diagnosi e terapia della malattia di alzheimer

Laboratorio di Epidemiologia & Neuroimaging
IRCCS San Giovanni di Dio - Fatebenefratelli, Brescia
Ministero della Sanità
Ricerca Finalizzata "Criteri diagnostici, strumenti di assessment, scelta degli outcomes e dei servizi più
appropriati per la diagnosi e terapia delle demenze"
Con il patrocinio di:
Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e Odontoiatri
Società Italiana di Neurologia
Società Italiana di Gerontologia e Geriatria
Società Italiana di Neuropsicofarmacologia
Associazione Italiana di Psicogeriatria
DIAGNOSI E TERAPIA DELLA
MALATTIA DI ALZHEIMER:
UN PERCORSO PER LE UNITÀ DI VALUTAZIONE ALZHEIMER
Giovanni B Frisoni
IRCCS San Giovanni di Dio – Fatebenefratelli
DIAGNOSI E TERAPIA DELLA
MALATTIA DI ALZHEIMER:
UN PERCORSO PER LE UNITÀ DI VALUTAZIONE ALZHEIMER
Giovanni B Frisoni
DIAGNOSI E TERAPIA DELLA
MALATTIA DI ALZHEIMER:
UN PERCORSO PER LE UNITÀ DI VALUTAZIONE ALZHEIMER
IRCCS San Giovanni di Dio – Fatebenefratelli
Prima edizione: settembre 2001
 2001 IRCCS San Giovanni di Dio – Fatebenefratelli
via Pilastroni 4, 25125 - Brescia, Italy
Tel: +39 03035011 – Fax: +39 030348255
E-mail: [email protected] – Internet: www.centroAlzheimer.it
Tutti i diritti sono riservati per tutti i Paesi
Il presente volume è stato composto grazie a un finanziamento pubblico del Ministero della Sanità (Ricerca
Finalizzata "Criteri diagnostici, strumenti di assessment, scelta degli outcomes e dei servizi più appropriati
(àmbiti/setting) per la diagnosi e terapia delle demenze" (ICS 030.13/RF 9863). Fatta eccezione per i capitoli 2 e
3 (protetti da copyright rispettivamente di British Medical Association Publishing Group e Springer Steinkopff
Verlag) il contenuto può essere riprodotto, tradotto o adattato a patto che sia citata l’appropriata referenza. La
violazione di tali diritti è perseguibile a norma di legge.
Il volume è disponibile in formato elettronico su www.centroAlzheimer.it.
Stampato in Italia da Donati SRL, Rovato, Brescia
Il volume non ha ricevuto alcuna sponsorizzazione da aziende farmaceutiche.
La copertina riporta il logo del Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging, La Creazione, affresco dipinto nel
1510 da Michelangelo nella volta della Cappella Sistina, in Vaticano, Roma. Nel dipinto può essere apprezzata
una sorprendente somiglianza tra l'immagine di Dio che infonde lo spirito in Adamo e l'immagine di un cervello
umano in cui si possono riconoscere il giro del cingolo, la scissura di Silvio, l'arteria vertebrale, il tronco
encefalico, il midollo spinale, l'ipofisi, il nervo ottico, il chiasma ottico e il tratto ottico (una più accurata
spiegazione su www.centroAlzheimer.it). Il messaggio cogente dell’affresco è tuttavia morale: Dio sta donando
a Adamo l'intelletto, che permette all'Uomo di pensare il meglio e il sommo e di metterne a frutto i talenti.
Questo volume è dedicato a noi medici, perché la cura intelligente e amorevole dei vecchi sia lo strumento per
lasciare ai nostri figli l’eredità di un mondo migliore.
SOMMARIO
1 - Presentazione
xx
2 - Il progetto CRONOS: le sfide, i problemi, le soluzioni possibili
xx
3 - Imaging strutturale nella diagnosi clinica della malattia di Alzheimer: problemi e strumenti
xx
4 - Il trattamento della malattia di Alzheimer con inibitori delle colinesterasi: alla ricerca del punto
di incontro tra evidenza scientifica e pratica clinica
xx
5 - Coautori e ringraziamenti
xx
De cognitis
ad incognita
 1 
PRESENTAZIONE
IL PROGETTO CRONOS PER L’ALZHEIMER:
UN’OCCASIONE DA NON PERDERE
Un recente atto del Ministero della Sanità ha portato
all’attenzione di tutta la comunità che opera all’interno
del Servizio Sanitario Nazionale un problema di
crescente attualità quale è quello delle demenze,
globalmente definite come Malattia di Alzheimer. Si è
trattato di un’iniziativa da tempo nell’aria, che era
attesa con grande aspettativa dalle organizzazioni dei
malati e dei famigliari, come pure di tutti i centri
d’assistenza che si occupano di questa patologia. Mai
come in questo caso, infatti, le considerazioni di
carattere scientifico ed economico legate alla modesta
e transitoria efficacia dei farmaci anticolinesterasici ed
al loro elevato costo si scontravano con le esigenze dei
pazienti e dei caregivers di vedere un primo spiraglio
di luce, un primo segnale di avanzamento riconosciuto
anche dal SSN; un tale segnale avrebbe avuto non
tanto e non solo una valenza d’impatto economico ma
soprattutto di tipo psicologico.
Il progetto CRONOS messo a punto e promulgato dai
Ministri Bindi e Veronesi rappresenta un passaggio
interessante nella recente storia della politica sanitaria
italiana. Sulla spinta, infatti, dell’esigenza di dover
erogare gratuitamente ai pazienti affetti da demenza
gli unici farmaci che si sono dimostrati di una qualche
efficacia, è stato messo a punto un programma che
rappresenta l’embrione di un primo tentativo di un
intervento organico in questo settore e che cerca di
raccordare
l’organizzazione
della
medicina
‘territoriale’ con quella specialistica ed ospedaliera; il
tutto nell’ottica della centralità del Paziente. Non si è
trattato di una erogazione indiscriminata dei farmaci a
tutti i pazienti affetti da demenza, ma di una vera e
propria sperimentazione in cui solo una fascia limitata
di malati nella fase d’esordio e di minor gravità della
patologia dementigena (circa il 10% del totale stimato,
quella che stando agli studi più recenti, andrebbe a
trarre il massimo d’efficacia dalla terapia in oggetto)
viene ad essere selezionata e seguita nel tempo tramite
tests clinici, sulla base dei quali decidere poi se
proseguire o interrompere la cura. Il progetto poggia
su un circuito virtuoso in cui medici di medicina
generale, specialisti, ospedali, regioni, aziende
farmaceutiche, aziende sanitarie locali operano in
stretta connessione.
Infine, ma certamente di pari importanza, è da
sottolineare che a corollario del progetto CRONOS è
stato bandito dal Ministero della Sanità un progetto
strategico di ricerca, con un robusto finanziamento,
che affronta il problema delle demenze a 360°: dalla
biologia molecolare e la genetica della morte
neuronale e della formazione dei grovigli
neurofibrillari e della deposizione dell’amiloide,
all’organizzazione sanitaria ed alla formazione e
sostegno dei caregivers, dalla diagnostica clinica e
strumentale, allo sviluppo di nuove terapie (p.es. il
vaccino anti beta-amiloide).
Ma è veramente così importante il problema delle
demenze da meritare ora ed in futuro tale e tanta
attenzione da parte dei centri decisionali che
governano il Paese, le Regioni e le Città? La risposta è
sin troppo facile. Anzi, sorprende il lungo ‘letargo’ tranne poche eccezioni - che ha colpito le Autorità
sanitarie sia a livello centrale che territoriale, su di un
problema che da anni è diventato gravissimo sia sul
piano assistenziale che su quello sociale. Infatti, le
stime sul numero dei soggetti colpiti variano a
seconda della griglia di riferimento sintomatologico
per la diagnosi di demenza e del tipo di scala di
valutazione; tuttavia tutte concordano che è
ragionevole ritenere che almeno il 5% degli ultra
65enni, il 15% degli ultra 75enni ed il 25% degli ultra
85enni sia affetto da demenza. Parliamo ovviamente
di tutte le varie forme di demenza, essendo
l’Alzheimer la causa di poco più della metà del totale
(anche se nell’accezione generale oramai questo
eponimico equivale alla demenza). E’ quindi facile
capire che il numero è già attualmente molto elevato
(circa 500.000 nel nostro Paese) e che - con
l’invecchiamento ulteriore della popolazione - è
destinato ad aumentare in modo rapido ed inesorabile
se non si trova una strategia valida per contrastare tale
trend. Si aggiunga inoltre che la sopravvivenza media
dal momento della diagnosi è notevole (intorno ai 10
anni) ed anch’essa destinata ad allungarsi grazie
all’efficacia delle cure generali e dell’organizzazione
sanitaria territoriale che riesce a rimandare nel tempo i
fattori di rischio causa dell’exitus.
demenza appare oggi capace di risolvere in piena
solitudine una problematica tanto articolata e
complessa; solo una grande alleanza in grado di
coniugare le diverse competenze professionali e le
forze migliori della ricerca di base, della ricerca
sanitaria e della programmazione e dell’
organizzazione sociale potrà portare a traguardi
intermedi significativi in attesa di una definitiva
soluzione che, tuttavia, non appare vicina.
La battaglia per la prevenzione, la diagnosi precoce e
la cura è appena agli inizi e non ci si deve fare alcuna
illusione sul fatto che sarà molto lunga e dura. Gli
studi degli ultimi anni hanno infatti chiaramente
dimostrato alcuni aspetti che chiariscono anche al ‘non
addetto’ la complessità del problema: 1) la malattia è
multifattoriale (cioè causata non da un solo virus,
batterio, o gene alterato, o sostanza ambientale, o
caratteristica personale, ma da molti fattori che
accumulandosi e sommandosi nel tempo si esprimono
infine nel quadro dei sintomi) e riconosce concause
genetiche, ambientali, sociali e personali il cui peso
singolo e d’interazione non è ancora noto (nessuno dei
fattori di rischio conosciuti raggiunge un peso
statistico tale da poter fare diagnosi pre-clinica e/o da
poter mettere a punto uno strategia di prevenzione
seria); 2) il cervello normale è dotato di meccanismi di
autoprotezione in grado di limitare a lungo i danni
prodotti dalle cause al punto 1, ne consegue che 3)
non è noto quando iniziano esattamente i primi
processi che portano alla precoce degenerazione delle
cellule nervose (qualcuno ritiene sin dalle prime fasi
della vita infantile; comunque certamente molti anni
prima della comparsa dei primi sintomi clinici); 4) non
sono noti i meccanismi che differenziano le forme di
demenza più aggressive ed a rapida evoluzione
rispetto a quelle meno aggressive e con progressione
più lenta e benigna; 5) non è conosciuta la quota di
sovrapposizione e di differenziazione tra gli eventi
fisiologici che caratterizzano un invecchiamento
cerebrale ‘normale’ rispetto a quelli che inducono una
patologia dementigena (p.es. il ruolo degli ormoni,
degli stimoli sensoriali); 6) non è noto sino a che
punto arrivi la ‘consapevolezza’ di malattia nelle sue
varie fasi (un aspetto d’inestimabile importanza nel
dibattito sul consenso informato del paziente demente
alle varie procedure diagnostiche e terapeutiche anche sperimentali- a cui di volta in volta lo si voglia
sottoporre, o sul ruolo decisionale e gestionale in
famiglia, nel lavoro o altro); 7) non è noto dove
collocare il confine tra i disturbi dell’invecchiamento
fisiologico (p.es. la smemoratezza ‘benigna’
dell’anziano sano) ed i sintomi d’esordio di una
malattia dementigena; 8) non si conosce perché alcuni
pazienti rispondono, almeno inizialmente, ai farmaci
anticolinesterasici, mentre altri no. Ognuno dei punti
di questa lista (che è carente certamente per difetto)
implica problematiche di carattere scientifico, etico,
morale, clinico, gestionale ed organizzativo che sono
di portata enorme. Nessuna delle organizzazioni e dei
centri nazionali ed internazionali che si occupano di
I farmaci anticolinesterasici (che aiutano cioè ad
accumulare in alcune aree del cervello demente il
neurotrasmettitore acetilcolina che è ivi carente) unitamente ad altre sostanze ad azione antiossidante,
antinfiammatoria ed antiapoptotica- rappresentano un
aspetto interessante di tale strategia dei “piccoli
passi”. Poter disporre infatti di un trattamento in grado
di rallentare l’evoluzione di una demenza
diagnosticata precocemente (e quindi trattata nelle fasi
d’esordio, meno gravi sul piano dei sintomi) significa
contrastare efficacemente la perdita di ruolo sociale e
dell’autonomia nel vivere quotidiano e ritardare nel
tempo la progressiva necessità di ‘vicariamento’ da
parte dei caregiver delle funzioni perse dal paziente
(un ulteriore costo umano e sociale per il lavoro che
questi non possono espletare e per i riflessi negativi
sui loro rapporti sociali e la qualità della loro vita).
Un rallentamento significativo della progressione di
malattia in un paziente anziano, significa -quindifarlo avvicinare il più possibile ad un’età in cui la vita
“naturalmente” si conclude, in condizioni di totale o
parziale autonomia, almeno per le attività del vivere
quotidiano. Un traguardo di non poco conto, visto
anche che allo stato attuale la quasi totalità dei
pazienti dementi è assistita in famiglia (che
generalmente fornisce la migliore qualità di vita a
questo particolare tipo di malati; migliore anche delle
più avanzate strutture di assistenza). Una
caratteristica, questa, che contraddistingue -credo in
modo anche molto positivo- l’organizzazione sociale
del nostro Paese, ma che - nella quasi totale mancanza
di supporti da parte del SSN - suona troppo spesso
come un’inesorabile condanna per la famiglia colpita.
La progressiva attivazione del progetto CRONOS
potrebbe rappresentare il nucleo iniziale di una rete
organizzativa in grado rendere sempre più omogenee
le procedure diagnostiche e terapeutiche nel settore
delle demenze, aumentare la cultura e la sensibilità di
tutto l’apparato del SSN verso una patologia troppo
spesso guardata con senso d’impotenza e
d’ineluttabilità, aumentare il livello d’interazione tra le
regioni verso un modello di assistenza ospedaliera e
territoriale unico e condiviso, aumentare la visibilità
delle associazioni dei malati e dei centri che da anni si
dedicano seriamente a questa patologia.
