alterni per un periodo di 10-30 giorni associando
prednisone o azatioprina.
Immunoglobuline ad alte dosi. È una terapia che viene attuata da
alcuni anni in quelle condizioni di mancata risposta alla
somministrazione di anticolinesterasici e/o cortisonici ed in cui è
difficile eseguire la plasmaferesi.
Si somministrano, per via endovenosa, alle dosi di 0,5 mg/kg/die per 5
giorni.
Timectomia. E una terapia efficace soprattutto in assenza di timoma.
Se invece il timoma è presente, l’efficacia è minore ma l’intervento
deve essere ugualmente eseguito per evitare i rischi di invasione
mediastinica. In generale, la maggior parte dei pazienti affetti da
miastenia può trarre giovamento dal trattamento chirurgico, ma la
massima efficacia si ha in età comprese tra i 10 e i 50 anni.
Attualmente il 46% circa dei casi operati in USA di timectomia senza
timoma ha una completa remissione della miastenia alcuni anni dopo
l’intervento, il 44% invece ha completa remissione con l’assunzione di
qualche medicamento. Il rimanente 10% dei casi ha comunque
ottenuto un miglioramento della sintomatologia dall’associazione
timectomia + terapia radiante post-chirurgica + terapia farmacologica.
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Emergenze II paziente miastenico in trattamento farmacologico può
andare incontro ad un improvviso peggioramento della sintomatologia
con impegno della muscolatura intercostale e diaframmatica tale da
configurare una vera e propria emergenza
Tale condizione può essere riconducibile a due meccanismi
patogenetici diversi:
1) ridotta stimolazione degli AChR da insufficiente dosaggio degli
anticolinesterasici (crisi miastenica), quale può aversi in seguito ad
infezioni, interventi chirurgici o rapido inserimento nello schema
terapeutico di steroidi;
2) aumentata stimolazione degli AChR da sovradosaggio
farmacologico o da maggiore sensibilità recettoriale, con conseguente
iperfunzione colinergica (crisi colinergica). Questo determina una
astenia muscolare generalizzata, simile a quella da crisi miastenica, cui
si associano fascicolazioni, crampi muscolari e segni e/o sintomi
neurovegetativi quali: lacrimazione, scialorrea, sudorazione, dolori
addominali, vomito, diarrea, dispnea, broncorrea.
In entrambe le situazioni il trattamento della crisi é sovrapponibili e
richiede:
1) mantenimento delle funzioni respiratorie ricorrendo, se necessario,
all’intubazione oro-tracheale;
2) riduzione posologica di tutti i farmaci assunti, data la maggiore
farmaco-sensibilità del paziente in crisi;
3) esecuzione del test al tensilon: un miglioramento clinico depone per
una crisi miastenia, mentre un peggioramento per una crisi
colinergica;
4) in caso di test dubbio, questo va ripetuto dopo aver sospeso la
terapia anticolinesterasica per almeno 72 ore.
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SINDROME MIASTENICA DI LAMBERT-EATON
Definizione La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) è un
disordine caratterizzato clinicamente da ipostenia ed affaticabilità
muscolare riportabili ad una riduzione dei quanta di acetilcolina (ACh)
liberati a livello della placca neuro-muscolare.
Etiopatogenesi E un disordine autoimmune dovuto ad anticorpi diretti
contro i canali del calcio voltaggio-sensibili sulla membrana presinaptica della giunzione neuro-muscolare.
E associato nel 70% dei casi a tumori, rappresentati, per 1’80% dal
carcinoma a piccole cellule del polmone; può trovarsi comunque
anche in associazione con altre malattie autoimmuni, quali l’artrite
reumatoide, La sindrome di Sjogren, l’anemia pemiciosa,
l’ipotiroidismo, l’ipertiroidismo, la malattia celiaca.
Quadro clinico I principali sintomi e/o segni clinici della LEMS sono
costituiti da:
- ipostenia a carico dei muscoli assiali del tronco e prossimali degli
arti (raro ed in genere transitorio il coinvolgimento dei muscoli
cranici), presente a riposo, che si riduce nel corso dell’attività
neuromuscolare;
- ipo o areflessia a riposo seguita da recupero dei riflessi tendinei
dopo esercizio;
- frequente disautonomia.
Protocollo diagnostico II riscontro di una ipostenia muscolare che
migliora con l’attività ed eventualmente la presenza di una neoplasia
polmonare sono elementi che indirizzano verso la diagnosi di LEMS.
