adulti e bambini a confronto. Esperienze con levotiroxina in

ICE-ECE 2012
15th International and
14th European Congress of Endocrinology
Firenze, 5-9 maggio
Terapia dell’ipotiroidismo:
adulti e bambini a confronto.
Esperienze con levotiroxina
in soluzione orale
SIMPOSIO SATELLITE, 6 maggio 2012
CONG R E S S
R E P ORT
ICE-ECE 2012
15th International and
14th European Congress of Endocrinology
Firenze, 5-9 maggio
Terapia dell’ipotiroidismo:
adulti e bambini a confronto.
Esperienze con levotiroxina
in soluzione orale
SIMPOSIO SATELLITE, 6 maggio 2012
Sommario
3Introduzione
Marco Cappa (Roma)
5
Farmacocinetica di levotiroxina in soluzione orale
a confronto con le forme solide
Murray P. Ducharme (Canada)
9
Levotiroxina: più formulazioni orali
per una fine calibrazione della dose
Fattori che influenzano l’assorbimento di levotiroxina
Marco Centanni (Roma)
Diverse formulazioni di levotiroxina per nuove opzioni terapeutiche
Salvatore Benvenga (Messina)
15Bibliografia
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con qualsiasi mezzo, compresi i microfilm
e le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi.
Redazione: SEA, Adriana Maffei - Novara
Grafica e impaginazione: T&T studio - Milano
Stampa: Vela Web - Binasco (MI)
Iniziativa resa possibile grazie
ad un contributo educazionale di IBSA
Edizione riservata per i Sigg. Medici
Fuori commercio
I testi sono stati visionati e approvati dai relatori del simposio.
La medicina è una scienza in perenne divenire.
Nelle nozioni esposte in questo volume si riflette lo “stato dell’arte”,
come poteva essere delineato al momento della stesura in base
ai dati desumibili dalla letteratura internazionale più autorevole. È
soprattutto in materia di terapia che si determinano i mutamenti
più rapidi: sia per l’avvento di farmaci e di procedimenti nuovi, sia per il
modificarsi, in rapporto alle esperienze maturate, degli orientamenti
sulle circostanze e sulle modalità d’impiego di quelli già in uso da
tempo. Gli Autori e l’Editore non possono essere ritenuti in ogni
caso responsabili degli errori concettuali dipendenti dal­l’evolversi del
pensiero clinico; e neppure di quelli materiali di stampa in cui possano
essere incorsi, nonostante tutto l’impegno dedicato a evitarli. Il lettore
che si appresti ad applicare qualcuna delle nozioni terapeutiche
riportate deve dunque verificarne sempre l’attualità e l’esattezza,
ricorrendo a fonti competenti e controllando direttamente sul
riassunto delle caratteristiche del prodotto allegato ai singoli
farmaci tutte le informazioni relative alle indicazioni cliniche,
alle controindicazioni, agli effetti collaterali e specialmente alla
posologia.
Finito di stampare nel mese di novembre 2012
Marco Cappa (Roma)
Introduzione
L
evotiroxina (T4) è fra i principi attivi più prescritti nel mondo e la terapia dell’ipotiroidismo con questo farmaco sembra a prima vista un compito facile per gli endocrinologi con
pazienti adulti e pediatrici. Eppure, un’attenta regolazione del dosaggio è critica nella gestione
del trattamento e prerequisito essenziale della sua efficacia e può rappresentare un compito
non semplice per il clinico, richiedendo una particolare attenzione nella valutazione di fattori
quali la concentrazione, il profilo farmacocinetico del prodotto utilizzato, la bioequivalenza e
l’assorbimento.
La dose e il modo di somministrazione adeguati per ogni paziente dipendono dalle condizioni
specifiche e dall’eventuale presenza di comorbilità che possono modificare l’assorbimento del
composto, così come l’assunzione di altri farmaci e anche di alcuni cibi e bevande.
In questo simposio vengono descritte le condizioni ottimali per il trattamento dei pazienti
con ipotiroidismo, con una particolare attenzione per le situazioni specifiche, che ne possono
compromettere l’efficacia e l’individuazione delle migliori opzioni terapeutiche in ogni singolo
caso. Le formulazioni di levotiroxina a disposizione del clinico sono infatti ormai numerose e
l’introduzione di una nuova formulazione liquida orale ampia ulteriormente il ventaglio delle
scelte possibili. La conoscenza delle specificità farmacocinetiche di ognuna di esse è essenziale
per la valutazione consapevole del trattamento più adatto al singolo paziente. In quest’ottica, il
prof. Murray P. Ducharme (Montréal, Canada), illustra approfonditamente le diverse caratteristiche farmacocinetiche delle formulazioni orali di levotiroxina, in particolare per quanto
riguarda le differenze tra forme solide e liquide, sottolineando le ricadute di tali differenze nella
pratica clinica. L’influenza di diverse condizioni cliniche e patologiche sull’assorbimento di
levotiroxina, nelle sue diverse formulazioni, viene discussa dal prof. Marco Centanni (Roma),
con esempi tratti dalla pratica clinica. Infine, questi concetti vengono ancora riportati nell’ambito dei trattamenti con levotiroxina, sostitutivi o soppressivi, dal prof. Salvatore Benvenga
(Messina), che sottolinea l’importanza di utilizzare le diverse formulazioni di levotiroxina,
sfruttando le caratteristiche di ciascuna, al fine di garantire una più attenta e fine regolazione
del dosaggio in specifiche categorie di pazienti. Non vengono invece riportati in questo report
i dati clinici relativi alla popolazione pediatrica, poiché ancora non pubblicati. Nell’insieme, il
quadro che emerge dalle esperienze cliniche negli adulti e nei bambini è quello di una notevole
complessità della terapia con levotiroxina, la cui efficacia e la possibilità di evitare quadri di
sovradosaggio ormonale, o di insufficiente trattamento farmacologico, derivano da una oculata
integrazione fra le caratteristiche del paziente e quelle del farmaco utilizzato. In quest’ottica,
la disponibilità di diverse opzioni terapeutiche, sotto forma di differenti formulazioni farmaceutiche, si dimostra una risorsa importante.