Su questa linea s’inserisce il contributo messo a punto
dal Dr.Frisoni, in cui confluiscono alcune delle più
importanti esperienze maturate dalle ricerche sue
personali e degli altri Ricercatori del centro Alzheimer
dell’Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
(IRCCS) di Brescia che il Ministero della Sanità ha
riconosciuto come centro d’eccellenza per l’Alzheimer
e le malattie psichiatriche. Un gruppo di studiosi che
da oltre un decennio si dedica esclusivamente ad
approfondire le cause di questa patologia ed a mettere
a punto metodi per una diagnosi precoce e per
contrastarne l’evoluzione in modo sempre più
efficace. Fu una scelta ‘profetica’ (a quell’epoca quasi
nessuno si occupava di questo problema e
“Alzheimer” era ancora un termine semisconosciuto)
che i Fatebenefratelli della Provincia LombardoVeneta vollero fare in omaggio alla secolare tradizione
del loro Ordine religioso che da sempre si dedica
all’ospitalità ed alla cura dei malati e delle persone più
fragili (e forse più reiette).
Sono certo, come clinico e come ricercatore, che la
Lettrice ed il Lettore di questo manuale potranno
giovarsi non solo delle informazioni tecniche, ma di
un metodo d’approccio integrato, di un modo di
ragionare basato sulla medicina dell’evidenza e di una
passione in questa battaglia contro la Demenza che il
Dr. Frisoni ed i suoi Collaboratori da anni hanno
acquisito come metodo di lavoro e che sono
interamente riusciti ad infondere in queste non molte,
ma dense pagine.
Prof. Paolo M. Rossini
Direttore Scientifico
Centro S.Giovanni di Dio-Fatebenefratelli
Brescia
 2 
IL PROGETTO CRONOS: LE SFIDE, I
PROBLEMI, LE SOLUZIONI POSSIBILI
Il diritto alla cura del malato di Alzheimer
Il riconoscimento del diritto dei malati di Alzheimer a
ricevere gratuitamente i farmaci antidemenza (gli
inibitori
dell’acetilcolinesterasi
donepezil,
rivastigmina, galantamina) da parte del Servizio
Sanitario Nazionale1 ha segnato una svolta non solo
operativa ma soprattutto culturale. Il 15 settembre
2000 sarà ricordato come il giorno a partire dal quale
questi malati hanno acquisito diritto di cittadinanza
nel panorama sanitario, ovvero il diritto a ricevere una
diagnosi accurata con strumenti culturalmente e
tecnologicamente avanzati, il diritto a ricevere farmaci
costosi anche se solo sintomatici, il diritto a essere
seguiti nel tempo analogamente alle altre malattie
croniche, il diritto ad accedere ai servizi ospedalieri
acuti e riabilitativi in caso di bisogno. Benché
raggiunto in ritardo, questo obiettivo è ora pienamente
maturato. Il compito è ora nostro, dei medici in prima
linea nella cura della malattia, di colmare il ritardo e
riempire il diritto acquisito di contenuti clinici e
umani. Questo piccolo volume, i cui messaggi spesso
problematici troveranno una operazionalizzazione nel
documento finale della più ampia Ricerca Finalizzata
Ministeriale, cerca di essere un supporto in questa
direzione.
Le UVA del progetto CRONOS
Il progetto CRONOS certifica 517 servizi clinici come
centri di II livello esperti nella diagnosi e terapia della
malattia di Alzheimer e delle altre demenze (Unità di
Valutazione Alzheimer - UVA). La loro istituzione ha
seguito procedure diversificate nelle varie Regioni,
condizionate dalla presenza di servizi preesistenti e di
centri di riferimento per le demenze. Ne è risultato che
la Lombardia ratificando nella totalità dei casi le
autocandidature di strutture in gran parte ospedaliere
ha attivato 66 UVA, la Campania 57, mentre il Lazio
25. Una tale numerosità non ha eguali nella Comunità
Europea o negli Stati Uniti, in cui i servizi esperti
(Alzheimer’s Disease Research Centres) sono in
numero di poche decine. La ragione è da riconoscere
nella scelta del Ministero della Sanità di privilegiare la
capillarità della distribuzione dei farmaci, piuttosto
che considerazioni di esperienza clinica e
approfondimento culturale. Per quanto discutibile,
questo approccio ha certamente il pregio di ridurre
drasticamente il rischio di monopolizzazione dei
malati e delle famiglie da parte di pochi centri "eletti"
e la creazione di centri di potere con dinamiche
estranee alla cura dei malati.
L'eterogeneità delle UVA
Questo approccio ha tuttavia cagionato una serie di
problemi, che – lungi dal compromettere il significato
clinico e sociale del progetto – devono tuttavia essere
chiaramente esplicitati per essere affrontati e risolti.
In primo luogo, la copertura del territorio è molto
variabile. Anche non considerando fattori quali la
conoscenza del servizio da parte del medico di
medicina generale, l’accessibilità, i tempi di attesa e la
presenza di unità esterne delegate dalle UVA ufficiali
a erogare le prestazioni, la concentrazione delle UVA
nelle regioni varia di un fattore 5, da 3 ogni 10.000
anziani dementi nelle Regioni Basilicata Lazio Liguria
Piemonte e Toscana a 15 ogni 10.000 anziani dementi
nella Regione Umbria e Valle d’Aosta (tabella 1).
Inoltre, i centri sono collocati in strutture cliniche
eterogenee, dall'ambulatorio del reparto ospedaliero
per malati acuti, a quello dell'istituto di riabilitazione,
alla clinica universitaria, alla casa di riposo, all'unità
di valutazione geriatrica del distretto dell'azienda
sanitaria locale (come ad esempio la Regione Emilia
Romagna, Friuli Venezia-Giulia, Marche, Lazio,
Campania e Puglia). Di conseguenza, le risorse di
personale, di tempo e tecnologiche sono estremamente
variegate, con verosimili conseguenze sul grado di
accuratezza diagnostica. E' noto infatti che persino in
centri di ricerca esperti di III livello, in cui è lecito
immaginare un omogeneamente alto livello di
approfondimento clinico e strumentale, l'accuratezza
diagnostica per malattia di Alzheimer probabile varia
dal 79 al 100%,2 anche con l'utilizzo dei medesimi
criteri clinici (NINCDS-ADRDA di McKhann del
1984).3 Una recente rilevazione sulle UVA dell’Italia
settentrionale ha dimostrato che l’uso di TC, RM e
SPET a scopo diagnostico è estremamente variabile e
non segue regole univoche.
Numero di UVA
totale
per
10.000
dementi
per 100
dementi
per 100
AD
eligibili
Pazienti sospesi dal
trattamento
Tabella 1. Diffusione delle UVA sul territorio
nazionale e del progetto CRONOS fra i pazienti
(fonte: Progetto CRONOS News, I - n°2 giugno
2001).
N° paz. trattati dal
15.9.00 al 30.6.01
Abruzzo
19
8
1.5
31%
7%
Basilicata
3
3
0.7
14%
3%
Calabria
31
10
1.9
38%
5%
Campania
57
8
2.4
47%
9%
Emilia R.
36
4
2.6
52%
6%
Friuli V-G
12
5
0.1
2%
0%
Lazio
25
3
1.3
26%
3%
Liguria
13
3
2.9
57%
2%
Lombardia
66
4
1.1
22%
4%
Marche
14
5
13
26%
4%
Molise
5
8
0.5
9%
26%
Piemonte
26
3
1.0
20%
5%
Puglia
60
10
1.1
22%
4%
Sardegna
11
5
1.9
38%
6%
Sicilia
41
5
1.3
27%
3%
Toscana
21
3
1.3
25%
3%
Trentino
10
7
0.2
5%
8%
Umbria
27
15
3.0
59%
3%
10%
Valle d'Aosta
3
15
0.5
10%
Veneto
37
5
1.4
27%
5%
ITALIA
517
5
1.6
30%
5%
Ad esempio, nonostante le maggiori linee guida
diagnostiche (della Società Italiana di Neurologia,4
della Società Italiana di Neuroscienze,5 dell’American
Academy of Neurology)6 indichino che un esame di
imaging deve essere effettuato almeno una volta nel
corso di un decadimento cognitivo, vi è un 40% di
UVA le cui pratiche sono sotto standard (ovvero
prescrivono una TC a meno dei 2/3 dei pazienti).
Inoltre, benché vi sia accordo sull’opportunità di
riservare l’esame di SPECT alla minoranza di casi in
cui vi è un notevole margine di incertezza
diagnostica,7 il 20% delle UVA utilizza la SPET al di
sopra di questo standard (ovvero prescrivono l’esame
a più di 1/3 dei pazienti). Il quadro è ancora più
variegato nel caso dell’esame di RM, per il quale le
pratiche prescrittive paiono quasi casuali: il 30% delle
UVA prescrive l’esame raramente (ovvero a meno del
5% dei pazienti), il 40% relativamente di frequente
(dal 5% a 1/3 dei pazienti), e il restante 30% piuttosto
spesso (a oltre 1/3 dei pazienti). Lungi dall’implicare
differenze qualitative di gestione clinica del malato,
questi dati suggeriscono tuttavia una marcata
eterogeneità del rapporto costo/beneficio del percorso
diagnostico.
Ancora, i responsabili delle UVA sono di eterogenea
formazione ed esperienza clinica. Nel Lazio e in
Umbria la maggior parte delle UVA è di estrazione
neurologica, nel Veneto quelle neurologiche e
geriatriche sono egualmente frequenti, in Puglia e
Sicilia sono prevalentemente psichiatriche, in
Campania quasi esclusivamente geriatriche, e in
Calabria le tre discipline sono egualmente
rappresentate. Dal momento che sulla carta non vi è
alcuna differenziazione nella tipologia qualitativa e
quantitativa della prestazione erogata, ma l’approccio
clinico è ovviamente differenziato (generalmente più
attento alla diagnosi il neurologo, alla comorbilità
somatica il geriatra, agli aspetti psicosociali lo
psichiatra) è inverosimile che nella pratica la
prestazione sia invariante per disciplina.
Da ultimo, la numerosità della casistica arruolata nel
progetto – ovvero il numero di pazienti che hanno
almeno iniziato il trattamento con inibitori
dell’acetilcolinesterasi – nelle varie UVA è pure
estremamente variabile, andando da poche unità ad
alcune centinaia nei primi 9 mesi di attività.8 Ad
esempio, l’UVA del Centro Alzheimer di Brescia ha
arruolato nei primi 9 mesi di attività 249 pazienti con
malattia di Alzheimer probabile secondo i criteri
NINCDS-ADRDA. L’età media era di 76+7 anni,
donne nel 72% dei casi, con un punteggio alla prima
valutazione di 18.9+4.1 al Mini Mental State medio,
4.6+2.5 funzioni strumentali e 1.1+1.5 funzioni
basiche perse (O. Zanetti, comunicazione personale).
Di questi, 221 hanno ricevuto la seconda valutazione a
1 mese, e 164 la terza a 3 mesi.
Alla variabilità di copertura del territorio e numerosità
della casistica consegue una ancor maggiore
variabilità di copertura di trattamento dei pazienti
dementi. La tabella 1 mostra che nella Regione Friuli
Venezia Giulia le UVA hanno trattato 1 anziano
demente ogni 1000, mentre in Umbria una
proporzione 30 volte maggiore. E’ inoltre interessante
notare che la densità di UVA sul territorio spiega solo
parzialmente la capillarità di trattamento. Mentre è
vero che i due casi citati sono agli estremi anche per
densità di UVA sul territorio (bassa in Friuli e alta in
Umbria), vi è anche il caso della Liguria, che con sole
3 UVA per 10.000 anziani dementi ne è riuscita a
trattare 2.9 ogni 100 e quello della Valle d’Aosta che
con ben 15 UVA per 10.000 anziani dementi ne ha
trattati solo 0.5 ogni 100. E’ verosimile che altre
variabili, come le caratteristiche geografiche del
territorio e l’accessibilità delle UVA, la sensibilità
della popolazione al problema del decadimento
cognitivo, la pubblicità al Progetto CRONOS dai
mezzi di comunicazione locali giochino un ruolo
centrale nel determinare questa disomogeneità di
trattamento.
Sulla base di questi dati è possibile anche stimare il
successo del progetto CRONOS nelle realtà regionali.
Al momento del varo del progetto, era stato stimato
che di tutti i pazienti con demenza (circa 1 milione in
tutta Italia), 500.000 fossero affetti da malattia di
Alzheimer, e che di questi una proporzione
corrispondente a 50.000 persone fosse in una fase
della malattia che le rendeva eligibili ad essere trattati
con inibitori dell’acetilcolinesterasi. La tabella 1
mostra che in media sul territorio nazionale il progetto
CRONOS ha raggiunto circa un terzo dei malati di
Alzheimer. Benchè questo risultato possa apparire
relativamente soddisfacente, deve essere sottolineato
che probabilmente la stima iniziale di 50.000 eligibili
è una sottostima. Un recente studio meta-analitico ha
dimostrato che la prevalenza della malattia di
Alzheimer varia considerevolemente in relazione alla
soglia di disabilità utilizzata per definire la demenza e
che questo fenomeno è determinato soprattutto dai
casi nelle fasi iniziali – quelli target del progetto
CRONOS.9 Sulla scorta di queste osservazioni, è
possibile calcolare che in Italia i pazienti con malattia
di Alzheimer molto lieve, lieve e moderata siano
481.000, 172.000 e 258.000. Anche considerando che
solo la metà del primo e del terzo gruppo siano
eligibili per il CRONOS e che la percentuale di
pazienti sospesi dal trattamento sia doppia rispetto al
5% indicato dalla tabella 1, risultano pur sempre
490.000 potenziali assuntori di inibitori delle
colinesterasi. Sulla base di questa stima, la
proporzione di pazienti trattati sarebbe di circa il 3%.
Unica nota di relativa stabilità nel panorama del
progetto CRONOS è rappresentata dalla proporzione
di pazienti sospesi dal trattamento. Se si escludono i
due valori estremi dello 0% del Friuli Venezia Giulia
e del 26% del Molise, che potrebbero almeno in parte
essere dovuti al basso numero di pazienti arruolati (25
e 31 rispettivamente), nelle restanti
regioni la
percentuale di pazienti sospesi dal trattamento varia
dal 2 al 10%.
La conseguente sperequazione
In questo scenario, non è difficile immaginare che i
percorsi diagnostico-terapeutici dei pazienti afferenti
alle UVA siano tutt’altro che omogenei sul territorio
nazionale. Benché sperequazione di trattamento non
sia tipica della malattia di Alzheimer (basti pensare
all’epilessia, alla schizofrenia e alla fibrillazione
atriale), la pratica della medicina moderna richiede
comunque approcci sempre più omogenei e
standardizzati, unica via per aumentare il rapporto
medio di costo/beneficio dell’atto clinico.