Una conferma in tal senso verrà data dalle indagini elettrofisiologiche:
a) test di stimolazione ripetitiva: incremento dell’ampiezza del
potenziale muscolare composto con le frequenze medie ed elevate
(con quelle basse invece può diminuire);
b) EMG a singole fibre: presenza di blocchi che si riducono alle alte
frequenze.
Molto spesso però la sintomatologia muscolare precede, anche di
alcuni anni, la manifestazione polmonare. In questi casi la diagnosi
differenziale va posta con una polimiosite o con una distrofia dei
cingoli: le indagini elettrofisiologiche dirimeranno ogni dubbio.
Opportuno diventa allora uno studio radiologico del torace, ripetuto
nel tempo, ed eventualmente una broncoscopia con esame citologico.
Decorso e prognosi E in funzione della patologia di base; nelle forme
idiopatiche il decorso è cronico progressivo con modesta-discreta
disabilità.
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Terapia Questa deve mirare a:
1) rimuovere e/o controllare l’eventuale patologia di base. Nel caso
della LEMS paraneoplastica la rimozione del tumore (tener conto del
rischio anestesiologico!) così come la chemioterapia e/o la
radioterapia non sempre migliorano la sintomatologia ipostenica.
Nelle forme secondarie non neoplastiche va effettuata una terapia
della patologia di base.
2) Migliorare la forza muscolare attraverso un incremento del release
di ACh. A questo scopo sono stati utilizzati alcuni farmaci, quali:
a) guanidina, alla dose di 10-35 mg/kg/die con risultati soddisfacenti
sulla forza e sulla resistenza alla fatica; tuttavia il farmaco ha
numerosi effetti collaterali, alcuni gravi e potenzialmente fatali, legati
alla mielotossicità e nefrotossicità, che ne limitano fortemente
l’impiego;
b) 3,4 diaminopiridina: questo farmaco agisce prolungando
l’attivazione del canale del Ca + + e quindi facilitando il release di
ACh calcio-dipendente. La dose è di 50-100 mg/die.Gli effetti
collaterali sono minimi.
Data la riconosciuta patogenesi autoimmune della LEMS sono stati
utilizzati anche immunosoppressori, quali l’azatioprina e cortisonici.
Attualmente la terapia di scelta della LEMS paraneoplastica si fonda
sull’associazione di prednisone (0,5 mg/kg a giorni alterni),
azatioprina (1,5-2 mg/kg/die) e 3,4 diaminopiridina (75 mg/die).
Dopo il miglioramento clinico, che è generalmente graduale, la dose
di prednisone può essere progressivamente, ma lentamente, diminuita
fino a stabilire una dose minima di mantenimento.
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SINDROMI MIASTENICHE CONGENITE
Sotto tale denominazione sono raggruppate alcune affezioni ereditarie
causate da un’alterata trasmissione a livello della giunzione neuromuscolare riportabile a meccanismi patogenetici diversi non
autoimmunitari, che presentano le seguenti caratteristiche:
a) trasmissione autosomica recessiva e, talora, dominante;
b) esordio generalmente alla nascita;
c) quadro clinico di ipostenia ed affaticabilità muscolare
sovrapponibile a quello della MG, anche se con pattern differente tra
le vane forme;
d) assenza di anticorpi anti-AchR in circolo;
e) responsività variabile agli anticolinesterasici.
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Sindromi miasteniche complete.
Meccanismo patogenetico
Ereditarietà
Autosomica
recessiva
Esordio
nascita
Deficit di AChE giunzionale
Autosomica
recessiva
nascita
3.
Sindrome da canale lento
Autosomica
4.
Deficit giunzionale di AchR
dominante
Autosomica
recessiva
1.
Deficit di sintesi e/o
mobilizzazione dell’ah
2.
variahile
nascita
Quadro clinico
Ptosi, disfagia ed ipostenia generalizzata
fluttuanti, talora ipoventilazione con
apnea.
Ptosi fluttuante, strabismo intermittente,
ritardo motorio; e successivamente,
ipostenia generalizzata ed abnorme
affaticabilità muscolare.
Modesta ptosi, occasionale diplopia,
selettivo interessamento dei muscoli
cervicali, scapolari ed estensori delle dita.
Oftalmoparesi, grido flebile, difficoltà di
alimentazione ed ipotonia in periodo
neonatale; successivamente ipo.stenia ed
abnorme affaticabilità muscolare.
