Cinacalcet - ordine farmacisti Udine

AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA DELLA MISERICORDIA
DI RILIEVO NAZIONALE E DI ALTA SPECIALIZZAZIONE – UDINE
Friuli Venezia Giulia • Italia
S.O.C. di Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale
DIRETTORE: Dott. Domenico Montanaro
La Farmacia pubblica territoriale
e la “distribuzione per conto”
I farmaci nell’insufficienza
renale
Dr. Gaetano Ferrara
04/GIUGNO/2012
1
La Malattia Renale Cronica
(I.R.C., C.K.D., C.R.F.)
La malattia renale cronica è una patologia che ha
presentato un costante incremento negli ultimi
anni a livello europeo e mondiale.
Se da un lato l’incidenza di malattie renali primitive
è ridotta dall’altro l’evoluzione più grave della
malattia renale, LA DIALISI, mostra un costante
aumento ed un ritmo di espansione del 7 % annuo
(LYSAGHT e co.).
Le proiezioni del “W.H.O.” parlavano di un
raddoppio dei pazienti in dialisi entro il 2010.
(Cosi è stato: dati istat/sin 2010-2011)
2
Epidemiologia:
Europa
Dati recenti mostrano che all’interno dei 25 paesi
della Unione Europea vi sono 65.000 nuovi
pazienti in dialisi ogni anno e che siano in
trattamento (per malattia renale cronica) circa
370.000 pazienti complessivi.
Dei pazienti seguiti e trattati piu’ di due terzi risulta
in dialisi.
Attualmente si ha una incidenza (di I.R.C.) di 137 140 pazienti/milione abitanti ed una prevalenza di
circa 786 pazienti/milione di abitanti.
3
CLASSIFICAZIONE DELL’INSUFFICIENZA
RENALE CRONICA:
4
TERAPIA IRC
nei diversi stadi
STADIO I-II. Prevenzione
•
•
•
•
trattamento dei fattori di
rischio
Patologie renali proprie:
glomeurlonefriti, nefriti
t.i.etc, etc;
Patologie sistemiche:
ipertensione, diabete,
dislipidemie, fumo,
obesità;
Farmaci;
Altro.
STADIO III-V°. Terapia
conservativa e
prevenzione delle
complicanze
cardiovascolari
• Dieta ipoproteica (prima
della hd)/iperproteica (in
hd)
• Osteodistrofia uremia
(ckd-mbd);
• Anemia;
5
La pressione arteriosa
In Italia il 33% degli uomini e il 31%
delle donne sono ipertesi (pressione
arteriosa uguale o superiore a
160/95 mmHg), oppure sotto
regolare trattamento farmacologico
specifico.
Il 50% degli uomini e il 34% delle
donne non viene trattato
farmacologicamente per tenere
sotto controllo la pressione
arteriosa.
I dati si riferiscono a uomini e donne di
età compresa fra i 35 e i 74 anni
Distribuzione percentuale dei soggetti ipertesi secondo livelli di
gravità dell'Ipertensione, per sesso (ILSA, CNR)
(ISS-Vol.15, nr.9, BEN 2002)
6
L’anemia
L’anemia (secondaria, normocromica
normocitica) rappresenta un fattore di
rischio peculiare per la malattia renale
cronica in stadio avanzato (III°-V°).
Essa rappresenta una causa importante di
ipertrofia ventricolare sinistra ed è associata
in modo significativo ad un aumentato
rischio di eventi avversi
(Levi net al, Am J Kidney Dis, 1996; Foley et al. Am j Kidney Dis.1996).