3
Elenco delle abbreviazioni
AUC = area sotto la curva (area under the curve)
BMI = indice di massa corporea (body mass index)
Cmax = concentrazione massima
EGD = esofagogastroduodenoscopia
IC = intervallo di confidenza
PE = punto stimato (point estimate) del rapporto test/ref
PPI = inibitori di pompa protonica (proton pump inhibitor)
Tmax = tempo necessario a raggiungere Cmax
TSH = ormone tireostimolante (thyroid stimulating hormone)
Murray P. Ducharme (Canada)
Farmacocinetica di levotiroxina in soluzione orale
a confronto con le forme solide
L
evotiroxina è una molecola utilizzata ormai da decenni per il trattamento dell’ipotiroidismo
e quindi ben nota agli endocrinologi. Tuttavia, si tratta di un composto che necessita di essere
attentamente monitorato per assicurarne un utilizzo sicuro ed efficace, come dimostrano casi
verificatisi in passato di formulazioni presenti in commercio, la cui qualità e attività farmacologica è risultata essere non sufficientemente standardizzata e variabile anche fra diversi lotti
dello stesso prodotto. Un notevole sforzo regolatorio è stato attuato negli ultimi anni ’90 e
nella prima decade del 2000 per assicurare la qualità e l’efficacia farmacologica delle diverse
formulazioni in commercio.
Attualmente, le formulazioni di levotiroxina presenti sul mercato internazionale per la terapia
orale comprendono compresse in diverso dosaggio (da 25 a 300 μg), capsule molli (da 13 a
200 μg), soluzioni orali in gocce (100-150 μg/ml) e, di nuova introduzione in Italia, soluzioni orali in contenitori monodose disponibili in differenti dosaggi (25, 50, 75 e 100 μg).
Le formulazioni orali liquide presentano dei vantaggi potenziali, in particolare nei pazienti
che possono avere problemi nella deglutizione delle formulazioni solide, come i pazienti
pediatrici o anziani.
Dal punto di vista della farmacocinetica, le diverse formulazioni di uno stesso principio attivo
presentano caratteristiche che possono essere studiate mediante la valutazione della bioequivalenza. In farmacologia clinica, il concetto di bioequivalenza è basato sul principio che un simile
andamento temporale della concentrazione plasmatica per differenti formulazioni di una stessa
sostanza attiva risulterà in un’uguale concentrazione della sostanza a livello del sito d’azione,
e quindi in un uguale effetto. In presenza di uno stesso principio attivo, quindi, il confronto
fra diverse formulazioni comporta la determinazione della velocità e della quantità con cui
il principio attivo arriva a livello sistemico, cioè della curva di concentrazione plasmatica in
rapporto al tempo. È possibile determinare la bioequivalenza calcolando e comparando la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) della curva concentrazione-tempo
osservate per due diverse formulazioni. In pratica, somministrando due diverse formulazioni
dello stesso principio attivo a uno stesso individuo, viene creato un
rapporto fra i valori medi di Cmax e di AUC del prodotto “test” sul
La determinazione della bioequivalenza
fra diverse formulazioni dello stesso
“reference” (PE: point estimate del rapporto test/ref) e vengono calcoprincipio attivo permette di confrontarne
lati gli intervalli di confidenza al 90% (IC 90%) di questo rapporto:
le caratteristiche farmacocinetiche
se tali valori cadono interamente fra l’80% e il 125%, ciò indica che
e di valutarne gli effetti attesi a livello
le formulazioni in esame non dovrebbero differire più di ±20% e
del sito di azione.
soddisfano i criteri di bioequivalenza.
5
6
Simposio Satellite Terapia dell’ipotiroidismo: esperienze con levotiroxina in soluzione orale
tabella 1 Disegno dello studio di comparazione farmacocinetica fra capsule
molli e compresse di levotiroxina.
