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Off Label in Oncologia
Dr Daniele Farci
S.C. Oncologia Medica - Osp. Oncologico Cagliari
Presidente AIOM Sardegna
Farmaci antitumorali
• Un uso appropriato dei farmaci antitumorali è la
più importante premessa per ottenere l'efficacia
attesa e mantenere gli effetti collaterali entro
limiti accettabili
• Gli elementi topici
prescrizione sono:
a) indicazione corretta
dell'appropriatezza
b) rapporto beneficio/rischio favorevole
della
Trattamenti off-label
• I progressi terapeutici ottenuti in ambito oncologico
sono in buona parte riferibili alla sperimentazione
continua di protocolli diagnostici e terapeutici
• Questo contesto favorisce una situazione normativa
peculiare caratterizzata da un uso off-label esteso e
dal contrasto tra costi sostenibili e domanda (diritto)
di cure da parte dei pazienti e dei loro familiari
L'uso off-label dei farmaci
oncologici è frequente
• Pochi
studi
sulla
reale
incidenza
e
sulle
caratteristiche della prescrizione off-label in
oncologia nell'adulto
• In Italia una survey AIOM ha evidenziato una
frequenza di off-label nel 18,9% nella prescrizione
degli antitumorali
• Gli organi di informazione hanno, però, diffuso
percentuali fino al 78% del totale delle prescrizioni
Requisiti dell'uso off-label di un farmaco
(secondo la legge 94/98)
• Informazione e consenso informato del paziente
• Assenza di terapie alternative
• Efficacia dimostrata nella letteratura scientifica
Perchè c'è l'uso off-label?
•
•
•
•
•
•
Tumori rari e Tumori Pediatrici: scarsi dati di attività, efficacia e
tollerabilità --> pochi farmaci approvati
Pressione del paziente che richiede in ogni caso un trattamento per la sua
patologia
Rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi clinici: FDA
modernization act (1997): le industrie possono diffondere i risultati
preliminari degli studi clinici anche per indicazioni prive di registrazione
Spesso le decisioni dell'FDA precedono quelle dell'EMA: FDA fast track
(1998): approvazione "provvisoria" su endpoint surrogati, verosimilmente
correlabili al beneficio clinico atteso e misurati in trial di fase II, con
l'impegno dello sponsor a completare gli studi di fase III
Mancati aggiornamenti delle indicazioni in RCP: le aziende farmaceutiche
non hanno interessi a sostenere questi costi regolatori
Indicazioni generiche per i "vecchi" farmaci versus indicazioni più precise
per i "nuovi" (Target Therapies) in termini di profilo molecolare/genetico,
comorbilità, associazione, linee di trattamento, durata del trattamento
Cis Platino
• Indicazioni autorizzate in RCP: neoplasie testicolo, ovaio,
vescica, capo-collo, endometrio; linfomi
• In relazione alla legge 648/96, nell'aprile 2011 tra le
indicazioni di uso "allargato" del Cis Platino sono
riportati il carcinoma polmonare e poi il carcinoma
mammario, il colangiocarcinoma, i tumori a sede primitiva
ignota, il mesotelioma, i tumori cerebrali, etc
Aspetti critici
• Viviamo in un villaggio globale, in cui il più delle volte le
decisioni del FDA precedono quelle dell'EMA, per cui
quando un farmaco è già in uso negli USA, in Europa si sta
ponendo la questione del suo utilizzo
• L'FDA in media registra un nuovo farmaco oncologico in 10
mesi, mentre l'EMA in 15
• A ciò si aggiunge il tempo richiesto per il recepimento del
provvedimento EMA da parte degli stati membri e poi dei
singoli PTO regionali
• Impossibilità delle società scientifiche di concorrere
all'avvio di un iter registrativo, indipendente da iniziative
da parte dei produttori
Categorie di uso off-label
in oncologia
• Tipo o sottotipo di tumore: Trastuzumab in pz HER2 negativi
• Dose (maggiore, minore, non in accordo con il peso corporeo):
Carboplatino ad alti dosaggi nella chemioterapia ad alte dosi,
Trastuzumab a dose fissa, anzichè calcolata rispetto al peso corporeo
• In associazione, quando il farmaco è approvato in monoterapia:
Raltitrexed + Irinotecan in pz con ca. colon-retto metastatico,
Trastuzumab + chemioterapia nelle pazienti con carcinoma mammario
metastatico pretrattate
• In monoterapia, quando è approvato in combinazione: Bevacizumab
nei pz con ca. colon-retto metastatico
• Tipo di associazione: Trastuzumab + Vinorelbina o Capecitabina
(anzichè Paclitaxel o Docetaxel) in pz con ca. mammario metastatico
non trattate
Categorie di uso off-label
in oncologia 2
• Schema di somministrazione: Paclitaxel e Docetaxel ogni
settimana (anzichè ogni 3 settimane)
• Durata del trattamento: Trastuzumab oltre la progressione
nelle pz con ca. mammario metastatico
• Via di somministrazione: Cis Platino intraperitoneale (anzichè
e.v.)