Riconoscere il decadimento cognitivo lieve (Mild
Cognitive Impairment) in UVA
Un aspetto squisitamente clinico ma con importanti
ricadute di politica sanitaria è quello del decadimento
cognitivo lieve (il mild cognitive impairment - MCI della letteratura anglosassone). Si tratta del tentativo
nosografico di isolare i pazienti con malattia di
Alzheimer in stadio preclinico - ovvero quando il
deficit cognitivo è limitato alla memoria e non vi è
ancora disabilità nelle attività della vita quotidiana per sottoporli a interventi farmacologici atti a ritardare
lo sviluppo della demenza conclamata. E' stato stimato
che un intervento in grado di ritardare la
manifestazione della malattia di Alzheimer di 5 anni
potrebbe dimezzare il numero di malati nei prossimi
30 anni10 e un clinical trial è attualmente in corso negli
Stati Uniti11 per valutare l'effetto di donepezil,
vitamina E e placebo su pazienti con decadimento
cognitivo lieve. La prevalenza del decadimento
cognitivo lieve è impressionantemente elevata, con
stime che vanno dal 16% della popolazione
ultra65enne12 al 70% degli ultra75enni.13 E' facile
immaginare cosa succederebbe ai conti pubblici se il
70% degli ultra75enni venisse etichettato non come
decadimento cognitivo lieve ma come affetto da
"malattia di Alzheimer molto iniziale" e fosse
conseguentemente
trattato
con
inibitori
dell’acetilcolinesterasi.
Tuttavia, il decadimento cognitivo lieve è
probabilmente una sindrome piuttosto che una
malattia, includendo sia persone con malattia di
Alzheimer preclinica, ma anche altre con demenza
vascolare preclinica e altre ancora con bassa
prestazione cognitiva ma destinate a non sviluppare
mai demenza.14 Questo si traduce in una ancor
maggiore incertezza dell'inquadramento diagnostico e
del
risultato
della
terapia
con
inibitori
dell’acetilcolinesterasi (sia in termini di outcome
positivi che di effetti collaterali). L'entrata sulla scena
clinica dell'entità nosografica del decadimento
cognitivo lieve introduce quindi un ulteriore elemento
di incertezza e variabilità nell'attività clinica delle
UVA e conferma ulteriormente l’opportunità della
standardizzazione dell’approccio diagnostico e
terapeutico.
Colmare lo iato fra ricerca scientifica e pratica
clinico-assistenziale e fra domanda della società e
offerta del SSN
La chiave di lettura dei due prossimi capitoli (cap. 2 e
cap. 3) di questo volume è quindi quella
dell’opportunità di ricercare insieme una sensibilità
clinica comune nelle UVA standardizzando
l'approccio diagnostico e terapeutico sul territorio
nazionale. Si tratta della traduzione italiana di due
editoriali apparsi quest'anno sul Journal of Neurology
Neurosurgery and Psychiatry (rivista scientifica del
gruppo del British Medical Journal) e sul Journal of
Neurology (organo ufficiale della European
Neurological Society).15,16 Il primo affronta il tema
della diagnosi strumentale nel percorso diagnostico
differenziale della malattia di Alzheimer e del
decadimento cognitivo lieve, mentre il secondo tratta
il problema della terapia con gli inibitori
dell’acetilcolinesterasi. Entrambe i capitoli cercano di
affrontare le problematiche delle UVA con un taglio
eminentemente pratico e applicativo, e di colmare lo
iato sempre più ampio fra sviluppi della ricerca
biomedica ed evidenza scientifica da un lato e
necessità e problemi clinici dall'altro. In un recente
saggio, Daniel Callahan sottolinea che nei prossimi
anni
l'aumento
delle
opzioni
tecnologiche
diagnostiche e terapeutiche, dei costi associati e della
popolazione eligibile sarà esponenziale a fronte di un
aumento lineare o addirittura di una contrazione delle
risorse finanziarie.17 Questo fenomeno porta a
prevedere per i prossimi anni un ampliamento dello
iato fra domanda di salute da parte della società e
offerta di risposte da parte dell'amministrazione della
sanità pubblica. Il medico si troverà fra i due fuochi e
avrà il compito di razionare la distribuzione delle
opzioni tecnologiche. Per adempiere questo difficile e
spesso sgradevole compito il medico potrà contare
unicamente sulla propria cultura e su un'approfondita
conoscenza sia delle problematiche cliniche che di
quelle tecnologiche. Purtroppo, per le caratteristiche
della tradizionale formazione medica nel nostro Paese,
il medico clinico si trova spesso culturalmente
disarmato di fronte al potere e alla suggestione della
tecnologia e delega al medico “tecnico” decisioni
diagnostiche e terapeutiche che dovrebbe prendere in
prima persona o alle quali quanto meno dovrebbe
contribuire in modo più puntuale.
L’uso della tecnologia diagnostica in UVA
In quanto protocollo operativo, i documenti ufficiali
del progetto CRONOS non forniscono indicazioni su
come utilizzare le opzioni di diversa intensività
tecnologica nel percorso diagnostico differenziale. Il
semplice utilizzo di alcune scale standardizzate (Mini
Mental State, scala di disabilità strumentale di Lawton
e basica di Barthel) non risponde certamente alle
domande cliniche cogenti, come ad esempio la stima
del cambiamento della prestazione cognitiva attuale
rispetto a quella premorbosa – stima necessaria per la
diagnosi di demenza. Questa stima viene effettuata
durante la raccolta anamnestica, è un processo di
laboriosa investigazione, e rappresenta un aspetto
largamente negletto dagli strumenti standardizzati di
valutazione multidimensionale. Inoltre, la valutazione
neuropsicologica con il solo Mini Mental State è
assolutamente insufficiente per la diagnosi
differenziale fra la malattia di Alzheimer e le altre
prevalenti forme di demenza come la demenza a corpi
di Lewy, la frontotemporale e la demenza vascolare
sottocorticale.
Queste
condizioni,
peraltro
relativamente frequenti, non raramente soddisfano i
criteri NINCDS-ADRDA per malattia di Alzheimer
probabile
e
rientrerebbero
quindi
nella
somministrazione
degli
inibitori
dell’acetilcolinesterasi. Tuttavia, la risposta al
trattamento varia da molto buona per la demenza a
corpi di Lewy a nulla per la demenza della paralisi
progressiva sopranucleare (si veda il capitolo 3) ed un
corretto approccio diagnostico differenziale è utile per
evitare sgradite sorprese.
Linee guida per la diagnosi differenziale delle
demenze sono state sviluppate dalla Società Italiana di
Neurologia e dalla Società Italiana di Neuroscienze,4,5
che però affrontano il problema della diagnosi
differenziale nella sua totalità e comprensibilmente
non si soffermano su aspetti quali quando prescrivere
e come leggere un esame di imaging diagnostico (TC,
RM e SPET). Anche le recenti linee guida
dell'American Academy of Neurology6 si limitano a
suggerire l'opportunità di effettuare almeno un esame
di imaging strutturale (TC o RM) almeno una volta
nella storia di ogni paziente con demenza. Tuttavia,
una serie di considerazioni suggerirebbero maggiore
attenzione a questo problema. In primo luogo,
l'imaging diagnostico è costoso. Sulla base dei dati di
incidenza della demenza, si può calcolare che ogni
anno in Italia fra 800.000 e 1.300.000 persone sono
eligibili per un esame di TC o RM a causa dello
sviluppo di disturbi cognitivi.15,18 Il costo associato va
da 120 a 580 miliardi di lire l'anno, somma dello
stesso ordine di grandezza della spesa annua allocata
dal Ministero della Sanità a tutta la ricerca biomedica.
Se a questo numero vengono aggiunte le persone con
decadimento cognitivo lieve, la stima potrebbe essere
fino a 3 volte maggiore. Ma ciò che è inaccettabile
non solo dal punto di vista amministrativo ma
soprattutto da quello clinico e sociale è lo scarsissimo
valore diagnostico aggiunto derivante da questa spesa.
In una recente rilevazione sulle UVA dell'Italia
settentrionale, è emerso che oltre il 90% dei
responsabili di UVA ritiene che gli esami di TC, RM e
SPET
non
modifichino
significativamente
l'orientamento diagnostico (l’elenco delle UVA
partecipanti
allo
studio
è
disponibile
su
www.centroAlzheimer.it).
I messaggi diagnostici cruciali
Il capitolo 2 cerca di rispondere alle domande chiave
che si presentano al medico di UVA nel percorso
diagnostico differenziale. La tabella 2 riassume
sinotticamente i messaggi contenuti nel capitolo. In
questa sede è opportuno sottolineare alcuni aspetti,
trattati in maggiore dettaglio nel corpo del capitolo.
Tabella 2. I messaggi cruciali di diagnostica strumentale.
A - Cause intracraniche di decadimento cognitivo reversibili o trattabili: l'imaging è necessario?
• Nessuna combinazione di segni clinici e di laboratorio identifica col 100% di sensibilità i casi di demenza
reversibili o trattabili.
• La TC senza contrasto è necessaria (e sufficiente) per escludere cause chirurgiche di demenza.
B - La rilevazione della malattia cerebrovascolare
• TC o RM sono necessarie per riconoscere il contributo del carico vascolare al decadimento cognitivo.
• Oltre ad infarti e lacune, le lesioni "patchy" (a macchia) o sfumate della sostanza bianca alla TC e le
iperintensità irregolari e confluenti alla RM sono indicative di disturbo cerebrovascolare, mentre non lo sono le
iperintensità periventricolari regolari e le iperintensità a punta di spillo.
• Una scala di valutazione visiva dovrebbe essere usata nella pratica clinica per quantificare il carico
cerebrovascolare in ogni paziente con decadimento cognitivo.
C - La rilevazione dell'atrofia cerebrale
• In assenza di malattia cerebrovascolare di rilievo, scansioni TC o RM appropriatamente eseguite e valutate
permettono di quantificare l'atrofia temporale mesiale della malattia di Alzheimer.
• Il valore diagnostico aggiunto delle valutazioni di atrofia può essere rilevante in setting clinici di routine
come le UVA.
• Il ruolo delle valutazioni di atrofia nella diagnosi di decadimento cognitivo lieve (MCI) e nella prognosi di
conversione a malattia di Alzheimer è ancora incerto.
La rilevazione dell'atrofia cerebrale nella diagnosi differenziale fra malattia di Alzheimer e altre forme di
demenza degenerativa
• La malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica ha iperintensità nello striato nella RM pesata in T2 e la nuova
variante Creutzfeldt-Jakob bilateralmente nel talamo posteriore ("segno del pulvinar ").
• La malattia di Pick ha atrofia della corteccia e della sostanza bianca anteriore frontale e/o temporale grave e
marcatamente asimmetrica con allargamento dei corni ventricolari.
• La malattia di Alzheimer, la demenza frontotemporale, la demenza con corpi di Lewy e la Parkinsondemenza hanno diversi profili di atrofia regionale, ma le differenze sono minime, e possono essere rilevate con
specifiche tecniche di post-processing delle immagini digitali di RM. Il loro valore diagnostico aggiunto non è
chiaro.
Strumenti per la rilevazione dell'atrofia cerebrale: bilanciare accuratezza e praticabilità
• Almeno misure lineari di atrofia del lobo temporale mesiale alla TC o scale di valutazione visiva della
formazione ippocampale alla RM dovrebbero essere usate in ogni paziente con decadimento cognitivo.
L'uso di strumenti quantitativi del danno
cerebrovascolare è indispensabile per comprendere
quanta parte del deficit cognitivo di un dato paziente è
dovuto alla componente degenerativa e quanto a
quella vascolare. Uno degli aspetti di maggiore novità
nel campo del decadimento cognitivo è infatti
l'evidenza che in una grande parte dei casi il deficit
cognitivo si manifesta per il concorrere sinergico di
fenomeni degenerativi e cerebrovascolari. Gli studi a
suffragio di questa ipotesi sono praticamente tutti
neuropatologici e la stima del reciproco contributo in
vivo è ancora estremamente complessa. Ciò rende
ragione del ricorso nella pratica clinica alla categoria
diagnostica di demenza mista come "cestino dei
rifiuti" per quei pazienti con quadri clinici poco chiari
o non paradigmatici. Tuttavia, poiché la presenza o la
co-presenza di malattia cerebrovascolare modifica
significativamente (in negativo) la prognosi della
storia naturale e - probabilmente - la risposta alla
terapia farmacologica (in positivo), la stima della
componente cerebrovascolare è un punto di rilievo
pratico. Per risolvere almeno alcuni dei problemi delle
attuali scale di valutazione di carico cerebrovascolare,
abbiamo sviluppato una scala di valutazione ispettiva
basata su TC che è stato dimostrato correlare
strettamente con variabili cliniche indicative di
cerebrovascolarità
(parkinsonismo,
segni
di
liberazione frontale, segni di danno sottocorticale).
Una descrizione accurata della scala è disponibile su
www.centroAlzheimer.it,
sezione
Strumenti
Diagnostici. Il processo completo di valutazione della
lastra, completamento del modulo di rilevazione
(anche questo disponibile in rete) e calcolo del
punteggio vascolare dura intorno ai 4-7 minuti. In tale
sezione si trova anche la descrizione di una facile
scala di valutazione del carico cerebrovascolare
sottocorticale applicabile sia su TC che RM sviluppata
da una task force di esperti di cerebrovascolarità.19
Deve essere ricordato tuttavia, che questa scala non è
stata ancora applicata a pazienti con decadimento
cognitivo lieve o demenza iniziale e non è possibile
essere certi della accuratezza in questo contesto.
Analogamente
alla
valutazione
del
danno
cerebrovascolare, è indispensabile utilizzare strumenti
quantitativi di danno atrofico, verosimilmente marker
di una condizione degenerativa. Benché il problema
sia lungi dall'essere affrontabile in chiave
deterministica e meccanicistica, è lecito immaginare
che il paziente con carico cerebrovascolare assente,
lieve, o sproporzionatamente lieve rispetto alla gravità
dei sintomi abbia una prevalente o concomitante
malattia degenerativa responsabile della totalità o di
una buona parte del quadro clinico. Sempre su
www.centroAlzheimer.it,
sezione
Strumenti
Diagnostici, è disponibile la descrizione di due
strumenti di valutazione dell'atrofia temporale
mesiale, marker di malattia di Alzheimer, basati su TC
e RM.20,21 Il primo è un indice lineare di dilatazione
del corno temporale nella sua regione più vicina
all'ippocampo mentre il secondo è una valutazione
ispettiva di atrofia di tutta la regione temporale
mesiale (ippocampo, area entorinale e corno
temporale). Entrambe sono di semplice utilizzo, e il
processo di valutazione è di 2-4 minuti per il primo e
di 1-2 minuti per il secondo.