Studio di equivalenza farmacocinetica che confronta
le capsule molli Tirosint ® con le compresse Synthroid®
Disegno dello studio
Studio di equivalenza farmacocinetica randomizzato, cross-over in dose singola, a due
vie, due periodi
Soggetti
Soggetti sani dai 18 ai 50 anni di età: 14 maschi + 14 femmine
Demografia
Età:
32 ± 7 anni
Peso:
67,7 ± 10,4 kg
Etnia:
Caucasici (54%)
Ispanici (43%)
Afroamericani (3%)
Dose
4 × 150 mg
Washout
35 giorni
Campionamento
Tre campionamenti predose; campionamenti sequenziali fino a 48 ore postdose
Sicurezza
Segni vitali; monitoraggio del TSH; monitoraggio continuo di eventi avversi
(Modificata da: Colucci P. et al. 20111)
Partendo da questi presupposti, vogliamo illustrare i risultati di tre studi che hanno analizzato
le caratteristiche farmacocinetiche e i potenziali vantaggi della nuova soluzione orale di levotiroxina sodica (Tirosint®) a confronto con altre formulazioni presenti in commercio (capsule
molli e compresse). Tutti e tre gli studi presentavano lo stesso disegno e rappresentavano studi
randomizzati in cross-over a dose singola, effettuati in volontari sani di entrambi i sessi, non
fumatori e di età compresa fra i 18 e i 50 anni. Il dosaggio utilizzato era sufficientemente alto
(600 μg in dose singola) da permettere una valutazione farmacocinetica accurata al di sopra
delle concentrazioni endogene basali, e il periodo di washout fra le diverse formulazioni prese
in esame era pari a 35 giorni. I dosaggi plasmatici prevedevano 3 campioni prelevati prima
della somministrazione del farmaco (allo scopo di ottenere livelli basali di concentrazione
consistenti) e poi controlli seriali fino ad almeno 48 ore dopo l’assunzione. Dal punto di vista
della sicurezza, venivano valutati i parametri vitali, l’andamento del TSH e degli eventi avversi.
Nel primo studio, condotto negli Stati Uniti su 28 soggetti sani, sono state confrontate le caratteristiche farmacocinetiche delle due diverse formulazioni solide: le capsule molli da 150 μg
(Tirosint®) verso le compresse allo stesso dosaggio (Synthroid®), allo scopo di determinarne
la bioequivalenza1 (Tabella 1).
I risultati mostrano che le curve concentrazione-tempo dei due prodotti sono sostanzialmente
sovrapponibili, così come i valori di AUC e Cmax (ratio test/ref: 103% e 106,8%, rispettivamente), confermando che le due formulazioni rispettano i criteri di bioequivalenza1 (Figura 1).
Gli studi 2 e 3 che vengono qui analizzati* hanno paragonato la soluzione orale con le capsule
molli (Tirosint®) e con le compresse (Synthroid®), rispettivamente. Per ognuno di questi due
* Dati non ancora pubblicati.
7
Far macocinetica di levotiroxina in soluzione or ale a confronto con le for me solide
Studio 1 Capsule molli Tirosint® vs compresse Synthroid®
Figura 1
Confronto farmacocinetico
fra compresse e capsule molli.
(Modificata da: Colucci P.
et al. 20111 )
Concentrazione di levotiroxina
aggiustata al basale (ng/ml)
100
0
1
Tirosint®
Synthroid®
0,1
0
10
20
30
40
50
Tempo (ore)
Parametro
Media geometrica
Tirosint®
Synthroid®
Ratio
(test/ref)
Intervallo di
confidenza al 90%
AUC0-48 (ng ∙h/ml)
1703
1654
103,0%
92,8 - 114,4%
Cmax (ng/ml)
75,54
70,74
106,8%
100,7 - 113,2%
2,9
2,1
–
–
Tmax (h)*
* Media aritmetica per Tmax.
AUC0-48, area sotto la curva tempo-concentrazione da 0 a 48 ore; Cmax, concentrazione massima; Tmax, tempo per arrivare alla Cmax.
studi sono stati arruolati 12 volontari sani. Nonostante le piccole dimensioni del campione, il
confronto tra formulazione liquida e capsule molli ha comunque rispettato i criteri di bioequivalenza sulla base dei valori di AUC e Cmax (ratio test/ref: 98,5% e 103,5%*, rispettivamente). Tuttavia, rispetto alle capsule molli, la soluzione orale presentava una Tmax (cioè il
tempo necessario a raggiungere la massima concentrazione, Cmax) notevolmente ridotta, pari
a 1,7 ore verso 3,4 ore*. In altre parole, a parità di concentrazione, il principio attivo inizia a
essere assorbito e raggiunge la massima concentrazione nel plasma più rapidamente quando
somministrato in forma liquida piuttosto che in capsule molli.
Nel terzo studio, invece, il confronto fra la soluzione orale e le compresse (Synthroid®)
non ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza, poiché sia la AUC sia la Cmax apparivano
significativamente superiori con la formulazione liquida (ratio test/ref: 120,6% e 128,5%*,
rispettivamente). Tale dato va tuttavia interpretato con cautela e dovrà essere confermato o
contraddetto da ulteriori studi, non solo per il piccolo numero di soggetti esaminati, ma anche per la notevole variabilità farmacocinetica delle compresse, che può essere influenzata da
molti fattori e dare risultati meno costanti di quanto osservato con la soluzione orale. Anche
in questo caso, tuttavia, la Tmax della formulazione liquida appariva minore di quella della
forma orale in compresse (2,2 ore verso 2,6 ore)*.