7
La patologia CV è la principale causa di morte nei
pazienti con IRC
8-Year Mortality Rates/1,000 Patients With SCr ≥1.7 mg/dL (n=5,366)
Renal Causes
17%
Cause
Cardiovascolari
54%
Other Causes
17%
Neoplasms
12%
Participants recruited by screening for high BP in 14 US communities between 1973 and 1974
All patients had a diastolic BP (DBP) ≥90 mmHg
8
Shulman, et al. Hypertension 1989;13(suppl 1):I-80-I-93
9
Distribuzione per conto
10
Normal mineral metabolism
Ca2+ reabsorption
PO43– excretion
Ca2+
Kidneys
PTH
Calcitriol
Normal Ca2+
Parathyroid
glands
Ca2+
Bone
PO43–
Release
Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds)
PTH, parathyroid hormone
11
12
13
Iperfosforemia in corso di uremia:
le possibili opzioni dei chelanti
A base
di METALLI
•
•
•
•
Alluminio
Magnesio
Lantano
Sali di Ferro ionici
e non ionici
A base
di CALCIO
• Calcio carbonato
• Calcio acetato
Privi di CALCIO e
ALLUMINIO
• Sevelamer
• Lantano
• Complessi di Ferro e
carboidrati
• Niacinamide
• Chitosan
15
16
17
Vitamin D har mange effekter
Holick MF, J Nutr. 2005;135:2739S-48S
19
Meccanismo preventivo del paracalcitolo
sulle calcificazioni vascolari
VDRA selettivi
Protective
Hyperphosphatemia
Hypercalcemia
1.Loss of Inhibition
by Biomarkers
Ca × Pi
Vascular
calcification
• Zemplar ha un impatto minimo sui livelli
di Ca e P, fattori che influenzano le
calcificazioni vascolari
• Zemplar protegge l’effetto inibitorio dei
biomarkers che sopprimono la
calcificazione vascolare
• Zemplar non è associato con l’induzione
di formazione ossea nei tessuti molli
• Zemplar non è associato alla morte
cellulare che porta a calcificazione
vascolare
- Pi
- Lipids
- Inflammatory
cytokines
- Others
No
No
2. Induction of Bone
Formation in Soft Tissues
Ca/Pi loaded
Matrix vesicles
Apoptotic bodies and
necrotic debris
3. Cell death
Adapted from Giachelli J Am Soc Nephrol 2004:15:2959 –
64
20
Meccanismo della regolazione del PTH
CasRec
da parte del calcio
espresso sulle
cellule principali
Diminuzione del calcio sierico
delle paratiroidi
Aumento della secrezione del PTH
(da secondi a minuti)
Serum PTH
Aumento dell’espressione del gene del PTH
(da diverse ore a giorni)
Proliferazione delle cellule paratiroidee
(da giorni a settimane)
Brown EM. Rev Endocr Metab Disord 2000;1:307–315
PTH, parathyroid hormone; CaR, calcium-sensing receptor
/ Cinacalcet
22
23
24
Top 20 Side Effect Searches:
Adderall, Ambien, Celexa
Crestor (stabilizzanti di placca, Stadio I-III°)**
Cymbalta
Flomax, Lexapro, Lipitor
Lisinopril (ipertensione art. sistemica, I-V°)**
melatonin
Metformin (diabete, stadio IV°)**
Paxil, Prozac,
simvastatin (stabilizzanti di placca, Stadio I-III°)**
Tamiflu
Viagra, Vicodin, Wellbutrin, Xanax, Zoloft
25
Drugs Interactions
Renagel: levothyroxine ↔ sevelamer
MONITOR: The coadministration of sevelamer and
levothyroxine may increase levels of thyroid stimulating
hormone (TSH). Very rare cases of increased (TSH) levels
were reported during postmarketing experience in patients
receiving both medications. The mechanism has not been
reported.
MANAGEMENT: It is recommended that TSH levels
should be monitored more closely during concomitant use.
Drugs Interactions
Paracalcitolo: Currently 31 drugs (1255 brand and generic
names) known to have a major interaction with
paricalcitol.
• digoxin ↔ paricalcitol
MONITOR: Excessive dosing of vitamin D can induce
hypercalcemia, which may increase the risk of digitalis
toxicity and serious arrhythmias due to additive inotropic
effects.
symptoms of vitamin D intoxication associated with hypercalcemia such as weakness,
fatigue, headache, somnolence, vertigo, tinnitus, anorexia, nausea, vomiting,
constipation, dry mouth, metallic taste, muscle pain, bone pain, ataxia, and hypotonia.
Late symptoms may include polyuria, polydipsia, weight loss, nocturia, conjunctivitis,
photophobia, rhinorrhea, pruritus, hyperthermia, decreased libido, and cardiac
arrhythmias. Patients should also seek medical attention if they experience signs of
digoxin toxicity such as nausea, anorexia, visual disturbances, slow pulse, or irregular
heartbeats
.
Drugs Interactions
Paracalcitolo: ergocalciferol ↔ paricalcitol
• Due to a narrow therapeutic index, vitamin D analogs
given in combination with each other or with
pharmacologic doses of vitamin D may demonstrate
additive effects resulting in toxicity manifested as
hypercalcemia, hypercalciuria, and hyperphosphatemia.