Gli interrogativi aperti
Dal punto di vista terapeutico, il protocollo CRONOS
fornisce indicazioni apparentemente chiare e
operativamente inequivocabili. In realtà, al medico di
UVA si presentano domande che il protocollo non
affronta. Ad esempio: secondo il protocollo CRONOS
solo i pazienti con malattia di Alzheimer probabile
secondo i criteri NINCDS-ADRDA3 sono eligibili per
il trattamento. E i pazienti con demenza a corpi di
Lewy, nei quali dati recenti indicano gli inibitori delle
colinesterasi come estremamente efficaci? E quelli
con demenza frontotemporale o malattia di Pick? E
che fare della grande quantità di pazienti in cui è
verosimile un contributo cerebrovascolare (lacune o
lesioni della sostanza bianca alla TC o alla RM) e che
dovrebbero a rigore essere categorizzati come
“malattia di Alzheimer possibile con malattia
cerebrovascolare” secondo i criteri NINCDSADRDA3 e NINDS-AIREN?22 E ancora: il percorso di
titolazione del farmaco, prevedendo due gradini di
incremento, è chiaramente modellato su una delle
molecole (il donepezil) che ha due dosaggi (5 e 10
mg). Diverso è il caso della rivastigmina che di
dosaggi ne ha almeno 4 (1.5 mg x 2, 3 x 2, 4.5 x 2 e 6
x 2) o della galantamina, che ne ha almeno tre (4 mg x
2, 8 x 2 e 12 x 2). Come conciliare le esigenze del
protocollo con quelle cliniche? Questi ed altri aspetti
sono affrontati nel terzo capitolo del volume e sono
riassunti nella tabella 3.
Tabella 3. I messaggi terapeutici cruciali.
L'evidenza degli studi controllati e randomizzati
• In pazienti con malattia di Alzheimer probabile lieve o moderata (MMSE fra 10 e 26) senza malattia
cerebrovascolare, gli inibitori della colinesterasi migliorano la cognitività in media del 4-5%.
• Anche se il miglioramento medio è appena percettibile dal medico e dai familiari, circa un quarto dei
pazienti ha un miglioramento più netto (oltre il 10%).
• A tutti, dovrebbe essere somministrata in associazione vitamina E.
• I pazienti con decadimento cognitivo lieve non devono ricevere inibitori della colinesterasi fino a quando
l’efficacia non sarà dimostrata in trial clinici.
Le molecole a confronto
• L'efficacia delle tre molecole disponibili (donepezil, rivastigmina, galantamina) è simile.
• La titolazione per raggiungere la dose massima efficace e il profilo di tollerabilità sono diversi.
I "responders"
• I pazienti che rispondono meglio sono quelli con demenza più grave e quelli con una progressione rapida
prima della terapia.
• La mancata risposta a una molecola non pare precludere la risposta a un’altra.
I disturbi non cognitivi.
• Alcuni disturbi non cognitivi (agitazione, ansia, disinibizione, irritabilità e psicosi) rispondono agli inibitori
della colinesterasi.
• In questi casi i farmaci psicotropi dovrebbero essere di seconda scelta.
Le demenze degenerative non-Alzheimer
• Delle demenze degenerative non-Alzheimer, la demenza a corpi di Lewy risponde eccezionalmente bene
alla rivastigmina (sia sintomi cognitivi che non cognitivi).
• Non è noto l'effetto su frontotemporale, malattia di Pick, atrofia multisistemica, e Parkinson-demenza.
• La demenza della paralisi progressiva sopranucleare non risponde.
L'eccesso di disabilità
• I pazienti con eccesso di disabilità da causa somatica (scompenso cardiaco, flogosi acuta, ecc.) o ambientale
(recente ospedalizzazione, cambiamento di residenza, ecc.) non dovrebbero essere trattati con inibitori delle
colinesterasi prima di un mese dalla completa stabilizzazione della cognitività e delle sue cause.
La malattia cerebrovascolare
• Non è noto quanto la presenza di malattia cerebrovascolare – soprattutto la frequente forma sottocorticale
microangiopatica – modifichi la risposta agli inibitori delle colinesterasi.
• La galantamina sembrerebbe efficace almeno nelle forme miste con componente macroangiopatica corticale
(stroke), ma questo argomento deve essere largamente approfondito in ulteriori studi.
L'efficacia nella routine clinica
• L'efficacia dimostrata negli studi controllati randomizzati su pazienti selezionati è stata confermata anche in
studi osservazionali su pazienti più rappresentativi della pratica clinica delle UVA.
L’accanimento farmacologico
Il quadro che emerge chiaramente dalla discussione
degli aspetti elencati nella tabella è quello di una
malattia di estrema complessità fenomenologica, in
cui i sintomi dipendono da variabili sia
neurobiologiche che ambientali e possono essere
modificati in misura limitata dall’intervento
farmacologico. La suscettibilità alla terapia
farmacologica è estremamente variabile da paziente a
paziente e il medico dovrà esercitare tutta la sua
intelligenza professionale e umana per capire quanto
l’intervento farmacologico è in grado di migliorare i
sintomi e per stimare il beneficio relativo di altri
interventi farmacologici e non farmacologici. Non è
raro il caso di pazienti la cui prestazione cognitiva
funzionale e comportamentale migliora molto più per
un corretto approccio da parte del caregiver che per
eroici interventi farmacologici. Questo scenario sarà
suscettibile di modificazioni quando farmaci più
generalmente efficaci saranno disponibili, ma allora la
maggior parte dei pazienti oggi in cura presso le UVA
non se ne potrà probabilmente più giovare. Sino ad
allora, il medico di UVA sarà chiamato a scelte che
saranno difficili e complesse per ogni paziente e in
ogni fase della malattia, fornendo risposte
significative nella splendida solitudine della propria
cultura clinica e umana.
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 3 
IMAGING STRUTTURALE NELLA DIAGNOSI
CLINICA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER:
PROBLEMI E STRUMENTI
La tomografia computerizzata (TC) e la risonanza
magnetica (RM) sono i supporti strumentali più
comunemente usati nella diagnosi di demenza di
Alzheimer (AD). Il loro uso è spesso acritico o non
ottimale, per quanto riguarda la prescrizione
dell’esame, quale fra le due tecniche debba essere
scelta, quante informazioni se ne possano ricavare, e
quanto spesso l'informazione dia un significativo aiuto
nel processo della diagnosi differenziale. Prova di ciò
ne sia la discrepanza fra la pratica clinica - nella quale
l'imaging è ampiamente usato - e le linee-guida basate
sull'evidenza, secondo le quali l'imaging è necessario
solo in una minoranza di casi particolarmente incerti.1
Dalla data di pubblicazione del presente lavoro, è
apparsa la nuova versione dei “Practice parameters for
the managing of dementia”2 in cui l'imaging (TC o
RM) viene promosso da "Option" (può essere
utilizzato nella pratica clinica) a "Guideline"
(dovrebbe essere usato nella pratica clinica). La sua
utilità risiederebbe comunque nell'esclusione di cause
secondarie e reversibili piuttosto che nella conferma di
cause primarie. Inoltre, stanno emergendo nuovi
strumenti di imaging3 che potrebbero cambiare
significativamente il modo in cui attualmente vengono
utilizzate TC e RM strutturali, e l’esperto di demenze
dovrebbe averne piena padronanza per almeno due
ragioni.
addizionale sarà giustificato dalla informazione
diagnostica aggiuntiva. Per questo, il medico
probabilmente non avrà a disposizione studi di costobeneficio come supporto,5 e le decisioni dovranno
basarsi solo sulla capacità ed esperienza individuali.
Infine, il crescente interesse nelle fasi pre-cliniche
della demenza - che si tratti di AD6 o di demenza
vascolare7,8 - probabilmente renderà l'imaging ancora
più importante nell'immediato futuro. In questi casi, le
indicazioni ricavabili dalla letteratura scientifica sono
ancora meno chiare che nella demenza conclamata, e
markers oggettivi di malattia, quali quelli ottenibili
con TC e RM potrebbero avere maggior peso nella
diagnosi e nella prognosi.
In primo luogo, i nuovi strumenti potrebbero non
essere disponibili nella routine clinica per vari anni, e
nel frattempo la diagnosi differenziale dovrebbe
ancora essere affrontata con strumenti tradizionali. In
secondo luogo, quando saranno disponibili tecnologie
nuove e costose, i medici dovranno collocarle
nell'appropriato contesto clinico di costo-beneficio. Il
crescente aumento del divario fra le risorse finanziarie
sempre più scarse da una parte, e la maggiore
disponibilità di opzioni diagnostiche costose dall'altra4
renderà difficile stimare per ogni paziente se il costo
Epidemiologia dell'utilizzo dell'imaging per l'AD
Il fine di questo articolo è discutere l'evidenza che
fonda le attuali pratiche di imaging nella diagnosi di
AD, sottolineare quesiti clinici di rilievo che l'imaging
potrebbe aiutare a risolvere, passare in rassegna gli
strumenti di analisi dell'immagine, che potrebbero
essere usati per ricavare maggiore informazione, e
suggerire vie da percorrere in futuro. Particolare
attenzione sarà dedicata ai fattori chiave per
l'implementazione degli strumenti nella routine
clinica, come l’applicabilità, il valore diagnostico
aggiunto, e la rilevazione dei casi di deterioramento
cognitivo iniziale.
Sulla base dei dati di incidenza della demenza,9 si può
calcolare che nella Comunità Europea (popolazione di
circa 380 M) fra 5.5 e 8.9 M di persone ogni anno
sono eligibili per esami di imaging strutturale. Se si
considerano anche i casi incidenti di decadimento
cognitivo lieve, il numero potrebbe essere tre volte
maggiore.10 Stimare la proporzione di questi pazienti
sottoposti ad imaging strutturale in Europa è un
compito arduo.
E' stata proposta l'istituzione di una Agenzia Europea
che diriga l'utilizzo della tecnologia in medicina, ma al
momento non è ancora attiva11 e dati epidemiologici
in quest'ambito non sono mai stati raccolti.
Comunque, è verosimile che la pratica rifletta quanto
venne suggerito nel 1994 da Rossor, cioè che "nei
pazienti anziani con demenza l'uso del neuroimaging
(con TC o RM) è l'ideale da perseguire".12 Questo
punto di vista è implicitamente appoggiato da alcuni
Sistemi Sanitari Nazionali Europei, che rimborsano il
costo di almeno un esame di imaging strutturale nel
corso di una malattia dementigena.13 Analogamente,
non ci sono dati su quale fra TC e RM sia più spesso
prescritta, nonostante il costo sia diverso di circa tre
volte nella maggioranza delle nazioni. E' opinione
dell'autore che la RM sia prescritta più spesso nel nord
e centro Europa, mentre la TC nelle zone
mediterranee. La preferenza è spesso determinata più
da fattori pratici locali (disponibilità, accessibilità,
ecc.) che da considerazioni cliniche e scientifiche.
Nonostante si sappia che l'accordo fra differenti
valutatori sia basso,14-16 nei setting clinici di routine la
tecnica di lettura tradizionale delle immagini
strutturali è quella della valutazione soggettiva visiva
e non standardizzata da parte di un esaminatore
esperto. Nella diagnosi differenziale dei disordini
dementigeni, l'imaging strutturale ha principalmente
tre obiettivi: rilevare cause intracraniche di
decadimento cognitivo reversibili o trattabili,
dimostrare
la
presenza
di
una
malattia
cerebrovascolare, ed evidenziare alterazioni atrofiche.
Cause intracraniche di decadimento cognitivo
reversibili o trattabili: l'imaging è necessario?
E' noto che l'ematoma subdurale cronico, i tumori e
l'idrocefalo normoteso possono causare decadimento
cognitivo che può essere confuso con una AD o altra
demenza primaria, e possono essere facilmente
identificati con TC o RM. Tali condizioni sono
gravemente disabilitanti e fatali se non trattate, ma
reversibili almeno in parte in seguito a trattamento. La
possibilità di mancare la diagnosi in alcuni di questi
casi probabilmente gioca un ruolo nella decisione dei
medici di sottoporre a imaging la maggior parte dei
pazienti con decadimento cognitivo, come nel caso di
altre condizioni, come traumi cranici minori, che sono
- anche se infrequentemente - associate ad outcome
fatali.17 Poiché alcuni segni e sintomi spesso
accompagnano le condizioni intracraniche reversibili o
trattabili, sorge ovvia la domanda se segni e sintomi
clinici possano essere usati per identificare pazienti
eligibili per un esame di imaging, risparmiandone così
una enorme quantità.17
Chui e Zhang hanno stimato la resa di alcuni esami
usati per la diagnosi differenziale di demenza in un
centro di riferimento per l'AD negli Stati Uniti, ed
hanno dimostrato che l'utilizzo di quattro indicatori
clinici (insorgenza dei sintomi prima dei 60 anni,
sviluppo non insidioso, segni o sintomi focali, e
disturbo della marcia) avrebbe ridotto la prescrizione
di esami di imaging del 33%, perdendo informazione
che avrebbe significativamente cambiato la gestione in
un solo caso.18 In questo paziente, la rilevazione di un
allargamento ventricolare sproporzionato rispetto al
grado di allargamento dei solchi cambiò la diagnosi da
"AD probabile" a "AD possibile, o possibile
idrocefalo normoteso".
Comunque, bisognerebbe notare che la sensibilità
relativamente alta degli indicatori clinici trovata nello
studio di Chui e Zhang (95%) potrebbe essere
giustificata dalle caratteristiche peculiari dei loro
pazienti. Oltre ad essere relativamente giovani (70±8
anni), è noto che i pazienti che giungono
all'osservazione di centri specialistici non sono
rappresentativi della popolazione generale dei pazienti
affetti da AD o da demenza, avendo maggiore
scolarità, più elevato stato socio-economico più alto19
e migliore salute fisica. La prevalenza di almeno tre
dei quattro indicatori clinici (insorgenza non insidiosa,
segni o sintomi focali, e disturbo della marcia)
potrebbe essere più frequente in una popolazione
meno selezionata di pazienti più anziani, a causa della
alta frequenza di disturbi cerebrovascolari o altri
disturbi fisici, come disordini muscoloscheletrici e del
tratto urinario.19 In tale popolazione, la specificità
degli indicatori clinici sarebbe inferiore, così come il
loro potere di risparmiare esami di imaging non
necessari.