Un’analisi combinata dei risultati dei tre studi, eseguita sommando
fra loro i soggetti trattati con le tre diverse formulazioni (22 con la
soluzione orale, 37 con le capsule molli e 36 con le compresse) permette un più preciso confronto fra le caratteristiche farmacocinetiche
dei tre composti.
Tre studi su volontari sani hanno
confrontato la farmacocinetica di diverse
formulazioni solide e della soluzione orale
di levotiroxina. Quest’ultima presentava
una maggiore velocità di assorbimento
nel torrente circolatorio.
8
Simposio Satellite Terapia dell’ipotiroidismo: esperienze con levotiroxina in soluzione orale
Le curve concentrazione-tempo che ne derivano non sono significativamente differenti, in
termini di AUC e Cmax, fra le diverse formulazioni (ANOVA p-value: 0,14 e 0,58, rispettivamente)*. Tuttavia, emerge anche chiaramente un trend verso una minore Tmax con la soluzione
orale rispetto alle altre forme solide. Analizzando quello che succede nella prima ora dopo
l’assunzione del farmaco, risulta evidente come le curve di concentrazione plasmatica delle tre
diverse formulazioni salgano verso la massima concentrazione con la stessa pendenza, indice di
una uguale velocità di assorbimento del farmaco nel torrente circolatorio. Mentre però l’assorbimento della formulazione liquida inizia immediatamente, quello delle forme solide mostra un
ritardo di circa 30 minuti, attribuibile probabilmente al tempo necessario perché le compresse
e le capsule possano dissolversi, prima di poter essere assorbite. In pratica, ai diversi intervalli
di tempo, prima del raggiungimento della massima concentrazione, la soluzione orale presenta
una concentrazione plasmatica superiore rispetto a quella delle compresse e delle capsule molli.
Riassumendo queste osservazioni, si può affermare che un’analisi
globale delle caratteristiche farmacocinetiche della soluzione orale di
levotiroxina rispetto alle compresse e alle capsule molli non mostra
differenze significative in termini di quantità di farmaco che raggiunge
la circolazione sistemica e in termini di concentrazione di picco osservata. Tuttavia, vi è un chiaro trend verso il raggiungimento più rapido
della massima concentrazione plasmatica, pari a circa 30 minuti, con
la soluzione orale, che non necessita di passare attraverso una fase di
dissoluzione a differenza delle forme solide. La dissoluzione di un composto somministrato per
os in forma solida può infatti rappresentare una tappa limitante nel processo di assorbimento
nel comparto plasmatico e tutti i fattori in grado di influenzare questa fase possono modificare
sostanzialmente il profilo farmacocinetico del farmaco. Al contrario, la maggiore rapidità di
assorbimento delle forme liquide è legata alla disponibilità immediata per l’assorbimento, che
avviene in un’unica fase.
La formulazione liquida di levotiroxina
raggiunge la massima concentrazione
plasmatica circa 30 minuti prima delle
forme solide. Rispetto a queste ultime,
infatti, presenta il vantaggio di non dover
passare attraverso una fase di dissoluzione
prima di poter essere assorbita.
Oltre a presentare vantaggi potenziali
nei pazienti che possono avere problemi
nella deglutizione delle compresse
o delle capsule, come i pazienti pediatrici
o anziani, le formulazioni liquide
di levotiroxina sono assorbite
più rapidamente, limitando
potenzialmente il rischio di interazioni
farmacologiche o con gli alimenti.
Dal punto di vista clinico, tale caratteristica, unita alla maggiore facilità di deglutizione, può rappresentare un vantaggio per la formulazione
liquida. L’assorbimento duodenale di levotiroxina è infatti influenzato
dalla presenza di alimenti e la soluzione liquida, al momento in cui
il cibo giunge nell’intestino tenue, potrebbe essere già stata assorbita
completamente o in larga misura, limitando potenzialmente le possibilità di interazione farmaco-cibo e consentendo di ridurre il tempo
fra assunzione della terapia e pasto. La potenziale rilevanza clinica di
queste caratteristiche sarà affrontata nelle presentazioni successive.
9
Levotiroxina: più formulazioni orali
per una fine calibrazione della dose
Fattori che influenzano l’assorbimento di levotiroxina
Marco Centanni (Roma)
L’
assorbimento di levotiroxina avviene a livello dell’intestino tenue, con percentuali variabili
nelle sue diverse porzioni, con una crescita lineare nei primi 60-90 minuti dopo l’ingestione
per poi raggiungere un plateau. La levotiroxina utilizzata nelle varie preparazioni farmaceutiche
viene ottenuta dalla forma nativa attraverso la salificazione con idrossido di sodio (levotiroxina
sodica), trattamento che ne modifica la cinetica, l’assorbimento e le proprietà chimico-fisiche
(stabilità, igroscopicità, dissoluzione).