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Terapia
Discreta risposta agli
anticolinesterasici
Buona risposta a!
prednisone a giomi
alterni
Discreta risposta al
prednisone a giorni
alterni
Discreta risposta agli
anticolinesterasici
BOTULISMO
Il botulismo è un’intossicazione di origine alimentare, spesso mortale,
determinata dall’ingestione di cibi contenenti la tossina botulinica che,
inibendo il release di ACh a livello della giunzione neuro-muscolare,
determina una grave e prolungata paralisi dei muscoli oculo-craniosomatici.
Etiopatogenesi La tossina botulinica e prodotta dal Clostridium
botulinum, un germe anaerobico obbligato, sporigeno. Si distinguono
8 tipi di botulino: quelli patogeni per l’uomo sono comunque i tipi A,
B ed E. La tossina si fissa alla giunzione neuro-muscolare dove
esplica la sua azione di tipo curaro-simile inibendo il release di ACh.
Non attraversa la barriera emato-encefalica: questo si può verificare
solo nel caso di una gravissima intossicazione.
Quadro clinico I primi sintomi sono quelli di una intossicazione
alimentare con vomito, diarrea, dolori addominali e secchezza delle
fauci. Dopo alcune ore si manifesta la compromissione dei muscoli
oculari, dapprima di quelli intrinseci e poi di quelli estrinseci
(midriasi, anisocoria, strabismo, ptosi), cui segue, più o meno
rapidamente, quella dei muscoli bulbari (disartria, disfagia, disfonia)
e poi dei muscoli del collo e degli arti ed infine di quelli respiratori.
Quasi costantemente vi è compromissione della muscolatura liscia,
intestinale e vescicale (stipsi e ritenzione urinaria ostinate), e
dell’attività secretoria a livello congiuntivale, salivare (mucose
secche) ecc. Non vi è compromissione delle funzioni corticali né della
sensibilità; i riflessi osteo-tendinei possono essere normali o anche
assenti.
Va tenuta presente la possibilità di una forma di botulismo infantile:
questa si manifesta generalmente ad 1 anno di vita ed è riportabile ad
una crescita del Clostridium botulinum nel tratto gastro-intestinale
dell’infante con successivo cronico assorbimento di piccole quantità
di tossina. La sintomatologia è caratterizzata da improvvisa ipotonia,
ipostenia generalizzata, disfagia, ptosi, scarsa reattività pupillare e
talora dispnea.
Protocollo diagnostico Il dato anamnestico (ingestione di alimenti
conservati, inscatolati o insaccati, consumati senza cottura), la
compromissione precoce della muscolatura oculare con rapida
progressione agli altri gruppi muscolari ed i reperti EMG sono gli
elementi che supportano questa ipotesi diagnostica. La conferma verrà
dall’isolamento del Clostridium botulinum dagli alimenti sospetti e/o
dal contenuto intestinale del paziente e dalla dimostrazione, mediante
inoculazione in cavie, della presenza della tossina nel siero e/o nelle
feci.
Decorso e prognosi
Sono in funzione della rapidità diagnostica e
dell’intervento terapeutico: generalmente la remissione della
sintomatologia é tanto più precoce quanto più prontamente é stata
istituita una terapia adeguata. Nei casi in cui questo non è stato attuato
o la quantità di tossina assorbita era eccessiva, la morte sopraggiunge
per insufficienza respiratoria e/o cardiopolmonare.
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Terapia
Essa deve mirare essenzialmente a:
a) rimuovere la tossina botulinica dal tratto gastro-intestinale: può
essere utile, nelle prime fasi, l’uso di emetici o una lavanda gastrica
(evitare preparati a base di magnesio!) e di purganti;
b) neutralizzare la tossina circolante: siero polivalente antibotulinico
a dosi generose (30.000-60.000 U.I.., endovena, ogni 4 ore) da
proseguire sino alla scomparsa della sintomatologia. Non appena Ia
tossina è stata tipizzata, si può usare l’antisiero specifico. Tenere
presente la possibilità di manifestazioni anafilattiche;
c) favorire la trasmissione neuro-muscolare: questo è un obiettivo
difficile da raggiungere. Si è visto infatti che gli anticolinesterasici
non sono utili e che la guanidina cloridrato (15-40 mg/kg/die) e la 4aminopiridina (50-100 mg/die) possono talora migliorare la forza
muscolare ma non la funzione respiratoria;
d) assicurare le funzioni respiratorie: questo rende necessario ed
opportuno il ricovero immediato del paziente presso un reparto di
rianimazione in modo da poter rapidamente intervenire con
intubazione endo-tracheale.
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