Gifford e coll. hanno recentemente passato in rassegna
gli studi che indicano l'abilità di regole di previsione
clinica che inducono a sospettare la presenza di cause
reversibili di demenza, per identificare i pazienti che
dovrebbero beneficiare di un esame di TC o RM.1 Gli
autori, come altri precedentemente,20 hanno
dimostrato che la regola predittiva più efficiente era
quella di Dietch,21 secondo cui l'imaging sarebbe
indicato solo nei pazienti con insorgenza recente
(meno di un mese) dei sintomi cognitivi, fluttuazione
o cambiamenti acuti (entro 48 ore) della funzione
cognitiva, segni o sintomi focali, papilledema o deficit
del campo visivo, cefalea, anamnesi di trauma cranico
recente o tumore maligno, crisi epilettiche, anamnesi
di stroke, incontinenza urinaria, atassia o aprassia
della marcia. Tuttavia, anche la regola di Dietch non
raggiunge il 100% di sensibilità1 - livello che la
maggior parte dei clinici considererebbe accettabile
nella rilevazione dei disordini reversibili.17 Il
messaggio finale è che, nonostante la grande
maggioranza degli scan eseguiti nei pazienti con
deterioramento cognitivo sia negativo, nessuna
combinazione di segni di primo livello (clinici e di
laboratorio) è in grado di identificare i casi reversibili
o trattabili con il 100% di sensibilità, mantenendo al
contempo una specificità ragionevolmente alta.18,22,23
Deve essere anche sottolineato che i farmaci
disponibili per la demenza di recente sviluppo (gli
inibitori della acetilcolinesterasi - donepezil,
rivastigmina e galantamina -) hanno effetti ed
indicazioni relativamente specifici nelle varie forme di
demenza. Sono infatti molto efficaci nella demenza
con corpi di Lewy,24 moderatamente efficaci
nell'AD,25 e del tutto inefficaci per i sintomi cognitivi
della paralisi sopranucleare progressiva,26 e di
sconosciuta efficacia nella demenza frontotemporale e
vascolare. Poiché l'imaging strutturale potrebbe
contribuire alla diagnosi differenziale di queste
condizioni, l'utilizzo routinario di TC e RM potrebbe
essere indicato non solo per l'esclusione delle forme
reversibili o trattabili.
Anche
ove
si
convenga
sull'opportunità
dell'esecuzione routinaria di un esame di imaging
strutturale, il problema se sia da preferire la TC o la
RM è di difficile soluzione a causa della mancanza di
studi appropriatamente disegnati. A parte le ovvie
considerazioni pratiche di costi e accessibilità, alcune
caratteristiche favorirebbero la TC, altre la RM. Da un
lato, la TC sembra sufficiente ad escludere cause
reversibili di demenza,20 ed è più specifica nella
rilevazione di disturbi cerebrovascolari,27 mentre la
RM potrebbe essere più utile nella diagnosi
differenziale delle forme degenerative di demenza28-32
e più sensibile ai casi precoci o preclinici di AD (si
veda oltre).33 Tuttavia, non sono ancora stati svolti
studi che confrontino direttamente il valore
diagnostico aggiunto di TC e RM. Infine, la
ripetizione di un esame di RM dopo aver già effettuato
la diagnosi mediante TC può essere indicata in
neurochirurgia nei casi di ematoma subdurale cronico
eligibile per trattamento chirurgico. Tsutsumi e
colleghi hanno mostrato che la presenza di una lesione
ipointensa nelle RM pesate in T1 è un predittore di
risanguinamento indipendentemente dalla tecnica
chirurgica impiegata.34
Nel paziente con malattia dei grandi vasi la diagnosi di
demenza multi-infartuale è generalmente semplice,
per la presenza di ripetuti ictus e di chiari segni
neurologici focali. In questi casi, TC e RM
generalmente confermano la diagnosi, ma non
aggiungono molta informazione all'anamnesi e ai dati
clinici. Diverso è il caso della vascolarità
sottocorticale, in cui i dati clinici sono più incerti.
Questa è caratterizzata da decadimento cognitivo (con
caratteristiche principalmente frontali e disesecutive e
disturbi di memoria di entità variabile) depressione,
disturbo
della
marcia
con
caratteristiche
parkinsoniane, incontinenza, cadute e segni
neurologici non eclatanti (lieve aumento o asimmetria
dei riflessi osteotendinei e segno di Babinski
incostante).42 Gli stadi precoci di questa condizione
sono spesso non sufficientemente disabilitanti da
essere categorizzati come demenza7 e sono
sufficientemente
lievi
da
sovrapporsi
significativamente con disturbi e condizioni
geriatriche altamente prevalenti e di origine non
vascolare, tanto che il quadro clinico è spesso poco
specifico. In questi casi la dimostrazione di danno
cerebrovascolare alla TC o alla RM può essere
l'informazione chiave per la diagnosi.
In alcuni casi, il disturbo vascolare sottocorticale dà
sintomi principalmente depressivi o di tipo
parkinsoniano – di qui la cosiddetta “depressione
vascolare” ed il “parkinsonismo vascolare”.43-45
Tuttavia, non è chiaro quanto le sindromi del
decadimento cognitivo vascolare sottocorticale, della
depressione vascolare e del parkinsonismo vascolare
si sovrappongano fra loro, come pure non è chiara la
presenza di correlati di imaging specifici per ogni
condizione.
La rilevazione della malattia cerebrovascolare
Malattia cerebrovascolare dei grandi e piccoli vasi
La rilevazione della malattia cerebrovascolare è
importante perché più del 30% dei pazienti con AD ha
lesioni cerebrovascolari35 e queste potrebbero essere
responsabili di una larga parte dei casi di decadimento
cognitivo al livello della popolazione.7,36 La malattia
cerebrovascolare può essere dovuta a lesioni dei
grandi o dei piccoli vasi e dare origine a differenti
quadri clinici. La causa più frequente di
deterioramento cognitivo è il danno sottocorticale
(lacune e lesioni diffuse della sostanza bianca) causata
da lesioni microvascolari dovute a ipertensione e
diabete.35,37 E’ noto che TC e RM sono
sufficientemente
sensibili
alla
malattia
cerebrovascolare sottocorticale, poiché con queste
tecniche è stato possibile dimostrarne la presenza in
persone con decadimento cognitivo lieve anche
quando non ancora accompagnato da altri segni e
sintomi, in numerosi studi epidemiologici e clinici.38-40
Tuttavia, è noto che la RM è più sensibile della TC,
specialmente per le lesioni della sostanza bianca.41
Il contributo cerebrovascolare nell'AD
Lesioni vascolari sono frequenti nell'AD e sembrano
contribuire al decadimento cognitivo in modo
additivo.46-48 Poiché è stato suggerito che la risposta
dei
pazienti
con
AD
agli
inibitori
dell'aceticolinesterasi potrebbe cambiare a seconda
della entità della componente cerebrovascolare,49 la
stima del carico vascolare nell'AD potrebbe anche
aiutare a spiegare almeno parte della variabilità nella
risposta al trattamento farmacologico.
Come nel caso della malattia cerebrovascolare
sottocorticale isolata, anche l'associazione con l'AD
non è caratterizzata da un quadro clinico particolare e
il potenziale valore aggiunto dell'imaging è anche in
questo caso elevato. Poiché le alterazioni tipiche
dell'AD - atrofia regionale temporale mesiale - non
sono specifiche, essendo presenti anche nella demenza
vascolare,8,28,32 il giudizio di causalità in un dato
paziente dovrebbe idealmente contemplare in primo
luogo la stima del contributo vascolare al decadimento
cognitivo ("il quadro clinico è interamente attribuibile
alle lesioni vascolari?") e, in caso di risposta negativa,
solo successivamente la stima del contributo
dell'atrofia, al netto dell'effetto della vascolarità ("se
no,
quant'è
il
contributo
delle
lesioni
degenerative?").50 Mentre su materiale post-mortem,
dove i cambiamenti ischemici e le lesioni specifiche
dell'AD sono direttamente misurabili, si è tentato di
stimare quantitativamente queste variabili,46-48 i
tentativi di valutazione in vivo hanno dato solo
indicazioni qualitative sulla presenza o assenza di
lesioni degenerative e vascolari,51,52 non riuscendo
così a cogliere lo spettro dei differenti gradi di
coesistenza.
Aspetti critici nella rilevazione
cerebrovascolare con TC e RM
della
malattia
Alcune lacune critiche nella conoscenza impediscono
di dare una risposta soddisfacente al problema del
contributo del danno vascolare sottocorticale, isolato o
associato a AD, al decadimento cognitivo. La
relazione fra numero, dimensione, localizzazione, tipo
di lesione e decadimento cognitivo non è chiara.
Nonostante studi patologici abbiano dimostrato una
relazione fra numero di lesioni ischemiche, volume
totale di tessuto ischemico, e coinvolgimento sinistro
o bilaterale con la prestazione cognitiva, la variabilità
spiegata è bassa.41 E' ipotizzabile che, analogamente
alla sclerosi multipla,53 questo potrebbe essere dovuto
al fatto che la sostanza bianca può apparire normale
con le normali tecniche di imaging anche di RM
poiché colpita da lesioni molto piccole, al di sotto del
limite di risoluzione dell'esame, ma diffuse.
Una recente osservazione a supporto di questa ipotesi
è quella di Yamauchi e coll., che hanno mostrato che
l'atrofia del corpo calloso - misura approssimativa
della perdita globale di assoni - è fortemente associata
a
decadimento
cognitivo
indipendentemente
dall'effetto delle lesioni della sostanza bianca
osservate in immagini di RM pesate in T2.54 Inoltre,
lacune ed altre lesioni della sostanza bianca
potrebbero avere diversa responsabilità nel causare
decadimento cognitivo, dal momento che le une
consistono in una completa interruzione dei fasci
assonali all'osservazione autoptica, mentre le altre in
infarti o demielizzazioni incomplete.37,55 Tuttavia, in
uno studio autoptico di pazienti dementi senza
patologia di tipo AD, Esiri ha inaspettatamente
riscontrato che la demenza era associata alla presenza
di cambiamenti microvascolari profondi della sostanza
bianca, ma non ad infarti macroscopici.56 Simili
risultati patologici erano stati riportati 10 anni prima
da del Ser e coll.,57 mentre dati anche più recenti in
vivo con RM confermano questa osservazione.8
Infine, non tutte le lesioni della sostanza bianca
rilevate con la RM sono uguali. E' stato suggerito che
le aree "patchy" (a chiazze) di attenuazione alla TC
della sostanza bianca e le iperintensità irregolari e
confluenti della sostanza bianca alla RM siano date da
ischemia, mentre altri tipi di iperintensità sembrano
essere più spesso correlati a modificazioni di origine
non ischemica.55,58 Le lesioni puntiformi, ad esempio,
possono rappresentare uno stadio precoce delle lesioni
confluenti, ma spesso non hanno alcun substrato
patologico.55 Ipodensità periventricolari della sostanza
bianca diffuse ed omogenee alla TC ed iperintensità
periventricolari regolari "a tratto di matita" alla
risonanza sono provocate da un aumento del
contenuto di acqua, demielinizzazione, e gliosi
subependimale causata da alterazioni non ischemiche
della dinamica del liquor periventricolare.55,58,59
Gli strumenti: scale di valutazione di TC e RM
Sono state sviluppate numerose scale di valutazione
visiva basate sia su TC che su RM per quantificare le
lesioni vascolari della sostanza bianca.60 La maggior
parte di queste registrano il numero, la misura e la
localizzazione delle lesioni, ma nessuna attribuisce un
diverso peso ai differenti tipi di lesione, nè incorpora
informazione sulle caratteristiche qualitative. Una
rassegna delle scale di valutazione delle lesioni della
sostanza bianca ha indotto un gruppo di studio
europeo alla conclusione che la scala di valutazione
ideale ancora non esiste.60 Benché questo problema
non affligga unicamente la valutazione del carico
vascolare nella demenza, numerosi gruppi di ricerca
nel mondo stanno cercando di mettere a punto scale di
valutazione basate sulla TC o sulla RM che possano
essere sia accurate che correlate alla performance
cognitiva.37,41,61 L'inclusione di caratteristiche
qualitative delle lesioni della sostanza bianca (per
esempio la rarefazione omogenea periventricolare vs
quella "patchy" alla TC, o l'iperintensità puntiforme vs
quella confluente alla RM) così come del diverso peso
di differenti tipi di lesione (per esempio lacunare vs
non lacunare) potrebbe risultare utile a questo scopo.
Infine, non è chiaro se la rilevazione delle lesioni
cerebrovascolari si giovi maggiormente di TC o RM.
Di recente sono stati sviluppati criteri per la demenza
vascolare sottocorticale che includono l'indicazione di
numero, misura, localizzazione e tipo di lesione sia
alla TC che alla RM.47 Per la maggiore specificità
della TC, alcuni autori hanno suggerito che questa
dovrebbe essere preferita nel rilevare le lesioni
vascolari sottocorticali associate alla demenza.27
Tuttavia, gli stadi precoci della demenza vascolare
sottocorticale (denominata decadimento cognitivo
vascolare senza demenza)7 potrebbero richiedere
strumenti di rilevazione più sensibili, e la RM
potrebbe essere più accurata. Studi futuri dovranno
confrontare la validità di criteri basati su TC e RM
rispetto ai dati clinici e patologici nel decadimento
cognitivo con e senza demenza dovuto a malattia
cerebrovascolare sottocorticale.
Fino a quando non sarà disponibile la scala ideale per
la malattia vascolare sottocorticale, sarebbe utile che i
clinici scegliessero una delle scale di valutazione
disponibili e la utilizzassero di routine nella
valutazione di ogni paziente con deterioramento
cognitivo. Ciò consentirebbe di costruire un sentire
clinico comune che renderà più semplice la
condivisione di uno strumento "ideale" non appena
disponibile. Scheltens e coll.60 hanno suggerito le
scale di Tarvonen-Schröder et al.62 e quella di Rezek
et al.63 alla TC, e quella di Scheltens et al.64 e Fazekas
et al.65,66 alla RM come le scale preferibili per la
valutazione del disturbo cerebrovascolare.