La sua capacità di dissoluzione è strettamente legata al suo passaggio in un ambiente acido
(quale quello gastrico), fatto che rende essenziale una intatta secrezione acida gastrica per un
assorbimento ottimale di levotiroxina somministrata per os2. L’esistenza di una fase gastrica
come prerequisito per l’assorbimento intestinale è stata suggerita recentemente da un numero
crescente di evidenze scientifiche.
In realtà, in condizioni di ridotta acidità gastrica, quali la gastrite cronica atrofica, l’infezione
da Helicobacter pylori o l’assunzione di PPI, vi sono evidenze farmacocinetiche e cliniche di un
alterato assorbimento di levotiroxina e di un aumentato fabbisogno di ormone3,4. In particolare,
dal punto di vista farmacocinetico è stato dimostrato che la fase di dissoluzione delle compresse
di levotiroxina viene inibita dall’alcalinizzazione dell’ambiente gastrico in misura maggiore di
quella delle capsule molli, rendendo, in condizioni di aumento del pH, le formulazioni in capsule
molli potenzialmente più efficaci5. Inoltre, in uno studio clinico effettuato dal nostro gruppo in
pazienti con patologie gastriche, dati preliminari dimostrano che il passaggio dal trattamento
con le compresse al trattamento con le capsule molli di levotiroxina, produce nel medesimo
paziente livelli ormonali simili, a dosi significativamente minori.
Da ciò si evince la maggiore efficienza della formulazione in capsule
molli rispetto a quella in compresse nei pazienti con alterazione dell’acidità gastrica.
Nel complesso, le condizioni che possono provocare un aumentato fabbisogno di levotiroxina comprendono le cause di malassorbimento e le condizioni di pseudomalassorbimento. Con quest’ultimo termine si intendono
L’assorbimento intestinale di levotiroxina
somministrata per os richiede
un’intatta secrezione acida gastrica.
In condizioni di ridotta acidità gastrica,
la fase di dissoluzione del farmaco viene
rallentata, aumentando il fabbisogno
dell’ormone.
10
Simposio Satellite Terapia dell’ipotiroidismo: esperienze con levotiroxina in soluzione orale
Tabella 2 Principali condizioni cliniche che aumentano il fabbisogno di levotiroxina.
Caratteristiche dei pazienti e compliance
Preparazione farmacologica di T4
Abitudini nutrizionali
Interferenze farmacologiche
Pseudomalassorbimento
Aumento di peso corporeo o dell’indice di massa corporea (BMI)
Gravidanza
Bioequivalenza alterata della preparazione di tiroxina
Assunzione di T4 insieme al cibo
Cibi contenenti soia
Supplementazione di fibre
Inibitori della pompa protonica (PPI)
Idrossido di alluminio
Carbonato di calcio
Solfato di ferro
Resine a scambio ionico
Raloxifene ed estrogeni
Sucralfato
(Modificata da: Centanni M. et al. 2007 2 )
situazioni di aumentato fabbisogno del farmaco legate a caratteristiche parafisiologiche del paziente,
quali l’aumento di peso, la gravidanza e, da tenere sempre presente, una scarsa compliance del paziente al trattamento. Inoltre, vanno considerati l’eventuale diverso profilo cinetico delle differenti
preparazioni farmaceutiche di levotiroxina, le abitudini nutrizionali (quali l’assunzione del farmaco
in vicinanza del cibo o l’ingestione di cibi ricchi di soia e fibre) e le interferenze farmacologiche con
farmaci che adsorbono o sequestrano la levotiroxina o che modificano l’acidità gastrica (Tabella 2).
Per quanto riguarda il malassorbimento di levotiroxina da cause patologiche, accanto alle forme
classiche intestinali, quali il morbo celiaco o le parassitosi, vi sono anche casi secondari a patologia
gastrica, probabilmente attraverso meccanismi complessi e non del tutto elucidati.
Per diagnosticare la presenza di malassorbimento di levotiroxina, in
presenza di un sospetto clinico, occorre in primo luogo eliminare le
potenziali cause di pseudomalassorbimento, controllando specialmente
l’assunzione di cibo o di altri medicinali che possono interferire con levotiroxina. Successivamente, è necessario eseguire la ricerca dell’infezione
da Helicobacter pylori o lo studio della malattia celiaca seguiti o meno da
una gastroduodenoscopia con biopsie multiple, che potrà evidenziare la
presenza di gastrite atrofica o di morbo celiaco come illustrato in Figura 2. Ulteriori indagini da poter effettuare sono rappresentate dal breath test al lattosio e dall’esame
parassitologico delle feci che permettono di rilevare la presenza di un’intolleranza al lattosio o di
una parassitosi intestinale, tutte cause potenziali di malassorbimento2 (Figura 2). Nell’impossibilità
di eseguire uno screening indiscriminato e costoso, la scelta delle diverse indagini da prescrivere
deve essere naturalmente guidata dall’attenta valutazione anamnestica e clinica del singolo paziente.
