Le anemie, emoglobinopatie, patologie delle piastrine in gravidanza

“Le anemie,
emoglobinopatie e
patologie delle piastrine in
gravidanza”
Dott. A. Pietramaggiori
U.O. Oncologia Medica
DHO Carpi e Mirandola
Baggiovara, 13/12/2013
SELF RENEWAL
COMMITTMENT
PRECURSOR EXPANSION
G-
TERMINAL DIFFERENTIATION
F
CS
CFU-G
Granulocyte
SCF, IL6 IL3, GM-CSF
MC
CFU-GM
CFU-GEMM
Myeloblast
SF
CFU-M
Monocyte
Monoblast
SCF, TPO, IL3, GM-CSF
TGFβ, TNFα, INFγ, LIF
CFU-MEG
Megakaryoblast
Epo
Epo SCF
Proliferating
staminal cell
Platelets
Epo
GM-CSF IL3
BFU-E / CFU-E
Pro-erythroblast Erythroblast
Quiescent
Staminal cell
SCF, IL1, IL3,
IL6, Flt3
ligand, IL11
IL1 IL6
Limphoid
progenitor
Emopoiesi normale
Red cells
IL6 - antigen
B lymphocyte
Eritrone
Plasma cell
Eritropoiesi
Regolazione Eritropoiesi
-
TGF-β
β
IFN-γ
γ
TNF-α
α
BFU-E
BFU-E
+
FP-4
MIP-1
CFU-E
EPO
SCF
Flt3-L
IL- 6, 11, 12
GM-CSF
G-CSF
IL-3-
IL-9
Emoglobinosintesi
Regolazione Eritropoiesi
Definizione di ANEMIA
• E’ uno dei maggiori problemi di salute pubblica
WHO 2008
(25% della popolazione mondiale).
• Con il termine di anemia si intende una
riduzione della massa totale di globuli rossi.
• La determinazione della massa eritrocitaria
mediante marcatura dei GR permetterebbe di
definire con certezza una situazione di anemia
costoso e di non agevole esecuzione.
• Pertanto uno stato anemico viene definito sulla
base della riduzione dei valori di emoglobina
(Hb) nel sangue e di ematocrito (Ht).
• Attenzione a condizioni particolari
(disidratazione, emodiluizione, fumo, gravi
emorragie)
• Secondo i criteri della World Health Organization
(2008):
si intende per anemia un valore di Hb < 13 g/dl
per il sesso maschile e Hb < 12 g/dl per il sesso
femminile.
IN GRAVIDANZA
• l’anemia e’ definita da un valore di
Hb < 11 g/dl (NB emodiluizione)
• Interessa 56 milioni di donne (WHO 2008)
con diversa prevalenza nelle diverse aree del mondo
• Causa piu’ frequente e’ il deficit
nutrizionale di ferro (IDA)
WHO 2001-2011
• Numero di GR (espresso in milioni/mmc):
no per diagnosi, ne’ per entita’ anemia
• Ht (volume occupato dai GR in 100 ml di
sangue in toto)
• MCV (volume corpuscolare medio) che
indica le dimensioni medie dei GR
• MCH (contenuto emoglobinico
corpuscolare medio)
• MCHC (concentrazione emoglobinica
corpuscolare media)
•
Reticolociti (eritrociti giovani indicativi della
produzione midollare della serie rossa)
•
Anisocitosi: GR di diverse dimensione (RDW)
•
Poichilocitosi: GR di forme diverse
Entita’ dell’anemia
Carmilluzzi 2009
EMAZIE NORMALI
EMAZIE MICROCITICHE
ED IPOCROMICHE
Cause di anemia in gravidanza
DEFICIT NUTRIZIONALI
Ferro, acido folico, vit. B12, VIT C,
vit A, proteine
EMOLISI e
SINTESI ANOMALA di Hb
Talassemia, anemia falciforme,
deficit G6PD, malaria
PERDITE EMATICHE, DEFICIT
ASSORBIMENTO e METABOLISMO
del FERRO
Parassitosi (elminti, amebiasi,
giardiasi, schistosomiasi),
emorroidi sanguinanti, emorragia
ante partum, trauma, multiparita’
Condizioni croniche
Tumori, TBC, patologie croniche
renali comprese infezioni del tratto
urinario, infezioni trasmesse
sessualmente, infezione HIV,
malattie croniche
reumatiche/autoimmuni
Classificazione patogenetica
ANEMIE
DEL
I GRUPPO
ANEMIE
DEL
II GRUPPO
ANEMIE
DEL
III GRUPPO
Ridotta
eritroblasto
genesi
Eritropoiesi
inefficace
Ridotta sintesi
di emoglobina
Eritroblastope
nia congenita
(Anemia di
DiamondBlackfan)
Aplasia pura
eritrocitaria
(Timoma, LLC,
Tumori
Infezioni, farmaci,
…)
Insufficienza
renale
Anemie
megaloblastiche
(carenza di B12,
ac folico)
Anemie
Diseritropoieti
che congenite
ANEMIE
DEL
IV GRUPPO
Ridotta
sopravvivenza
Talassemie
AE immuni
Anemia
Sideropenica
AE da cause
intrinseche
(Sferocitosi, EPN)
Anemia ass.