Acute hypercalcemia may exacerbate tendencies for
cardiac arrhythmias and seizures and may potentiate the
action of digitalis drugs. Chronic hypercalcemia can lead
to generalized vascular calcification, nephrocalcinosis, and
calcifications of the cornea or other soft tissues.
•
MANAGEMENT: Vitamin D analogs should not be used in combination with
each other or with pharmacologic doses of vitamin D. Serum calcium and
phosphorus levels must be closely monitored during therapy with a vitamin D
analog, especially early in treatment during dosage adjustment.
Drugs Interactions
CINACALCET:
A total of 232 drugs (1539 brand and generic names) are
known to interact with cinacalcet.
5 major drug interactions
224 moderate drug interactions
3 minor drug interactions
Drugs Interactions
oxycodone ↔ cinacalcet
MONITOR: Coadministration with cinacalcet may increase the plasma concentrations
of drugs that are substrates of the CYP450 2D6 isoenzyme. The mechanism is
decreased clearance due to inhibition of CYP450 2D6 activity by cinacalcet, which is
expected to occur in patients who are CYP450 2D6 extensive metabolizers
(approximately 93% of Caucasians and more than 98% of Asians and individuals of
African descent).
Concurrent administration of cinacalcet (25 or 100 mg) increased the systemic
exposure of amitriptyline (50 mg) and its active metabolite, nortriptyline, by
approximately 20% in CYP450 2D6 extensive metabolizers. However, because
amitriptyline is metabolized by multiple CYP450 isoenzymes in addition to 2D6, the
degree of interaction with cinacalcet may be less than that expected for other drugs
that are primarily metabolized by 2D6.
Drugs Interactions
cinacalcet ↔ iloperidone
ADJUST DOSE: Coadministration with inhibitors of CYP450 3A4 and/or 2D6 may
increase the plasma concentrations of iloperidone, which is a substrate of the
isoenzymes. In 19 healthy volunteers, administration of iloperidone (3 mg single
dose) in combination with the potent CYP450 3A4 inhibitor ketoconazole (200
mg twice daily for 4 days) increased the systemic exposure (AUC) to iloperidone
and its metabolites P88 and P95 by 57%, 55% and 35%, respectively, compared
to iloperidone alone. Administration with the potent CYP450 2D6 inhibitor
fluoxetine (20 mg twice daily for 21 days) to 23 healthy volunteers who were
classified as CYP450 2D6 extensive metabolizers resulted in two- to threefold
increases in the AUCs of iloperidone and P88 and a 50% decrease in the AUC
of P95
MANAGEMENT: The dosage of iloperidone should be reduced by one-half when
administered concomitantly with potent CYP450 3A4 inhibitors (e.g.,
itraconazole, ketoconazole, voriconazole, nefazodone, delavirdine, protease
inhibitors, clarithromycin, telithromycin) and/or potent CYP450 2D6 inhibitors
(e.g., fluoxetine, paroxetine, quinidine). Patients should be advised to seek
medical attention if they experience symptoms that could indicate the
occurrence of torsade de pointes such as dizziness, palpitations, or syncope.
Following discontinuation of the potent CYP450 3A4 or 2D6 inhibitor, the
iloperidone dosage should be returned to the previous level.
Drugs Interactions
•
tamoxifen ↔ cinacalcet
GENERALLY AVOID: Chronic coadministration of potent or moderate
CYP450 2D6 inhibitors including certain antidepressants may reduce
the effectiveness of tamoxifen. The proposed mechanism is inhibition of
tamoxifen bioactivation via CYP450 2D6 to endoxifen (4-hydroxy-Ndesmethyltamoxifen), the active metabolite that may be responsible for
much of tamoxifen's antiestrogenic activity.
MANAGEMENT: Based on available data, patients treated with tamoxifen
should avoid the chronic use of potent CYP450 2D6 inhibitors such as
fluoxetine, paroxetine, and quinidine whenever possible, and preferably
also moderate inhibitors such as bupropion, duloxetine, and sertraline.
If an antidepressant is required during treatment with tamoxifen, agents
such as citalopram, escitalopram, fluvoxamine, mirtazapine, and
venlafaxine may be considered, since they have mild to no effects on
CYP450 2D6. Alternatively, aromatase inhibitors such as anastrozole,
exemestane, and letrozole may be appropriate substitutes for
tamoxifen in certain patients.