• Età: farmaci approvati solo nell'adulto, ma usati nei bambini
• Linea di trattamento: Bevacizumab in seconda linea nel ca.
mammario metastatico
• Fase di malattia: Irinotecan in adiuvante (anzichè in fase
avanzata o metastatica) nei pz con ca. colon-retto; Oxaliplatino
in adiuvante nel Dukes B2 anzichè nel C
Conseguenze dell'uso off-label
• Aspetti clinici: scarse conoscenze sul profilo
efficacia-sicurezza
• Aspetti economici per il SSN
• Aspetti legali per il medico prescrittore
• Problematiche etiche
Caso Clinico
• Elisabetta ha 20 anni. Nel luglio 2012, in seguito ad una cefalea acuta,
viene sottoposta a una TC e ad una RM encefalo che accertano in sede
fronto-parietale destra una neoformazione diffusamente infiltrante
l'emisfero cerebrale
• Il 03/08/2012 viene sottoposta ad un intervento di resezione subtotale della neoplasia. Ist: glioblastoma (gr. IV sec. WHO)
• Successiva chemioradioterapia concomitante e chemioterapia
adiuvante con Temozolomide
• In pieno benessere soggettivo, nel marzo 2013 la RM documenta una
progressione della malattia
• Viene giudicata inoperabile e non suscettibile di radiochirurgia
• La seconda linea chemioterapica standard nel glioblastoma è
attualmente la Fotemustina, con percentuali di risposta del 18-26%
• La paziente chiede notizie sul Bevacizumab
Bevacizumab nei gliomi HG recidivati
OS 10 mesi
BRAIN study
Clinical Cancer Advances 2009
Top 15 Advances
13. FDA Approves Bevacizumab
for Glioblastoma:
The FDA approved Bevacizumab
(Avastin) as a single agent for
previously treated glioblastoma in
May 2009, providing the first new
drug for the disease in a decade.
Bevacizumab works by restricting
the blood supply tumors need to
grow and spread. The approval was
based on two studies that
demonstrated
the
anticancer
activity of bevacizumab in patients
with advanced glioblastoma.
In Europa attualmente il Bevacizumab può essere
utilizzato solo in studi clinici o come “off label”
• Il 20/11/2009 il CHMP (comitato per i medicinali per uso umano)
ha negato l’autorizzazione per l’uso del Bevacizumab nei
glioblastomi
• Contestazione principale: la mancanza di un braccio di confronto
senza Bevacizumab nello studio registrativo BRAIN
• Dato inconfutabile: Bevacizumab è un potentissimo e
costosissimo farmaco anti edema
• Dati da acclarare: Bevacizumab è realmente un potente
antitumorale nel glioblastoma? Nella nuova diagnosi o nella
recidiva? In combinazione con la radiochemioterapia? Da solo o
in associazione ad un chemioterapico (Irinotecan, Fotemustina o
Temozolomide) o ad un altro agente biologico (Erlotinib) ?