a flogosi
AE
enzimopeniche
(carenza di PK,
G6PDH)
CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA
delle anemie
1. Anemia ipocromica e/o microcitica
2. A. normocromica macrocitica con
reticolociti ridotti
3. A. normocromica normocitica con
reticolociti ridotti
4. A. normocitica o macrocitica con
reticolociti elevati
Anemia ipocromica e/o microcitica
• Anemia sideropenica
• Talassemia
• Anemie sideropessiche m.infettive croniche
(TBC, osteomielite, endocardite batterica,ascesso
polmonare, sifilide), processi infiammatori cronici (AR,
LES, enterite regionale, colite ulceroemorragica), cancro,
patolgie onco-ematologiche.
Anemia sideropenica
Il ferro nell’organismo
Composti funzionali
Emici
Emoglobina
Mioglobina
Enzimi
Non emici
Composti di trasporto
transferrina
Composti di deposito
Ferritina ed
Emosiderina
FERRO TOTALE: da
2.5
a4g
50 mg/Kg uomo
Proteine/Enzimi
35 mg/kg donna
Omeostasi del ferro in
gravidanza
Nutrition Review 71, 2013
A. Sideropenica in gravidanza
• Il deficit marziale rappresenta la causa piu’
comune di anemia durante la gravidanza
• L’anemia sideropenica e’ indicata da:
Hb < 11 g/dl
Ferritina sierica < 12 mcg/L
• Concetto funzionale: risposta alla tp marziale
• Effetti sulla madre e sul feto, categorie a
rischio (diabete,adolescenti, gemelli)
BMC pregnancy and childbirth 2013
BMJ, 2013, nutrition review, 2013
Anemia sideropenica in
gravidanza
• Sintomi
Hb/ferro: astenia, annessi cutanei,
interessamento delle mucose, amenorrea,
disturbi psichici, SNC, SNP, sistema
immunitario, sistema muscolare, sistema
endocrino, sistema cardio-polmonare. Parto
prematuro, basso peso alla nascita.
• Iposiderosi tessutale senza anemia, poi anemia
• Ipoferritinemia, ipotransferrinemia insatura e tot.,
riduzione saturazione transferrina, iposideremia,
Anemia sideropenica
Terapia:
1. Correzione delle cause
2. Correzione della carenza marziale:
Ferritina sierica mcg/L
Provvedimento
60
Nessuna terapia
20-60
Tp marziale dalla 20°
settimana di gestazione
15-19
Tp marziale dalla 12°
settimana di gestazione
<15
Considerare la donna come
un paziente e trattarla
Programma di prevenzione
dell’anemia sideropenica
Target group
Programma
Durata
Tutte le gravide in comunita’
a rischio IDA comprese
adolescenti
Ferro 60 mg/di’+ acido folico
0.4 mg
Durante tutta le gravidanza
iniziando il piu’ resto possibile
Tutte le gravide in comunita’
considerate non a rischio IDA
comprese adolescenti
Ferro 30 mg/di’ + acido folico
0.4 mg
Idem come sopra
Donne nel postpartum
Comprese le adolescenti
Continuare il
supplemenantenatleto
6 mesi
Tutte le donne in eta’ fertili
comprese le adolescenti
60 mg alla settimana + acido
Folico 2.8 mg/sett
3 mesi, e ripetere a intervali
di 6 mesi
Best practice and research clinical obstretics and gynaecology, 26, 2012
J Int Med, 268, 2010
Am J obst Gynaecol 184, 2000
WHO,
Preparati a base di ferro
•
Sali di Ferro per os
Fumarato
Ferroso Gluconato
Ferroso Solfato
•
Sali di Ferro ev
Ferro destrano
Ferro glucano
Ferro sucrosio
• Ferro Liposomiale
Sideral
Sideral Forte
Circa 100 - 150 mg/die
con ads del 10%
Circa 50 - 100 mg/die
reazioni 0.5 – 1%
30 mg/die 1 cap
Sideral Forte
Risposta alla terapia
• Risposta alla terapia marziale in
gravidanza: concetto funzionale (Hb,
ferritina, reticolociti)
• Effetti collaterali (gastroenterici)
• Compliance ridotta per gli effetti collaterali
dei preparati marziali
Risposta alla terapia
Sostanze che
interferiscono con
l’assorbimento di
ferro
Caffe’, tea, latte,
cereali, fibre
Vitamina C
Supplementi
alimentari,
multivitaminici
con Ca, Zn,
Manganese,
rame
Alimenti “acidi”:
es. pomodoro,
agrumi
Antiacidi, anti
H2, IPP
Antibiotici
(chinolonici e
tetracicline
Risposta alla terapia
• Educazione della donna gravida alla
terapia
• Ferro Liposomiale (biodisponibilita’ dalle
3-4 volte superiore rispetto agli altri
prodotti, NO effetti collaterali
gastroenterici)
• Lattoferrina glicoproteina della famiglia
delle transferrine, modulatrice della
ferroportina
Anemia ipocromica e/o microcitica
Ferro
5) Assetto marziale
(sideremia, transferrina,
ferritina):
a.