La rilevazione dell' atrofia cerebrale
La diagnosi differenziale di AD e decadimento
cognitivo lieve da una condizione di normalità
cognitiva con TC e RM
Atrofia cerebrale è presente in AD e nelle altre
demenze degenerative. I criteri NINCDS-ADRDA
recitano che la diagnosi di AD probabile è supportata
dalla evidenza di atrofia cerebrale alla TC.67 Tuttavia,
la valutazione visiva soggettiva della atrofia globale almeno quando è effettuata in modo non
standardizzato - è poco affidabile a causa del basso
accordo fra osservatori diversi e all'interno dello
stesso osservatore,15,16 tanto che di solito non aggiunge
informazione diagnostica di rilievo. Metodi
quantitativi per la valutazione della atrofia regionale,
basati su protocolli standardizzati e focalizzati sulle
regioni temporali mesiali - notoriamente precocemente
colpite nell'AD - sono stati sviluppati sulla base di
immagini di TC e RM (tab. 1). Una rassegna di
DeCarli e coll. del 199068 sulla capacità della TC di
aiutare nella discriminazione di pazienti con AD da
anziani non affetti da demenza ha evidenziato che
nella media, i valori di sensibilità e specificità di
semplici valutazioni (soggettive visive o misure
lineari) di atrofia globale erano bassi (da 32 a 68% la
sensibilità e da 81 a 90% la specificità). Quando
venivano applicati metodi più sofisticati, come
misurazioni bi- o tridimensionali, l'accuratezza
aumentava, ma rimaneva relativamente bassa (da 63 a
88% la sensibilità e 90% la specificità). E' da notare
che questi valori non sono più alti di quelli riportati
per l'accuratezza della diagnosi di AD clinica rispetto
a quella patologica,69,70 suggerendone il basso valore
diagnostico, almeno in un setting sperimentale e di
ricerca.
A partire dagli anni ’90 i ricercatori hanno focalizzato
l'attenzione sulla RM, a causa della maggior
flessibilità ed accuratezza dell'immagine e gli studi
sulla TC sono diventati sempre più rari. Sono pochi i
lavori pubblicati negli ultimi anni sulla utilità della TC
nella diagnosi di demenza e di AD. Nondimeno, gli
avanzamenti tecnologici delle macchine per la TC
(maggior numero di detettori, più ampio campo
visivo, fette più sottili, matrice più dettagliata, più
rapido tempo di scansione, e minor possibilità di
artefatti da movimento) hanno migliorato la qualità
dell'immagine ed il contrasto fra tessuto e CSF,
permettendo di ottenere maggior accuratezza che in
passato anche con semplici indicatori di atrofia del
lobo temporale mesiale. La maggior parte degli studi
ha utilizzato misure lineari dello spessore del lobo
temporale mesiale, dell'ampiezza del lobo temporale, e
della
fissura
ippocampale,
spesso
ricavate
direttamente dalle lastre.71-76 L'immagine viene
solitamente acquisita su un piano con specifica
angolazione (-20° rispetto alla linea orbito-meatale)
che permette di visualizzare al meglio le strutture del
lobo temporale mesiale. La sensibilità delle misure
nella separazione dei pazienti con AD dai controlli
anziani senza demenza oscilla fra 70% e 92% nei
diversi studi, mentre la specificità varia dall'80% al
95%. Il calcolo della sensibilità e della specificità
media, pesate per il numero di soggetti di ciascuno
studio dà valori pari rispettivamente all'84 e 92%.
Deve essere sottolineato che la maggior parte degli
studi considerava pazienti AD di gravità moderata e
non è noto quanto le stesse misure potrebbero essere
sensibili a livelli inferiori di gravità cognitiva.
Strumenti di analisi più sofisticati (volumetria del
ventricolo laterale e del terzo ventricolo) non hanno
aumentato molto l'accuratezza (sensibilità dal 70 al
74% e specificità dall'83 al 95%).77,78
La RM ha numerosi vantaggi rispetto alla TC, fra i
quali l'assenza di artefatti ossei - particolarmente
disturbanti nelle regioni temporali mesiali - e la
possibilità di ottenere tagli obliqui e trasversali e di
discriminare la sostanza bianca da quella grigia nelle
strutture del lobo temporale mesiale. La RM ha
permesso di avvicinarsi al substrato neuropatologico
dell'AD con la misurazione diretta della perdita di
tessuto cerebrale delle regioni temporali mesiali
(ippocampo, amigdala e corteccia entorinale). Sono
stati sviluppati vari protocolli di rilevazione, la
maggior parte dei quali richiede che una persona
esperta di anatomia del sistema nervoso tracci i
contorni della struttura di interesse sullo schermo di
un computer con un dispositivo di tracciamento
(mouse, trackball o penna ottica) su ciascuna fetta in
cui la struttura è visibile. Preliminare alla misurazione
è spesso necessario il trasferimento dell'immagine
digitale a una postazione esterna alla macchina di RM
e l'utilizzo di un software specifico. Questo approccio
ha mostrato un enorme potenziale per la ricerca,
permettendo di definire i fattori che modulano la
morfologia delle strutture cerebrali nella salute e nella
malattia.79-81
Gli studi sul potere discriminativo delle misure di RM
nella separazione dei pazienti con AD dagli anziani
non dementi sono state recentemente passati in
rassegna da Bosscher e Scheltens.82 Gli autori hanno
reperito 13 studi pubblicati tra il 1992 e il 1999 che
misurano i volumi dell'ippocampo e del lobo
temporale mesiale, per un totale di 425 malati di
Alzheimer e 409 controlli non dementi. La sensibilità
variava dall'80 al 94% (media pesata: 85%) e la
specificità dal 60 al 100% (media pesata: 88%). I
medesimi autori hanno passato in rassegna 10 studi,
pubblicati fra il 1992 e il 2000, che utilizzavano
valutazioni visive standardizzate o misure lineari, per
un totale di 450 AD e 515 controlli. In questo caso, i
valori di accuratezza erano molto simili a quelli di
analisi più sofisticate, con sensibilità fra il 41 e il
100% (media pesata: 86%) e specificità fra il 66 e il
96% (media pesata: 85%). La gravità dei pazienti con
AD negli studi di RM era generalmente fra media e
moderata. E' interessante notare che i valori di
accuratezza degli studi con TC finora analizzati - che
utilizzavano tecniche meno sofisticate su pazienti
relativamente più gravi - erano simili (84 e 92%).
Perciò, in un setting sperimentale, sia gli strumenti
semplici che quelli sofisticati basati su TC e RM sono
in grado di separare pazienti da controlli non dementi
con un accettabile livello di accuratezza.
L'accuratezza della volumetria ippocampale con RM
per la diagnosi di AD, quando i sintomi sono limitati
alla memoria e la disabilità non è ancora insorta
(deterioramento cognitivo lieve o Mild Cognitive
Impairment, MCI) è stata saggiata da un gruppo della
Mayo Clinic.6 Petersen e coll. hanno misurato i
volumi ippocampali con RM in 80 pazienti con
decadimento cognitivo lieve, ed hanno dimostrato che,
nonostante i valori fossero ai limiti inferiori della
distribuzione dei controlli senza decadimento
cognitivo specifica per età, sesso e dimensioni
craniche, vi era una considerevole sovrapposizione
(sensibilità del 37% con specificità al 95%).33
Nonostante maggior atrofia fosse associata a maggior
rischio di conversione a AD, solo i livelli di atrofia più
severa avevano un sufficiente valore predittivo: tutti i
13 pazienti con volumi ippocampali più piccoli della
media di 2.5 o più deviazioni standard avevano
sviluppato AD entro 4 anni, contro solo 1 dei 13 con
volumi ippocampali sopra la media. L'utilità della TC
nella individuazione di pazienti con decadimento
cognitivo lieve che convertiranno in AD non è stata
ancora testata.
Bisogna sottolineare che il riconoscimento e la
prognosi del deterioramento cognitivo lieve è un'area
in cui le tecniche di imaging fornirebbero un
grandissimo valore aggiunto. Infatti, metà degli
individui con deterioramento cognitivo lieve non
sviluppano AD entro 5 anni, suggerendo che gli attuali
criteri clinici sono ancora poco specifici. Particolari
marcatori di atrofia potrebbero aumentare questa
specificità. E' è stata sviluppata da Fox e colleghi una
tecnica promettente che richiede la ripetizione di
esami di RM nel tempo ed una successiva apposita
elaborazione delle immagini digitali. La tecnica è
tanto sensibile da rilevare perdite tessutali dello 0.5%
del volume cerebrale totale.83 Recenti avanzamenti di
questo metodo permettono di rilevare le variazioni di
atrofia regionale anziché globale.84
La diagnosi differenziale fra AD con altre forme di
demenza degenerativa
Alcune forme meno frequenti di demenza hanno un
pattern di imaging relativamente specifico e, col
contributo dei dati clinici, possono essere facilmente
distinte dall'AD. Il pattern di atrofia forse più
specifico è quello di una atrofia molto grave delle aree
frontali e temporali dello strato corticale e della
sostanza bianca, spesso associato ad una asimmetrica
(soprattutto sinistra) dilatazione (ballooning) dei corni
frontali e temporali.85 Questi pazienti di solito hanno
una
sindrome
cognitivo-comportamentale
generalmente
coerente
con
la
demenza
frontotemporale o l'afasia progressiva85,86 e l'esame
autoptico riscontra corpi di Pick.85
Tuttavia, alcuni rari casi di Pick mostrano grave
atrofia più nelle aree posteriori dei lobi parietali, con
una sindrome che suggerisce una degenerazione
cortico-basale.87,88 Atrofia corticale posteriore, che
coinvolge soprattutto i lobi occipitali può essere
causata da AD89,90 o da malattia di CreutzfeldtJakob.90,91 In circa il 70% dei casi di Creutzfeldt-Jakob
sporadico, le immagini di RM pesate in T2 mostrano
marcate iperintensità dei gangli della base (caudato e
putamen) e lievi iperintensità del talamo.92,93 Al
contrario, nella nuova variante di Creutzfeldt-Jakob
(da contagio di encefalopatia spongiforme bovina) le
iperintensità dei gangli della base sono lievi, e quelle
del talamo sono marcate ("segno del pulvinar") e
costituiscono un indicatore moderatamente sensibile
(80%), ma molto specifico (100%).94,95 Tuttavia, la
grande maggioranza dei casi con demenza
degenerativa mostra cambiamenti meno netti di quelli
descritti, e i dati di TC e RM sono sfortunatamente
poco specifici. In questo settore, virtualmente tutto il
lavoro di ricerca è stato svolto con RM ed era volto a
differenziare l'AD dalla demenza frontotemporale
senza corpi di Pick, dalla demenza con corpi di Lewy,
e dalla Parkinson-demenza. Generalmente, i lavori che
utilizzano una singola regione per differenziare le
diverse categorie hanno trovato una considerevole
sovrapposizione fra i gruppi, e l'accuratezza della
separazione è più bassa rispetto a quella fra AD e
controlli non dementi.
Numerosi gruppi di ricerca hanno mostrato che il
volume ippocampale nei pazienti con Parkinsondemenza, demenza con corpi di Lewy, e demenza
frontotemporale era intermedio fra quello dei pazienti
con AD di gravità simile e controlli non affetti da
demenza.28,31,32 I valori di sensibilità per la rilevazione
di demenze non Alzheimer erano bassi, fra il 30 ed il
67% con specificità del 90%. Inoltre, per essere
trasferibile al processo di diagnosi differenziale di un
particolare paziente nella pratica clinica, l'approccio
della singola regione dovrebbe definire misure di
atrofia specifiche per gravità della malattia, e ciò
richiederebbe un campione di soggetti molto ampio.
Un differente approccio cerca di identificare profili di
atrofia, per cui l'atrofia di una singola regione è
considerata in relazione a quella di altre regioni entro
lo stesso gruppo diagnostico, o lo stesso individuo.
Studi dei disturbi extrapiramidali basati sulla RM o
neuropatologici hanno dimostrato lesioni atrofiche di
entità variabile in numerose strutture cerebrali96,97 e
suggeriscono che la combinazione dell'informazione
su due o più strutture è un indicatore più accurato
della atrofia di una singola struttura. Schulz e coll.
hanno mostrato che la malattia di Parkinson
idiopatica, l'atrofia multisistemica, e la paralisi
sopranucleare progressiva possono essere differenziate
l'una dall'altra con misurazioni volumetriche del
nucleo caudato, del putamen, del tronco cerebrale e
del cervelletto.97
Un profilo di atrofia diverso dall'AD è stato
identificato in vivo in pazienti con demenza
frontotemporale (tab 2).31,98,99 Mentre i pazienti con
Alzheimer hanno atrofia moderata e severa delle
strutture ippocampali e amigdaloidee ed atrofia lieve
dei lobi frontali, i pazienti con demenza
frontotemporale hanno grave atrofia dei lobi frontali e
temporali, e molto più lieve nelle strutture temporali
mesiali. Tuttavia, in uno studio con misure lineari
dell’atrofia temporale mesiale e frontale abbiamo
trovato che la separazione dei pazienti con demenza
frontotemporale da quelli con AD con un modello
discriminante multivariato era relativamente bassa
(sensibilità e specificità del 79 e 61%).
L'approccio del profilo di atrofia è stato recentemente
applicato alla demenza con corpi di Lewy da un
gruppo di ricerca britannico ed uno giapponese, ma i
risultati contrastanti non permettono di identificare un
pattern significativamente diverso da quello dei
pazienti con AD (tabella 2).29,32 Comunque, se
applicato a singoli pazienti anziché a gruppi- cosa che
deve ancora essere fatta- l'approccio del profilo di
atrofia dovrebbe essere più indipendente dalla gravità
della malattia rispetto a quello della regione singola.
Sono in corso di sviluppo variazioni altamente
tecnologiche che permettono di delineare profili di
atrofia all'interno di una data struttura (per esempio
l'ippocampo) e potrebbero fornire indicatori più
specifici di AD, utilizzabili nella diagnosi
differenziale da altre demenze degenerative e nella
stima delle interrelazioni fra alterazioni vascolari e
degenerative coesistenti.100,101
Tabella 2. Pattern qualitativi di atrofia nelle più frequenti forme di demenza degenerativa.
Alzheimer
Degenerazione
frontotemporale
Demenza
con corpi
di Lewy
Parkinsondemenza
Lobi frontali
+
+++
–
+
Corni frontali o ventricoli laterali
+
++++
Lobi temporali
+
+++
Corni temporali o ventricoli laterali
+++
++++
Amigdala
++
Corteccia entorinale
++
+
Ippocampo
+++
+
+
++
++
++++
Basata su studi volumetrici (riferimenti bibliografici 27-31, e dati personali non pubblicati su FTD)
AD: malattia di Alzheimer, FTD: demenza frontotemporale, DLB: demenza con corpi di Lewy, PDD: malattia di Parkinson con demenza.
I segni indicano perdita di volume (o allargamento dei ventricoli) fra 0 e -1 deviazioni standard dalla distribuzione dei normali (+), fra –1 e –
1.5 (+), –1.5 e –2 (++), –2 e –2.5 (+++), e oltre –2.5 (++++). Quando questa informazione non era disponibile, + indicava una perdita fra lo 0
e io 10% dal gruppo di controllo, + fra il 10 e il 20%, ++ fra il 20 e il 30%, +++ fra il 30 e il 40%, e ++++ oltre il 40%.