Studio AVAglio di fase III
Braccio A: trattamento combinato radiochemioterapico con
Temozolomide + placebo, seguito da chemioterapia adiuvante
con Temozolomide + placebo per 6 cicli, quindi da terapia con
solo placebo
Braccio B: trattamento combinato radiochemioterapico
con
Temozolomide
+
Bevacizumab,
seguito
da
chemioterapia adiuvante con Temozolomide + Bevacizumab
per 6 cicli, poi Bevacizumab da solo
Dosaggio del Bevacizumab: 10 mg/Kg e.v. ogni 2 settimane
Endpoint primari:
overall survival
progression free survival
Chinot O, Wick W, Mason W et al: Phase III trial of Bevacizumab added to standard radiotherapy and
temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: final progression-free survival and preliminary overall
survival results in AVAglio. SNO 2012; abstract OT-03
L’aggiunta del Bevacizumab determina
un vantaggio significativo in PFS
RT/TMZ/Plb (n=463)
RT/TMZ/BEV (n=458)
1.0
Probability of PFS
0.9
0.8
Stratified HR: 0.64 (95% CI: 0.55–0.74)
p<0.0001 (log-rank test)
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
6.2 mesi
0.0
0
3
6
10.6 mesi
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
23
25
8
13
4
2
0
1
0
0
0
0
Months
N at risk
RT/TMZ/Plb
RT/TMZ/BEV
463
458
349
424
247
366
170
278
110
189
77
104
47
71
BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; mo = months; PFS = progression-free survival;
Plb = placebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide
L’interim analysis non evidenzia differenze
significative in OS tra i due bracci
RT/TMZ/Plb
(n=463)
RT/TMZ/BEV
(n=458)
Median follow-up, months
13.7
14.4
Events
263
254
Stratified HR (95% CI)
1-year survival rate, % (95% CI)
0.89 (0.75–1.07)
p=0.2135
66 (62–71)
72 (68–76)
p=0.052
BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival;
Plb = placebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide
Caso Clinico
• Il
08/04/2013
Elisabetta
Bevacizumab + Fotemustina
inizia
• Verrà rivalutata con RM encefalo a luglio
Considerazioni
• Gli organi regolatori dovrebbero porre criteri più
rigidi nella registrazione di un farmaco? Soprattutto
nei farmaci ad alto costo?
• Spesso basta un'interim analysis favorevole o troppo
frequentemente vi sono studi di non inferiorità
Buoni propositi
• L'impiego dei farmaci antitumorali deve basarsi sulla medicina basata
sull'evidenza (EBM), che risponde a criteri di qualità in termini di
efficacia e di appropriatezza di risultati e che soddisfa anche i
requisiti per una prescrizione eticamente responsabile
• L'oncologo deve avere la lucida consapevolezza scientifica di
prescrivere al proprio paziente le terapie più idonee, senza lasciarsi
travolgere dalle emozioni e, d'altra parte, senza sottrarsi alle regole
dell'appropriatezza economica
• E’ necessario attenersi alle regole dell'AIFA nella compilazione delle
schede di raccolta dati, dall’arruolamento fino al fine trattamento,
che condizionano i meccanismi di rimborsabilità
Monitoraggio degli off-label in oncologia
intenti
1) amministrativo
2) outcome clinico:
a) rilevare i profili di cura e valutarne gli esiti clinici
b) valutare il profilo rischio/beneficio
c) valutare l’appropriatezza
d) evidenziare le aree di maggior incertezza/problematicità
e) avere spunti importanti per la definizione di linee guida
Conclusioni
• L'uso off-label è legittimato da
presunzione di efficacia terapeutica
presunzione di vantaggio terapeutico
assenza di alternativa terapeutica
• ma non può essere esente da
monitoraggio continuo (farmacovigilanza)
assunzione di responsabilità
valutazione dei risultati