Fattori di Rischio Cardiovascolare
nel Paziente con CKD
Stadio 1
Stadio 4 - 5
Stadio 4 - 5
€
Stadio 3
(GFR < 30 ml/min)
Stadio 4 - 5
Stadio 3
(GFR < 30 ml/min)
Modificata da Moe SM et al, Adv Chronic Kidney Dis
33 2007
34
Nel 1983 fu
possibile
identificare e
clonare il gene
produttore
dell'eritropoietina
e, dando il via alla
sperimentazione
su animali e poi
sull'uomo
(RhuEPO)
35
36
37
38
39
41
42
43
44
45
Definizioni
Farmaco a basso peso
molecolare
Prodotto farmaceutico medicinale classico
Farmaco generico
Equivalente chimico e terapeutico di un
farmaco a basso peso molecolare il cui
brevetto è scaduto
Biofarmaco
‘Un prodotto medicinale sviluppato
mediante una o più delle seguenti
procedure biotecnologiche: rDNA,
espressione genica controllata, metodi
anticorpali’1
Biosimile o prodotto
medicinale biologico simile
‘Un prodotto medicinale biologico correlato
a un biofarmaco esistente e presentato alle
autorità regolatorie ai fini ell'autorizzazione
alla commercializzazione da un soggetto
indipendente, una volta decorso il periodo di
protezione dei dati per il prodotto originale’1
46
47
48
49
50
51
Studio di un caso specifico: l'aplasia pura
della serie eritroide (PRCA)
• Caratteristiche della PRCA
– Anemia con volume corpuscolare medio normale o elevato
– Reticolocitopenia (< 10 000/µl)
– Piastrine nella norma
– Leucociti nella norma
– Midollo osseo: cellularità normale, eritroblasti molto rari
• PRCA mediata dagli anticorpi dopo l'esposizione a EPO esogena
– Presenza di allo-anticorpi
Prima del 1998 era un evento avverso molto raro riscontrato in
alcuni pazienti uremici (solo 3 casi pubblicati)
52
Casadevall N, et al. N Engl J Med 2002;346:469-75.
Numero di casi di PRCA
positiva agli anticorpi
Casi di PRCA positiva agli anticorpi trattati
con Epo alfa nel tempo
80
70
67
4 casi non sono stati inclusi poiché non ne è noto l'anno.
72
60
50
40
28
30
16
20
10
1
1
1
6
8
'98
'99 2000 '01
3
0
1989 '90
'91
'92
'93
'94
'95
'96
'97
'02 '03 '04
Anno in cui si è verificata la perdita di
efficacia
Osservata solo nei pazienti con CKD trattati con EPO per via
sottocutanea
53
J&J, dati registrati fino al 30 novembre 2004.
Modifiche della formulazione di epo alfa nel 1998
• Eliminazione dell'albumina sierica umana (HSA) in conformità a
nuove normative europee
• Sostituzione con polisorbato 80 (Tween80)
L'aumento della PRCA coincide con le modifiche della formulazione di EPREX®
54
55
Open questions:
• Può un nuovo produttore produrre un
biosimile così simile al biofarmaco originale
da essere considerato equivalente ?
• Come è possibile stabilire il grado di
similarità senza accedere alla materia
prima?
• Esistono rischi associati alle differenze che
non riusciamo ancora ad identificare?
Quando un prodotto simile è sufficientemente simile?