Nel caso dei ventricoli, l'allargamento percentuale è stato calcolato con la formula[1-(1/allargamento percentuale)] per mantenere la
confrontabilità con le strutture tissutali.
Il segno – indica assenza di atrofia o di allargamento ventricolare.
Gli strumenti: bilanciare accuratezza e praticabilità
La previsione dell'aumento della prevalenza dell'AD
nei prossimi 10 anni102 e le opzioni terapeutiche in
aumento richiederanno abilità diagnostiche di alto
livello diffuse a livello della popolazione. I lavori
sopra considerati mostrano che sono disponibili
diversi strumenti accurati di misurazione dell'atrofia
basati sia su TC che su RM, con differenti requisiti
tecnici pratici. Nella pratica clinica la necessità è
quella di raggiungere il massimo valore diagnostico
aggiunto nel modo più praticamente fattibile. Gli studi
che considerano esplicitamente il valore aggiunto di
diversi metodi di analisi delle immagini strutturali
sono pochi. Wahlund e coll. hanno confrontato
valutazioni visive standardizzate del lobo temporale
mesiale con la volumetria ippocampale alla RM, ed
hanno trovato che le prime forniscono informazione
aggiuntiva nella separazione dei pazienti con AD dai
controlli quando considerate sequenzialmente al
MMSE (la sensibilità passava dall'81% con il solo
MMSE al 93% quando veniva aggiunta l'informazione
computerizzata, e la specificità dal 95 al 98%) e che
l'aumento di informazione era maggiore di quello
fornito dalla volumetria ippocampale (dall'81 all'88%
e dal 95 al 96%).103 Questi risultati devono essere
testati in setting clinici di routine da altri gruppi di
ricerca. Confronti fra strumenti anche più facilmente
utilizzabili (come le misure lineari di atrofia temporale
mesiale alla TC)104 e la volumetria ippocampale alla
RM non sono stati ancora eseguiti.
Si deve notare che il valore diagnostico aggiunto delle
tecniche di imaging nei setting di routine potrebbe
essere più alto di quello trovati dagli studi effettuati in
setting sperimentali. In questi ultimi, la selezione dei
gruppi diagnostici è guidata da valutazioni cliniche
estese comprendenti la raccolta di una anamnesi
dettagliata, l'esame delle malattie somatiche, esami di
laboratorio e strumentali, e test neuropsicologici
dettagliati. Per questa ragione, quando per esempio
viene sospettata una malattia di Alzheimer prima
dell'esame TC o RM, è molto verosimile che il
paziente abbia effettivamente una AD. Questo punto
di vista è anche suffragato dall'alta accuratezza
(dall'87
al
100%)
della
diagnosi
clinica
patologicamente confermata di AD probabile di alcuni
centri di ricerca105,106 e dal progressivo aumento negli
anni della specificità nei centri esperti.107 E' ovvio che
in tali centri TC e RM possano fornire solo poca o
nessuna informazione aggiuntiva, a causa dell'"effetto
soffitto" della già elevata accuratezza diagnostica.
Purtroppo, in Europa come negli Stati Uniti, la grande
maggioranza dei casi di demenza non è diagnosticata
in centri esperti, ma in centri di riferimento clinico di
primo o secondo livello, dove il tempo, il personale, e
l'armamentario clinico e strumentale sono minori, e la
probabilità a priori di malattia di Alzheimer è di
conseguenza inferiore. In questi setting, la
disponibilità di markers specifici di malattia basati su
TC o RM potrebbe avere grande valore aggiunto. Una
ulteriore applicazione potenzialmente utile di questi
markers è nei trial clinici multicentrici, dove
potrebbero aumentare l'omogeneità dell'accuratezza
diagnostica fra i centri.
Il problema di chi e dove dovrebbe effettuare le
valutazioni morfometriche è di importanza non
secondaria. Attualmente, la regola generale nei Paesi
europei è che le immagini TC o RM sono trasferite su
pellicola e lette da un radiologo che raramente ha una
preparazione specifica nell'ambito delle demenze. La
tabella 1 mostra che le misure lineari alla TC e le
valutazioni ispettive e le misure lineari alla RM non
hanno bisogno di essere sottoposte ad elaborazione
particolare e possono essere rilevate da lastre
convenzionali. Sia il radiologo che il clinico
(neurologo, psichiatra o geriatra) possono rilevare
queste misure a patto che la TC sia stata correttamente
eseguita. Al contrario, le misure di superficie e di
volume richiedono una elaborazione delle immagini
con hardware e software specifici. Attualmente, i
centri che effettuano queste rilevazioni sono centri di
ricerca dove le immagini possono essere rapidamente
trasferite in formato digitale dalla macchina di RM del
dipartimento radiologico ad un computer o
workstation dove l'immagine è successivamente
elaborata. Le misurazioni devono essere eseguite con
programmi specifici- alcuni dei quali sono liberamente
disponibili, come per esempio NIH Image, disponibile
su http://rsb.info.nih.gov/nih-image/ ed altri elencati in
http://www.neuroguide.com/neurosoft_1.html#progra
ms/ - e qualche volta anche con macchine specifiche,
come la workstation SUN (QUANTA di DeCarli108 o
ANALYZE
della
Mayo
Clinic
su
http://www.mayo.edu/bir/).
Questi
problemi
puramente pratici rappresentano enormi barriere per
l'utilizzo di questi metodi nella pratica clinica di
routine. Tuttavia, il passaggio dai sistemi analogici a
digitali nella gestione delle immagini radiologiche
come il Picture Archive and Communications System
(si
veda
per
esempio
quello
su
http://www.cemaxicon.com/) potranno rendere molto
più semplice in futuro il trasferimento delle immagini
digitali dal centro di acquisizione a centri periferici,
facilitando l'elaborazione successiva.
Tabella 1. Misure di atrofia cerebrale regionale in differenti protocolli.
Acquisizione: Necessità di
elaborazione
piano e
spessore della dell'immagine
dopo
fetta non
l' acquisizione
standard
Rilevazione
diretta dalla
pellicola
radiologica
Necessità di
hardware/
software
specifici
Esperienza
del
valutatore/
tracciatore
TC
misure lineari
sì
no
sì
no
media
RM
valutazioni visive
sì
no
sì
no
alta
misure lineari
sì
no
sì
no
media
misure di superficie
e volumetriche
sì
sì
no
sì
alta
Sviluppi futuri e conclusioni
Sono state sviluppate nuove tecniche di imaging che
potrebbero in futuro cambiare singificativamente la
pratica clinica. Lo sviluppo di strumenti come gli
atlanti probabilistici basati sulle tradizionali immagini
RM potrebbe aiutare ad identificare sottili
cambiamenti strutturali confrontando gli scan di un
paziente con un ampio database di controlli normali
voxel per voxel, ottenendo così mappe di
localizzazione delle alterazioni atrofiche (Mazziotta,
Neuroimage, 1995). Alternativamente, atlanti specifici
per malattia potrebbero aiutare nella differenziazione
delle diverse forme di demenza.109 Altre tecniche
basate sulla RM (imaging diffusion-weighted,
magnetization transfer e spettroscopia),110 strumenti di
imaging basati sulla SPET e sulla PET che
permetterebbero di visualizzare l'accumulo di βamyloide in vivo,111-113 e nuovi protocolli di RM
funzionale114 potrebbero permettere di stimare più
accuratamente frequenza e gravità delle singole
alterazioni della malattia di Alzheimer pura o
associata a malattia cerebrovascolare, migliorare la
diagnosi differenziale di demenza e la prognosi della
conversione da deterioramento cognitivo lieve ad AD.
Tuttavia, mentre queste interessanti tecnologie
maturano a sufficienza da essere utilizzate in setting
clinici di routine, strumenti meno tecnologici e forse
meno appassionanti- tuttavia non meno utili- sono già
disponibili e permettono di estrarre informazione
diagnostica dalle immagini TC e RM. Alcuni sono
abbastanza pratici ed accurati da essere utilizzabili in
setting clinici di routine. I clinici con responsabilità di
gestione di pazienti con decadimento cognitivo o
disturbi della memoria dovrebbero scegliere uno
strumento per valutare il carico cerebrovascolare ed
uno per valutare l'atrofia temporale mesiale ed usarli
routinariamente. In relazione alla disponibilità locale
potranno essere preferiti strumenti basati sulla TC o
sulla RM, così come il livello di complessità tecnica
degli strumenti di misurazione dell'atrofia.
La rapida trasformazione dei comportamenti clinici
dei medici, causata dalla disponibilità di nuovi farmaci
con differenti indicazioni e profili di efficacia,25
aumenterà il valore relativo della diagnosi precoce e
della diagnosi differenziale fra le varie forme di
demenza, e di conseguenza dei markers di imaging.
Gli studi sul rapporto costo-beneficio sono a lungo
termine e laboriosi ed è verosimile che, quando
saranno disponibili, l'ambito clinico in cui erano stati
concepiti non sarà più compatibile con le nuove
condizioni. E' questo il caso, per esempio, di una
rassegna degli studi pubblicati negli anni '80 e primi
anni '90 sul rapporto costo-beneficio sulla TC come
esame di esclusione delle cause trattabili di
demenza.115 Poiché gli studi sui quali la rassegna è
basata erano stati effettuati in epoca pre-inibitori
dell'acetilcolinesterasi - farmaci efficaci nel migliorare
la qualità della vita116 - la rassegna non permette di
considerare la ricaduta della CT sulla diagnosi corretta
e sul miglioramento della qualità della vita.
Infine, non deve essere mai dimanticato che l'impiego
della tecnologia non aumenta di per sé la qualità della
cura.117 Infatti, una delle più importanti implicazioni
di qualsiasi innovazione tecnologica è un aumento del
valore relativo dell'abilità diagnostica, della raccolta
della storia e dell'esame dello stato mentale,
valutazioni che rimarranno largamente oltre qualsiasi
opzione tecnologica.118 E' solo dall'utilizzo oculato e
colto delle abilità prettamente cliniche arricchito dalla
tecnologia - diagnostica e terapeutica - che il medico
può comprendere il paziente nelle sue dimensioni
personale, sociale e medica, e fornire il trattamento
ottimale al malato.
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 4 
IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER CON INIBITORI DELLE
COLINESTERASI: ALLA RICERCA DEL PUNTO
DI INCONTRO TRA EVIDENZA E PRATICA
Introduzione
La medicina moderna si trova in uno scenario
caratterizzato da un’ampia ma spesso non omogenea
evidenza scientifica e da un aumento della domanda di
trattamenti sanitari ad alta intensività tecnologica, ma
allo stesso tempo con una limitata disponibilità di
risorse finanziarie, e con la necessità di giustificare gli
interventi clinici al paziente ed alla società. In questo
contesto, è stato sviluppato un filone di ricerca che
dovrebbe fornire al medico degli strumenti (lineeguida, LG) che traducano l’evidenza scientifica degli
studi appropriatamente disegnati nella pratica clinica
quotidiana del singolo paziente. Le LG dovrebbero
rappresentare lo standard di riferimento della pratica
clinica per tutta la comunità medica.
La malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD)
colpisce circa 3 milioni di persone nell’Unione
Europea, e ci si aspetta che la sua prevalenza
triplicherà nei prossimi 50 anni.1 Sono attualmente
disponibili
trattamenti
farmacologici
efficaci,
relativamente costosi, e il cui impatto sui sintomi e
sulla progressione della malattia sembra essere, in
media, modesto. Tuttavia, una significativa minoranza
di pazienti ottiene marcati benefici sulla performance
cognitiva, funzionale, e comportamentale. Alcune
agenzie internazionali hanno sviluppato LG per il
trattamento dell’AD, strettamente basate sull’evidenza
degli studi clinici randomizzati (SCR). Tuttavia, nella
pratica clinica queste LG non vengono seguite.
La dissonanza tra le LG basate sull’evidenza e la
pratica clinica quotidiana non è un elemento specifico
del trattamento dell’AD.2 Dopo un iniziale entusiasmo
sulla possibilità di fornire evidenza per la maggior
parte delle decisioni mediche, si è diffuso nella
comunità medica un crescente scetticismo e la
consapevolezza che un certo numero di aree grigie
non sono, e probabilmente non potranno essere mai,
coperte dall’evidenza.3,4 Per esempio, i pazienti più
vecchi, quelli con condizioni di comorbilità, quelli
agli estremi dello spettro di gravità della malattia
(molto precoce e molto severa), e con politerapia non
sono di solito arruolati negli SCR.5 Inoltre, anche se
teoricamente gli SCR possono essere costruiti per tutte
le possibili domande cliniche, per alcune di queste,
quando i risultati degli studi sono disponibili, le
domande sono già state superate dall’evoluzione
tecnologica o culturale. Ad esempio, uno SCR che in
era pre-donepezil avesse voluto stabilire se la tacrina
fosse indicata nel trattamento dei disturbi
comportamentali dell’AD, sarebbe stato reso obsoleto
dalla disponibilità del donepezil, farmaco molto
meglio tollerato in ogni circostanza clinica. Come
fenomeno reattivo alla medicina basata sull’evidenza,
sono emersi movimenti culturali che ne negano il
rigore metodologico e che sono probabilmente più
lontani dai bisogni clinici veri dei pazienti.6 Questo
articolo affronterà il problema del trattamento dell’AD
dal punto di vista della medicina basata sull’evidenza
e della pratica clinica e proporrà una soluzione per
coniugare le due prospettive.