Numerose condizioni parafisiologiche,
interazioni farmacologiche e con alimenti
e patologie gastrointestinali possono
alterare l’assorbimento di levotiroxina.
Di tali condizioni occorre tenere
conto nella determinazione del fabbisogno
di farmaco.
Nella nostra esperienza, su una casistica di più di 2000 pazienti trattati con levotiroxina, circa il
20% non ha raggiunto il target terapeutico. Di questi, circa un quarto sono stati esclusi sulla base
della presenza di condizioni di pseudomalassorbimento emerse a un’anamnesi accurata (mancata
compliance alla terapia, interferenza farmacologica), mentre le condizioni patologiche associate
con il malassorbimento di levotiroxina sono risultate essere, in ordine di frequenza: l’infezione da
11
Levotiroxina: più for mulazioni or ali per una fine calibr azione della dose
Anemia cronica
inspiegabile
Figura 2
Sospetto di malassorbimento
della tiroxina
Escludere:
Pseudomalassorbimento
C-urea breath test
14
–
(EMA, tTgAb)
–
–
+
–
+
Schema riassuntivo per la
diagnosi di malassorbimento
di levotiroxina.
(Modificata da: Centanni M.
et al. 2007 2 )
Dieta o momento
dell’assunzione di cibo o
interferenza farmacologica
Gastrinemia
Pepsinogeno I
Infezione da H. pylori
+
Breath test al lattosio
EGD con biopsie multiple
–
+
Esame delle feci
+
Giardiasi e
altri parassiti
Intolleranza
al lattosio
Gastrite atrofica
autoimmune
Celiachia
Gastrite
superficiale
Malassorbimento di T4
Helicobacter pylori, l’atrofia gastrica, la gastrite cronica, l’intolleranza al
lattosio, il morbo celiaco e infine le parassitosi intestinali. Complessivamente, è possibile affermare che quasi i 2/3 dei casi di malassorbimento di
levotiroxina sono dovuti a patologie gastriche e circa il 20% a patologie
intestinali, mentre i restanti casi rimangono di eziologia sconosciuta.
In presenza di un sospetto di
malassorbimento di levotiroxina è
necessario sottoporre il paziente a
un’attenta valutazione diagnostica
tesa all’individuazione, e se possibile
all’eliminazione, delle cause sottostanti.
Il range di incremento della dose di levotiroxina in queste condizioni
era compreso fra il 25% e il 48% con un tasso di reversibilità maggiore nelle patologie intestinali
rispetto alle gastropatie. In uno studio recente è stato valutato in circa il 50% l’incremento
di dosaggio necessario per raggiungere il target terapeutico nei pazienti con morbo celiaco6.
Aggiustamenti del dosaggio di un’entità simile possono essere necessari nei pazienti con intolleranza al lattosio o con malattie infiammatorie intestinali.
Un malassorbimento di levotiroxina può quindi essere presente in una frazione significativa
dei pazienti con patologie tiroidee, spesso in associazione ad alterazioni della secrezione acida
gastrica. Quest’ultima condizione, che può aumentare significativamente il dosaggio giornaliero di farmaco necessario, è anzi probabilmente la più frequente causa di refrattarietà alla
terapia. D’altro canto, la rilevazione di una refrattarietà al trattamento con levotiroxina deve
rappresentare un segnale per il sospetto e la diagnosi di patologie gastrointestinali occulte. In
quest’ottica, la disponibilità di nuove formulazioni liquide di levotiroxina, più facili da assumere,
maggiormente solubili o prontamente assorbibili, potrebbe aumentare l’efficacia del trattamento
in questa categoria di pazienti.
12
Simposio Satellite Terapia dell’ipotiroidismo: esperienze con levotiroxina in soluzione orale
Diverse formulazioni di levotiroxina
per nuove opzioni terapeutiche
Salvatore Benvenga (Messina)
N
el trattamento delle patologie tiroidee, che rivestono una enorme importanza dal punto di
vista sanitario ed economico per il grande numero di persone affette, una delle priorità recentemente sottolineate dalle società scientifiche internazionali è lo sviluppo di opzioni terapeutiche
innovative e più efficaci. In particolare, le nuove formulazioni di levotiroxina in grado di rendere
più facile il raggiungimento di un dosaggio stabile, in quanto meno influenzate dall’interazione
con alimenti o altri farmaci, rappresentano un passo in avanti significativo e reso possibile da una
migliore conoscenza dei fattori che influenzano l’assorbimento e il metabolismo di questo ormone.
Non è raro infatti, ancora oggi, il caso di pazienti apparentemente refrattari alla terapia con levotiroxina per cause che non riescono a essere
identificate e che vanno incontro a ripetuti dosaggi ormonali ed esami
strumentali, con costi sanitari notevoli. Una maggiore conoscenza dei
farmaci e degli alimenti e bevande (caffè incluso), che possono interferire
con l’assorbimento di levotiroxina, consente in molti casi di identificare
ed eliminare la causa della refrattarietà, permettendo un notevole risparmio anche economico, a volte con un semplice colloquio con i pazienti.