56
Panoramica sulle epoetine
“non-branded” commercializzate al di fuori
della EU
• Disponibili da molti anni per nefrologi ed
oncologi ed ematologi nei paesi in via di
sviluppo
– Ampiamente utilizzate per ragioni economiche
• Dati limitati su efficacia e sicurezza
– Prescritte assumendo che i profili di sicurezza ed
efficacia siano simili a quelli del prodotto
innovatore
57
Singh AK. Poster presentato al Congresso mondiale di nefrologia, 21-25 aprile 2007, Rio de Janeiro,
Brasile
Dati da un recente studio su epoetine “nonbranded” già in commercio al di fuori della EU
• Obiettivo dello studio
– Valutare in modo sistematico la qualità delle
epoetine “non-branded” già commercializzate in
alcuni paesi
– Segnalare le potenziali implicazioni dei risultati
circa l'efficacia del prodotto e la sicurezza dei
pazienti
Singh AK. Poster presentato al Congresso mondiale di nefrologia, 21-25 aprile 2007, Rio de Janeiro,
58Brasile
Risultati: contenuto, attività,
potenza e sicurezza (n = 47)
• Proteina totale e contenuto di eritropoietina
– 1 campione non rispettava la specifica per la proteina totale
– 8 campioni eccedevano la specifica per il contenuto di eritropoietina
• Potenza in vivo
– La potenza nei topi andava dal 48 al 163%
– 9 campioni non rispettavano la specifica
– 6 campioni eccedevano la specifica
• Endotossina batterica
– 2 campioni contenevano endotossina batterica
Distribuzione delle isoforme
- 34 campioni presentavano isoforme basiche aggiuntive, in grado di ridurre l'efficacia
clinica
- - 9 di questi 34 campioni presentavano ≥ 3 isoforme basiche aggiuntive
59Brasile
Singh AK. Poster presentato al Congresso mondiale di nefrologia, 21-25 aprile 2007, Rio de Janeiro,
Risultati: profilo delle isoforme dei
campioni analizzati
0
Alfa epoetina 1
2
Epocim 1
2
3
Epokine 1
2
3
4
5
6
Epokrin 1
23
Eporon
Eposino
Epotrex 1
Epoyet 2
Eritrogen1
Eritromax 1
Espogen 2
1
2
3
4
5
Numero totale di
isoforme basiche
aggiuntive
Numero di isoforme aggiuntive
Numero di isoforme acide
3
4
5
6
7
Gerepo
Hemapo
Hemax
1
2
3
1
2
3
4
5
Hypercrit 1
2
Renogen
Vintor 1
2
Wepox 12
Zyrop
3
1
2
Singh AK. Poster presentato al60
Congresso
mondiale di nefrologia, 21-25 aprile 2007, Rio de Janeiro, Brasile
Epoetine “non-branded”: quanto sono simili?
Focalizzazione
isoelettrica/immunofissazione
Campione dall'India
B
A
Alto
pH
E
IA
IB IIA
IIB
IIIA IIIB
IV
V
VII
VIII
E
E
VI
Basso
Campione
E=
EPREX®
61
Schellekens H. Eur J Hosp Phar. 2004;3:43-47
Sintesi
• Molte delle epoetine “non-branded” esaminate sono
risultate incoerenti sul piano della qualità e della
potenza rispetto alle specifiche della Farmacopea
Europea
• 41 campioni su 47 non erano conformi ad almeno
una delle specifiche dell'Unione Europea per
l'epoetina alfa
– 34 campioni contenevano isoforme basiche aggiuntive,
in grado di ridurre l'efficacia clinica
– 2 campioni erano contaminati da endotossina batterica,
in grado di mettere a rischio la sicurezza del paziente
– 22 campioni contenevano > 2% di aggregati, in grado di
influire sul profilo di immunogenicità del prodotto
62
I biosimili sono simili al prodotto originale, ma non identici
• Questi risultati indicano che le epoetine “non-branded” esaminate
non sono identiche all'epoitina alfa dell'innovatore (es.: EPREX®).
Sono simili
• Medici e pazienti non possono dare per certo che l'autorizzazione
alla commercializzazione accordata ad altre epoetine costituisca una
garanzia del fatto che la sicurezza e l'efficacia di questi prodotti
siano identiche all'epoetina alfa dell'innovatore
• I medici devono monitorare attentamente la sicurezza e l'efficacia
delle epoietine biosimili
• Sono necessari tracciabilità e piani di farmacovigilanza continua per
assicurare la sicurezza dei pazienti
63
Sentenza del TAR Lombardia
N. 01297/2012REG.PROV.COLL.
N. 09486/2011 REG.RIC.
In particolare il T.A.R., dopo aver ricordato che il mondo scientificoaccademico e la giurisprudenza che si è occupata della problematica,
sostengono “in modo pressoché univoco”
la sostanziale equivalenza terapeutica tra il farmaco originator e il
biosimilare, laddove si debbano trattare pazienti da sottoporre per la
prima volta alla specifica terapia,
mentre per i pazienti già in cura con il farmaco originator si ritiene
“unanimemente necessario garantire la continuità terapeutica”,
visti anche gli esiti dell’istruttoria disposta sulle reali necessità dei
farmaci, ha ritenuto che la “decisione dell’Amministrazione di porre
nuovamente in gara i due prodotti in lotti distinti non sia di per sé
censurabile, atteso che i profili di reale lesività per la ricorrente
debbono essere ricercati non già nella suddivisione in lotti, ma nelle
quantità di ciascun farmaco richieste”.
64
…….E la collaborazione continua….!!
Grazie
66