sidero
penica
6) Hb ELF (beta tal: HbA2
elevata 4-8%, NB puo’
essere sottostimato in
caso di concomitante
sideropenia).
a.
sidero
pessi
ca
Talas
semia
Trans Ferriti
ferrina na
Anemia normocromica macrocitica
con reticolociti ridotti
• Anemia megaloblastica da carenza di
vitamina B12 (20% nella popolazione dei paesi
industrializzati; food-cobalamin malabsorption syndrome, a.
perniciosa, apporto insuff con la dieta, malassorbimento post
chirurgico, idiopatica)
• Anemia da carenza di acido folico insuff
introduzione con la dieta (anziani, alcolisti), malassorbimento,
aumentata richiesta (gravidanza, allattamento), alterato
metabolismo (framaci inibitori diidrofolato reduttasi: MTX
pirimidine, antivirali)
• S. mielodisplastiche (a. refrattaria, a refrattaria con
sideroblasti e a refrattaria con eccesso di blasti)
Anemia normocromica, normocitica
con reticolociti ridotti
La maggior parte di questo tipo di anemie sono dovute a insuff
produzione midollare
1)
Anemia aplastica o aplasia midollare (cell.staminale
totipotente; acquisite o eredo-familiari (a. Fanconi); idiopatiche o
secondarie)
2)
Aplasia pure della serie rossa (danno selettivo sulle cellule
eritropoietiche
3)
4)
5)
Mieloftisi
A. secondaria a insufficienza renale (emolisi, Epo)
Ipoplasia midollare secondaria a endocrinopatia
(ipopituitarismo sec a deficit ormone crescita, disfunzioni tioidee in partic
mixedema)
Anemia normocitica o macrocitica
con reticolociti elevati
Il midollo emopoietico e’ funzionalmente normale e
pertanto cerca di compensare l’anemia con l’aumento
dell’eritropoiesi, nonche’ con il rilascio in circolo di
reticolociti.
1. Anemia da perdita emorragica
2. Anemia da ridotta vita media eritrocitaria
(anemie emolitiche)
A. Normocitica o macrocitica con
reticolociti elevati
A. emolitiche congenite
da cause intraglobulari:
• Sferocitosi ereditaria
• Ellissocitosi ereditaria
• Emoglobinopatie da alterazioni
strutturali delle catene
globiniche
• S. talassemiche
• Anemie enzimopeniche
A. emolitiche acquisite
da cause intraglobulari
•
EPN
Da cause extraglobulari
•
Da agenti infettivi
•
Da agenti chimici
•
Da agenti fisici
•
Da autoanticorpi
•
Reazioni emolitiche
trasfusionali
•
Malattia emolitica del neonato
•
Da distruzione meccanica
(emoglobinuria da marcia
•
Malattia microangiopatica
(CID, PTT), valvole cardiache.