Il nostro gruppo ha riportato diversi casi di pazienti in cui l’apparente resistenza alla terapia con
levotiroxina era attribuibile non al fatto di assumerla durante o pochi minuti dopo la colazione
(contrariamente alla nostra modalità prescrittiva che è di almeno un’ora dopo la colazione), ma
all’abitudine di assumere la levotiroxina con il caffè oppure con acqua ma bevendo il caffè entro
pochissimi minuti dopo7,8, mostrando come questa bevanda possa alterare l’assorbimento intestinale di levotiroxina. In questi casi, il semplice posticipo dell’assunzione di caffè è stato sufficiente
Nell’ambito del trattamento delle
patologie tiroidee vi è necessità di
individuare nuove opzioni terapeutiche in
grado di facilitare il raggiungimento di un
dosaggio stabile, in particolare nei soggetti
anziani o pediatrici e in quelli sottoposti a
terapie farmacologiche multiple.
tabella 3 Il caffè altera l’assorbimento intestinale di levotiroxina.
TSH sierico (mU/l)*
Numero
del caso
Età (anni)
/ genere
Compressa di L-T4
assunta col caffè oppure
bevendo il caffè subito dopo
L-T4 assunta con l’acqua
posticipando il caffè**
#1
47 / F
0,8-1,5
0,04-0,20
#2
40 / F
1,1-1,7
0,02-0,19
#3
38 / F
4,7-8,1
1,9-2,2
#4
46 / F
0,94-2,0
0,06-0,37
#5
48 / F
0,76-0,95
0,43
#6
62 / M
2,7
0,04
* I valori normali di TSH sierico (in mU/l) erano, rispettivamente, 0,4-4,0 (casi #1 e #6), 0,47-4,6 (caso #2), 0,27-4,2 (casi #3 e #4) e 0,4-5,0 mU/l (caso #5).
** Dettagli sul tempo di attesa fra uno e l’altro (in minuti) nel testo dell’articolo.
(Modificata da: Sindoni A. et al. 2009 8 )
13
Levotiroxina: più for mulazioni or ali per una fine calibr azione della dose
Livelli mediani di TSH (mU/l)
3,0
Figura 3
Effetti del trattamento a lungo
termine con omeprazolo sui
livelli di TSH in 10 pazienti
contemporaneamente in
terapia con levotiroxina.
(Modificata da: Centanni M.
et al. 2006 3 )
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Nessun
trattamento
con tiroxina
Trattamento
con tiroxina
e bassi livelli di TSH
Trattamento
con tiroxina
e omeprazolo
Trattamento
con tiroxina ad
alte dosi e omeprazolo
Il grafico mostra i livelli di TSH in pazienti che non hanno ricevuto trattamento con tiroxina,
pazienti in terapia con tiroxina (dose mediana, 1,58 μg/kg di peso al giorno) e nei quali è stato
raggiunto stabilmente un basso livello di TSH (0,05-0,20 mU/l), in pazienti che hanno ricevuto
contemporaneamente omeprazolo (alla dose di 40 mg al giorno) senza variazioni nella dose
di tiroxina e in pazienti che, continuando ad assumere omeprazolo, hanno ricevuto una dose
maggiore di tiroxina (dose mediana 2,16 μg/kg di peso). Ciascun box mostra la mediana (linea
orizzontale dentro al box), il range interquartile (le linee orizzontali agli estremi del box) e la
DS (barra verticale). Il test di Friedman è stato usato per le analisi della varianza (p <0,001).
Al test di Wilcoxon si è ottenuto p = 0,002 sia confrontando i pazienti che hanno ricevuto
contemporaneamente tiroxina e omeprazolo con quelli con basso TSH in terapia con tiroxina
sia confrontando i pazienti che hanno ricevuto omeprazolo e alte dosi di tiroxina con quelli in
terapia con omeprazolo e basse dosi di tiroxina (dose mediana, 1,58 μg/kg di peso).
a far raggiungere le concentrazioni sieriche desiderate di TSH (Tabella 3). Anche il trattamento
contemporaneo con PPI può determinare la necessità di aumentare i dosaggi di levotiroxina,
come dimostrano ormai diversi studi che riportano aumenti significativi dei livelli di TSH nei
pazienti in terapia con levotiroxina nei quali viene iniziato un trattamento con PPI oppure nei
pazienti già in trattamento con PPI nei quali viene iniziata la terapia tiroxinica3,9 (Figura 3).
Nella nostra personale casistica su più di 200 pazienti osservati in
Le interazioni con cibi e bevande
ambulatorio in un periodo di 12 mesi, in 13 casi si è osservato un
(come il caffè) o con altri farmaci (come
malassorbimento di levotiroxina collegato all’assunzione di caffè o
gli inibitori di pompa protonica)
altri farmaci (fra cui in particolare PPI, carbonato di calcio e preparati
rappresentano le cause più frequenti
di ferro, a volte in combinazione). Tornando alla questione dei costi
di malassorbimento di levotiroxina.
sanitari e tenuto conto che questi 13 pazienti avevano effettuato –
La mancata individuazione di questi
fattori e la conseguente, ripetuta,
prima di giungere alla nostra osservazione – una media di 18 dosaggi
richiesta di dosaggi ormonali comportano
ormonali (uno o più fra TSH, FT4 ed FT3) senza che il problema
un costo clinico ed economico rilevante.
del malassorbimento di levotiroxina fosse stato risolto, è possibile
quantificare in circa 300 euro per paziente il costo di questi dosaggi
ormonali. Calcolando la grande diffusione del trattamento con ormoni tiroidei e con PPI
nella popolazione generale (2-10% e 10-20%, rispettivamente), si potrebbe arrivare a dover
moltiplicare questi costi anche per un milione di persone nella sola Italia (su una popolazione
di 60 milioni di persone).
14
Simposio Satellite Terapia dell’ipotiroidismo: esperienze con levotiroxina in soluzione orale
Se questi sono quindi i problemi attuali, la disponibilità di nuove formulazioni di levotiroxina
potrebbe rappresentare, almeno in parte, una soluzione? I dati disponibili sembrano rispondere positivamente alla domanda, come dimostra il fatto che l’efficacia delle capsule molli di
levotiroxina sodica appare essere molto meno influenzata dall’assunzione contemporanea di
caffè rispetto alle tradizionali compresse10.
In un caso da noi recentemente osservato, di una paziente in trattamento con levotiroxina e PPI,
il passaggio dalle compresse alle capsule molli ha determinato una diminuzione significativa
dei livelli di TSH. Inoltre, gli studi farmacocinetici eseguiti nella stessa paziente e in volontari
sani hanno dimostrato che, nei soggetti che assumono PPI, i livelli plasmatici di levotiroxina
(valutati come AUC e Cmax) sono più alti di circa il 20% e l’assorbimento è più rapido di circa
un’ora utilizzando le capsule molli rispetto alle compresse.
Le nuove formulazioni liquide di
levotiroxina per uso orale appaiono essere
meno influenzate dall’interazione con altri
farmaci. Osservazioni cliniche suggeriscono
che il trattamento contemporaneo con
inibitori di pompa protonica non determina
la necessità di aumentare il dosaggio
di ormone nei pazienti in terapia con
soluzioni orali di levotiroxina.
Un ulteriore passo in avanti nella soluzione dei problemi da incompleta normalizzazione o soppressione dei livelli sierici di TSH causati
dall’assunzione di PPI viene dall’introduzione delle nuove formulazioni liquide di levotiroxina per uso orale. In una nostra casistica di
10 pazienti con malassorbimento di levotiroxina indotto da diversi tipi
di PPI, il passaggio alla soluzione orale, mantenendo lo stesso dosaggio e proseguendo il trattamento con PPI, ha permesso di ottenere
una forte riduzione dei livelli di TSH e il raggiungimento del target
terapeutico in un numero significativamente più alto di pazienti.
L’assorbimento di levotiroxina in formulazione liquida orale sembra
essere solo minimamente influenzato dall’assunzione o meno di PPI,
e molto più stabile, a differenza di quanto osservato con le compresse. La ragione di queste osservazioni potrebbe essere legata alla
non necessità, per l’assorbimento della formulazione liquida, di una
fase di dissoluzione del farmaco, fase che è fortemente influenzata
dal pH dell’ambiente gastrico. Tuttavia, abbiamo osservato che la
soluzione orale di levotiroxina permetteva di raggiungere livelli
terapeutici di TSH, non ottenuti con le compresse, anche in una
popolazione di 14 pazienti in terapia sostitutiva o soppressiva in
cui non erano evidenti problemi di malassorbimento intestinale di levotiroxina dovuti a
farmaci, alimenti/bevande o patologie gastrointestinali, suggerendo una maggiore efficacia
della formulazione liquida anche in questa categoria di persone.
In alcuni pazienti senza patologie
gastrointestinali o trattamenti
con altri farmaci in grado di interferire con
l’assorbimento intestinale di levotiroxina,
il passaggio alla soluzione orale
di ormone permette di raggiungere
i target terapeutici non attendibili
con le tradizionali formulazioni
in compresse.
La maggiore stabilità dell’effetto
terapeutico anche in presenza di fattori
interferenti e la facilità di assunzione
anche in pazienti con problemi della
deglutizione rendono le formulazioni
liquide di levotiroxina una potenziale
risposta ad alcuni dei problemi clinici posti
dal trattamento con levotiroxina delle
patologie tiroidee.
Dal punto di vista farmacocinetico, il principale vantaggio della soluzione orale, a parità di dose somministrata, appare essere una velocità
di assorbimento significativamente più rapida rispetto alle compresse11.
Tale fattore, unito alla maggiore stabilità dell’effetto terapeutico, pure
in presenza di elementi interferenti, e alla facilità di assunzione, anche
in categorie problematiche di pazienti come i bambini o gli anziani,
potrebbe realmente rappresentare una risposta alla necessità di nuove
opzioni terapeutiche espressa all’inizio di questa presentazione.
15
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NOTE
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Cod. 10791 - Depositato presso AIFA il 31/10/2012