•
ipersplenismo
A. Normocitica o macrocitica con
reticolociti elevati
Iter diagnostico per le anemie emolitiche:
1. Emocromo: reticolociti
2. Anamnesi
3. EO (emoglobinuria, splenomegalia, ittero)
4. Striscio SP
5. Indici di emolisi: aptoglobina, LDH,
bilirubina indiretta, reticolociti, esame
urine completo
A. Normocitica o macrocitica con
reticolociti elevati
6. Hb ELF
7. Test di Coombs diretto e indiretto
8. Ecografia addome
9. Test resistenze osmotiche
10. Dosaggio enzimi eritrocitari
Classificazione delle
emoglobinopatie
1. Alterazioni strutturali dell’Hb
• Sostituzione, perdita o aggiunta in una
delle catene globiniche (anomala
polimerizzazione Hb (HbS), anomala
cristallizzazione Hb (HbC)
• Hb instabili
• Hb con aumentata affinita’ per O2
(poliglobulia)
• Hb con ridotta affinita’ per O2 (cianosi)
Classificazione delle
emoglobinopatie
• 2) Difetti quantitativi della produzione delle
catene globiniche
• α-talassemia
• β talassemia
• δβ talassemia, γδβ talassemia, αβ
talassemia
Classificazione delle
emoglobinopatie
3) Persistenza Hb fetale
• Pancellare (tipo greco, tipo negro)
• Eterocellulare
4) Emoglobinopatie acquisite
• Meta-emoglobinemia
• Sulfo-emoglobinemia
• Incremento HbF (CT, rpresa midollare,
MDS)
Emoglobinosi S,Drepanocitosi
Malattia a cellule falciformi
• Sostituzione di alcuni aminoacidi
determina alterazioni fisiche delle
molecole emoglobiniche che
polimerizzano e si aggregano nell’eritrocito
• I GR a falce rigidi sono captati e distrutti
dai macrofagi: anemia emolitica
• I GR a falce si agglutinano nel torrente
circolatorio: infarti (dolore)
Emoglobinosi S,Drepanocitosi
Malattia a cellule falciformi
• Malattia autosomica recessiva,
• 300.000 nati. Africa , Caraibi, India,
Mediterraneo, America centrale e
meridionale
• (omozigosi: malattia conclamata che
compare dopo il 6°mese di vita (anemia,
fenomeni vaso occlusivi)
• I fenomeni vaso occlusivi sono favoriti dal
freddo e dalla disidratazione, infezioni,
stress.
• Mortalita’ materna 0.07 al 9.2%
• Mortalita’ perinatale e intrauterina (da 48 a
134 su 1000 nascite)
• Crisi minori autolimitantesi gestibili a casa
(analgesici)
• Crisi severe: ospedalizzazione
• Esami pre gravidanza, vaccinazioni,
profilassi antibiotica, acido folico,
hidrossicarbamide (dolore),ACE inibitori x
proteinuria, trasfusioni
• Dolore: paracetamolo, oppiacei,
idratazione, O2
• ASA Pre eclampsia, embolia polmonare
Talassemia in gravidanza
• Disordini autosomici recessivi della sintesi
di Hb: 2 tipi principali alfa e beta.
Hb umane normali sono 4:
HbA (α2β2) , HbA2 (α2 δ2< 3.5%), Hb fetale (α2γ2),Hb embrionale (Gower 1 ξ2 έ2)
Talassemia in gravidanza
α talassemia
• Sintesi della globina alfa
2 loci su ciascun
cromosoma 16 (4 alleli)
• Delezione
• Autosomica recessiva
• Alfa tal 0 etero o
omozigote (idrope ascite
fetale, morte)
• Alfa tal + etero-omozigote
• Alfa tal 0 e + (HbH-β4)
• Cina del sud e Asia
β talassemia
• Sintesi della globina beta
1 locus su ciascun
cromosoma 11 (2 alleli)
• Mutazioni
• Autosomico recessivo
• Tal beta minor (trait)
• Tal beta intermedia
• Tal beta major
• Bacino del mediterraneo
Screening e diagnosi
•
•
•
•
•
Anemia
MCV
MCH (alfa < 27-<25, inclusi HbH)
Beta: Hb A2 e HbF elevate
Doppi portatori alfa e beta (cinesi, ciprioti,
sardi)
• Deficit ferro: falsi negativi
Diagnosi prenatale
•
•
•
•
Prelievo villi corionici (11°sett)
Amniocentesi (dopo 16 sett)
Ecografia (solo per alfa tal)
Analisi dell’ acido nucleico fetale (valuta la
presenzao meno della mutazione paterna
nel plasma materno)
Valutazione e trattamento delle possibili
complicanze nella tal beta major
• secondarie alle trasfusioni: sovracarico di
ferro: chelazione
• alloimmunizzazione, trasmissione di
infezioni, profilassi rischio trombotico ,
ipertensione polmonare (emolisi , hb
libera,
TE/PV
•
•
•
•
•
•
Rischio trombotico:
Eta’ > 60 anni
Pregresse trombosi
Estrema trombocitosi (Plt >1.000.000)
Leucocitosi
JAK 2 mutato
TE/PV
• Donne in gravidanza:
• Basso rischio (< 60 anni, no trombosi):
basse dosi di ASA,salasso per PV
• Basso rischio con estrema trombocitosi
basse dosi ASA + salasso (PV)
• Alto rischio ASA, salsso, IFN alfa
• Grazie per l’attenzione
•
•
•
•
•
•
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•
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•
•
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De domenico I et al “The molecular mechanism of hepcidin-mediated ferroportin down-regulation”
Mol Biol Cell. 18:2569-2578, 2007
Denny SD et al “Impact of anemia on mortality, cognition, and function in community-dwelling
elderly” Am J Ned 119:327-334, 2006
Eisenstaedt R et al “Anemia in the ederly: current understanding and emerging concepts” Blood
Review, 20:213-226, 2006
Falkingham M et al. “The effects of oral iron supplementation on cognition in older children an
adults: a systematic rewiev and meta-analysis” Nutrition Journal 9:4, 2010.loerythropoietin and
low levels of pro inflammatory markers” Br J Haematol, 136:849-855, 2007
Ferrucci L “Unexplained anaemia in older persons is characterised by
Gasbarrini A, Franceschi F et al “Extradigestive manifestation of helicobacter Pylorigastric
infection” Gut, 45 suppl 1:I9-I12, 1999.
Grantham-Mc Gregor et al “A rewiev of studies on the effect of iron deficiency on cognitive
development in children” Journal of Nutrition, 131:6495-6685, 2001
Grimley CE “Correction of anaemia of chronic disease (ACD) with small doses of recombinant
erythropoietinabstract” Br J Haematol, 121 (suppl 1): 95, 2003
Hershko C “Refractory iron deficiency anemia” Extended abstracts, ISH EAD, Budapest, 29/082/09/2007.
Iannotti LL et al “Iron supplementation in early childhood: health benefits and risks” American
Journal of Clinical Nutrition, 84: 1261-1276, 2006.
Izaks GJ et al “The definition of anemia in older persons” JAMA, 281:1714-7, 1999
Kemma EH et al”Hepcidin: from discovery to differential diagnosis” Haematologica 93:90-97,
2008.
Levy JE et al “Transferrin receptor is necessary for development of erythrocytes and the nervous
system” Nat Genet. 21:396-399, 1999
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Loukili NH et al “Update of pernicious anemia. A retrospective study of 49 cases” Rev Med Interne, 25:556-561,
2004”
Michael A et al “individualized treatment for iron-deficiency anemia in adults” the American Journal of Medicine
121, 943-948, 2008.
Nemeth E et al “Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization”
Science 306:2090-2093, 2004
Pate KV “Epidemiology of anemia in older adults” Sem Hematol, 45(4):210-217, 2008
Peterson WL et al “Helicobacter Pylori-related disease: guidelines for testing and treatment” Arch Intern Med,
160:1285-1291, 2000.
Provan D. “Mechanisms and management of iron deficiency anemia” Br J Haematol, 105 (suppl 1): 19-26, 1999.
Reynolds E “Vitamin B 12, folic acid, and the nervous system” Lancet Neurol, 5:949-60, 2006
Toh BH et al “Pernicious anemia” N Engl J Med, 337:1441-8, 1997.
Viteri FE “Importance of pre-pregnancy and pregnancy iron status: can long-term weekly preventive iron and folic
acid supplementation achieve desiderable and safe status?” Nutrition Rewiev, vol 63, n 12 S65-S77, 2005
Xin-Hua Qu et al “Does Helicobacter Pylori infection play a role in iron deficiency anemia? A meta-analysis” World
J Gastroenterol feb. 21; 16(7):886-896, 2010
Weiss G et al “Anemia of chronic disease” N Engl J Med, 352:1011-23, 2005
Weizer-Stern O et al “Hepcidin, a key regulator of iron metabolism, is transcriptionally activated by p53” Br J
Haematol. 138:253-262, 2007
World Health Organization, The United Nations Children’s Fund, United NationsUniversity. “Iron deficiency
anaemia: assessment, prevention, and control” 27/07/2004.
World Health Organization: “Worldwide prevalence of anemia1993-2005:WHO global data base on anemia;
Geneva, Switzerland: WHO 2008.
Vidal-AlaballJ et al “Oral vit B12 versus intramuscolar vit B12 for vit B12 deficiency” Cochrane Database Syst Rev,
CD004655, 2005.
Zimmerman MB et al “Nutritional iron deficiency” Lancet, 370: 511-520, 2007.