Evidenza e linee-guida basate sull’evidenza
L’evidenza ad oggi più fortemente fondata sul
trattamento farmacologico dei sintomi cognitivi
dell’AD riguarda gli inibitori dell’acetilcolinesterasi
(AChE) donepezil e rivastigmina. La galantamina,
anch’essa con attività anticolinesterasica, è pure
efficace sulla cognitività7,8 ed è da poco disponibile
per l’uso clinico. Il profilo di tollerabilità e di efficacia
sembra simile a quello della rivastigmina7-9 e quanto
verrà qui discusso per i primi due probabilmente si
applicherà anche alla galantamina quando sarà più
largamente utilizzata. Degli altri farmaci, alcuni sono
obsoleti (tacrina),10 per altri l’uso è poco controverso
per la buona tollerabilità e il basso costo (vitamina
E),11 oppure l’esperienza riguardo all’uso clinico non è
sufficientemente ampia da raggiungere conclusioni
decisive (memantina).12
Nei pazienti con AD da lieve a moderata (Mini Mental
State Exam - MMSE - tra 10 e 26) senza evidenza di
malattia cerebrovascolare, gli SCR sugli inibitori
dell’AChE hanno dimostrato un modesto ma rilevabile
effetto su un periodo di circa 6 mesi, equivalente ad un
cambiamento tra il 4.1 e il 5.4% nel test cognitivo
utilizzato
per
valutarne
l’efficacia.13
Tale
miglioramento è appena rilevabile dal medico e dai
caregiver. La proporzione di effetti collaterali e di
interruzioni della terapia da eventi avversi con il
donepezil è ragionevolmente bassa.13 Sulla base di una
revisione sistematica dell’evidenza disponibile, gli
Autori della Cochrane Collaboration concludono che
“in pazienti selezionati con AD da lieve a moderata,
trattati per periodi di 12 o 24 settimane, il donepezil
produce un modesto miglioramento della funzione
cognitiva” e che “l’importanza pratica di tali
cambiamenti per i pazienti e i caregiver non è
chiara”.14 L’efficacia della rivastigmina è simile, ma
richiede una fase di aggiustamento del dosaggio più
lunga, e la quota di effetti collaterali è molto più
elevata.9,13 Nell’ultimo aggiornamento del maggio
1999 sulla rivastigmina, i revisori della Cochrane
hanno concluso che “l’evidenza disponibile dimostra
un modesto beneficio sulla cognitività e la funzione
quotidiana per elevate dosi di rivastigmina” e che “la
percentuale di interruzioni del trattamento a causa
degli effetti collaterali è significativa”.15
Le linee-guida basate sull’evidenza scoraggiano
l’uso degli inibitori dell’AChE
Il dato della modesta efficacia degli inibitori
dell’AChE, emerso dalle revisioni sistematiche della
letteratura, è confermato dalle LG attualmente
disponibili. Nel 1997 Lovestone e colleghi16 hanno
proposto delle LG che sostanzialmente rifrasavano i
criteri di inclusione degli SCR; secondo le indicazioni
di queste LG, infatti, gli inibitori dell’AChE andavano
prescritti ai pazienti che soddisfacevano i criteri di
McKhann di AD probabile17 e che avevano un MMSE
tra 10 e 24. I pazienti con segni di malattia
cerebrovascolare, che potevano essere classificati
come demenza mista o AD possibile con malattia
cerebrovascolare,18 venivano esclusi dal trattamento.
Nello stesso anno l’Associazione Americana di
Psichiatria pubblicava le “Linee-guida pratiche” che
concludevano che, in aggiunta alla tacrina, “il
donepezil aveva dimostrato di portare ad un modesto
miglioramento solo in una minoranza di pazienti” e
che “era risultato preferibile [alla tacrina] come
trattamento di prima scelta”.19 Nel 1998 le LG basate
sull’evidenza per la gestione della demenza sul
territorio del Nord Inghilterra concludevano che “il
donepezil ha dimostrato un moderato effetto sulla
funzione cognitiva negli studi di trattamento a breve
termine dei pazienti con AD lieve-moderata” e che “se
il donepezil sia un trattamento utile per l’AD non è
ancora stato stabilito dagli studi attualmente
disponibili”.20 A quel tempo la rivastigmina non era
ancora sul mercato ma, data la minore tollerabilità e la
simile efficacia, le conclusioni su questo farmaco non
dovrebbero essere diverse.
Le linee-guida sono basate sugli studi clinici
controllati che includono i non-responders ed
escludono i potenziali responders
Anche se è vero che in media l’efficacia degli inibitori
dell’AChE è clinicamente appena rilevabile dal
medico e dal caregiver, è anche vero che negli SCR
sugli inibitori dell’AChE vi è una significativa
minoranza di pazienti con AD che ha un marcato
beneficio clinico. Nello studio originale sul
donepezil,21 è stato evidenziato un miglioramento di 7
o più punti alla Alzheimer’s Disease Assessment
Scale (ADAS-cog, punteggio massimo 70 punti) dopo
6 mesi di terapia nel 25% dei pazienti che assumevano
una dose di 10 mg e nell’8% dei pazienti nel gruppo
con placebo. La grandezza di questo effetto è
equivalente a circa 2 volte la percentuale di
progressione annuale della malattia.22,23 In un grande
studio sulla rivastigmina, la proporzione dei pazienti
che avevano dimostrato un miglioramento di 4 o più
punti all’ADAS-cog era del 27% nel gruppo dei
trattati e del 18% nel gruppo placebo.9 Questi dati
dimostrano che il tenere in considerazione l’efficacia
“media” degli inibitori dell’AChE nasconde l’ampia
variabilità del risultato del trattamento e la presenza di
un gruppo significativamente grande di pazienti con
una marcata risposta alla terapia. Ovviamente,
identificare questi pazienti a priori, cioè prima della
somministrazione del farmaco, sarebbe di grande
utilità clinica. Sfortunatamente, nonostante sia stato
studiato il ruolo predittivo di diversi fattori (genotipo
ApoE, specifici pattern di perfusione corticale,
malattia cerebrovascolare, volume ippocampale)
nessuno ha ancora dimostrato di avere un valore
nell’identificazione dei responders.24-27 Inoltre, se da
un lato gli SCR includono una larga parte di nonresponders, dall’altro di solito escludono i potenziali
responders.
Sintomi comportamentali
Almeno due inibitori dell’AChE utilizzati nel periodo
precedente l’introduzione del donepezil avevano
dimostrato un’efficacia sui sintomi comportamentali.
L’analisi secondaria degli SCR su questi due farmaci,
metrifonato e xanomelina, i cui studi clinici erano stati
interrotti a causa degli effetti tossici, ha evidenziato
sia un miglioramento dei disturbi comportamentali, sia
un effetto preventivo sul loro sviluppo.28,29 In aggiunta
a questi studi, che sono stati effettuati in pazienti con
AD moderata-severa, alcuni studi non controllati in
pazienti con AD hanno dimostrato un effetto del
donepezil sull’agitazione, l’ansia, la disinibizione,
l’irritabilità e la psicosi.30 L’efficacia degli inibitori
dell’AChE sui disturbi non cognitivi è anche suggerita
dall’osservazione di un beneficio del donepezil in
pazienti non-dementi con delirium, agitazione
maniacale e psicosi31-33 e della rivastigmina sul
sonno.34 Tutti questi studi sono di tipo osservazionale.
La maggior parte di questi disturbi comportamentali è
molto prevalente nell’AD;35 inoltre, tali disturbi
frequentemente coesistono36 e vengono trattati con
neurolettici, con il conseguente rischio di sviluppo di
rilevanti effetti collaterali.37
Le demenze di tipo non-Alzheimer
I dati ad oggi disponibili sull’efficacia degli inibitori
dell’AChE nelle demenze non-alzheimeriane sono
limitati alla demenza a corpi di Lewy. Per questo tipo
di demenza, infatti, è stata evidenziata un’efficacia
della terapia sulla confusione, la psicosi e i disturbi
comportamentali in generale.38-41 Inoltre, un recente
studio controllato con placebo sulla rivastigmina alla
dose media di 9.3 mg ha dimostrato un positivo
effetto, valutato su un periodo di 20 settimane, sulla
cognitività (miglioramento di 1.5 punti al MMSE) e
sui disturbi comportamentali (miglioramento di 4
punti alla versione a 4 item della Neuropsychiatry
Inventory, che ha un punteggio massimo di 48).42 Non
vi sono dati sull’efficacia degli inibitori dell’AChE in
altre demenze di tipo non-Alzheimer come la demenza
frontotemporale, la malattia di Pick, l’atrofia
multisistemica e il Parkinson-demenza, sebbene
pazienti con paralisi sopranucleare progressiva
sembrino non beneficiare della somministrazione di
tali farmaci.43
La demenza severa
Un’analisi secondaria dei database degli studi clinici
su donepezil, rivastigmina e galantamina ha
dimostrato che l’effetto di tali farmaci sul MMSE è
più marcato nei pazienti con un MMSE inferiore a 20
(guadagno di 4.1 punti), che in quelli con MMSE
superiore (guadagno di 2.9 punti) (comunicazione
personale di Howard Feldman). Sulla base di questa e
di osservazioni neuropatologiche secondo le quali la
maggiore perdita di acetilcolina si verifica
tardivamente nel corso della malattia,44,45 sono stati
iniziati degli studi di trattamento con inibitori
dell’Ach nei pazienti con AD severa (MMSE inferiore
a 10). Recenti dati di studi in aperto indicano che la
rivastigmina può dare un beneficio nei pazienti con
AD residenti in casa di riposo,46 mentre uno SCR in
pazienti con AD e MMSE tra 5 e 17 ha trovato
benefici effetti del donepezil sulla cognitività, la
funzione e i sintomi comportamentali.47
Gli studi clinici randomizzati non valutano i fattori
che potrebbero modificare la risposta agli inibitori
dell’acetilcolinesterasi
L’eccesso di disabilità e la comorbilità somatica
L’eccesso di disabilità è la quota di limitazione
cognitiva e funzionale che si aggiunge a quella
direttamente causata dalla neurobiologia della malattia
dementigena. Tale eccesso di disabilità è
frequentemente dovuto alla presenza di malattie
somatiche instabili, all’uso di farmaci psicotropi o a
stress ambientali; inoltre, è una condizione spesso
fluttuante, e l’ampiezza delle fluttuazioni può essere
tanto significativa da nascondere l’efficacia clinica del
trattamento con gli inibitori dell’AChE. Alcune
osservazioni indicano che la performance cognitiva è
molto variabile nel tempo e che l’eccesso di disabilità
potrebbe essere responsabile di una parte rilevante di
tale variabilità. Tale variabilità cognitiva è rilevante,
come dimostrato dagli studi clinici sugli inibitori
dell’AChE, che hanno evidenziato fluttuazioni
clinicamente significative della performance cognitiva
(miglioramento di 4 o più punti alla scala ADAS-cog)
nel 27% dei pazienti con AD trattati con placebo.21,9 In
una serie clinica di pazienti valutata nel nostro Centro
Alzheimer abbiamo dimostrato che i pazienti con AD
che avevano il miglioramento cognitivo più marcato
tra la prima valutazione e il follow-up a 6 mesi erano
quelli con una peggiore salute somatica.48 Alla prima
visita, i pazienti avevano effettuato una valutazione
multidimensionale e il trattamento farmacologico delle
malattie somatiche era stato aggiustato in modo da
raggiungere un buon compenso; gli inibitori
dell’AChE non erano stati prescritti poiché non erano
ancora disponibili sul mercato. Questi pazienti
dovrebbero essere il target ideale di tali farmaci
perché sono relativamente giovani (72+8 anni), hanno
una severità della demenza da lieve a moderata
(MMSE di 19+4), non sono deliranti e non stavano
assumendo farmaci psicotropi alla valutazione di base.
L’opinione che l’ottimale trattamento delle malattie
somatiche possa determinare un miglioramento della
cognitività è supportata anche da risultati di recenti
studi effettuati in anziani con decadimento cognitivo
lieve residenti al domicilio.49 In questi soggetti, non vi
dovrebbero essere fluttuazioni della performance
cognitiva che nascondano l’effetto del trattamento con
inibitori dell’AChE. La maggior parte degli studi
clinici ad oggi disponibili sugli inibitori
dell’AChE10,21,50
esclude i soggetti con diabete
insulino-dipendente,
asma,
broncopneumopatia
cronica ostruttiva, malattie endocrine e malattie
gastrointestinali non compensate che, al contrario,
frequentemente coesistono nei pazienti con AD che
vengono valutati nei centri di primo o secondo livello.
Il risultato è che l’efficacia del trattamento dimostrata
negli studi clinici non è influenzata dalle condizioni di
comorbidità ed è, quindi, la maggiore efficacia che si
può ottenere. Un solo studio clinico ha esplicitamente
incluso pazienti con significativa comorbilità,51 e il
beneficio dimostrato del donepezil è stato di circa la
metà di quello dimostrato in studi più restrittivi. Nelle
future linee-guida dovrà essere esplicitata la necessità
di raggiungere una stabilità sintomatologica e
biologica delle condizioni attive di comorbilità prima
dell’inizio della terapia con inibitori dell’AChE.
La comorbilità cerebrovascolare
La comorbidità cerebrovascolare si riferisce alla
presenza di lesioni vascolari dell’encefalo che si
aggiungono alle lesioni degenerative tipiche dell’AD.
Si ritiene che lesioni cerebrovascolari siano presenti in
più del 30% dei pazienti con AD e che siano più
spesso dovute ad una malattia sottocorticale dei
piccoli vasi.52-54 Gli studi clinici sugli inibitori
dell’AChE tendono ad escludere pazienti con
compresenza di malattia cerebrovascolare sulla base
dei risultati della tomografia computerizzata o della
risonanza magnetica.
L’efficacia degli inibitori dell’AChE nell’AD si
ipotizza sia dovuta ad un danno prevalente a carico del
sistema colinergico. La malattia cerebrovascolare
sottocorticale, essendo relativamente più diffusa e non
selettiva rispetto alla malattia degenerativa, potrebbe
danneggiare altri sistemi in aggiunta a quello
colinergico e potrebbe attenuare l’efficacia degli
inibitori dell’AChE. I dati disponibili sulla
modulazione della risposta agli inibitori dell’AChE da
parte della malattia cerebrovascolare sono pochi e di
non chiara interpretazione.24 Sono necessari maggiori
dati su questo argomento.
Lo iato fra linee-guida e pratica clinica
Una recente indagine effettuata negli Stati Uniti su
150 specialisti in demenza ha dimostrato che almeno
l’89% prescrive il donepezil ai pazienti con AD come
trattamento di prima scelta (comunicazione personale
di John Morris) (al tempo dell’indagine la
rivastigmina non era ancora presente sul mercato
statunitense). Anche le linee-guida pratiche proposte
per l’uso nei setting managed care raccomandavano
l’uso del donepezil come trattamento di prima scelta
per AD probabile di severità da lieve a moderata.55 I
dati europei su questo argomento non sono disponibili
ma le pratiche prescrittive potrebbero essere simili.
Questo punto di vista è supportato dal fatto che,
sebbene il costo sociale del trattamento sia
relativamente elevato (tra 1.200 e 1.800
per anno
per paziente), il rimborso viene fornito per una
proporzione che va dal 35 al 100% dalla maggior parte
dei sistemi sanitari nazionali dei paesi europei.56,57 Il
rimborso è basato sui protocolli diagnostici,
sull’eligibilità dei pazienti e sui criteri di risposta al
trattamento che, in genere, rifrasano quelli degli SCR,
quindi escludono una larga parte di potenziali
responders e non valutano il problema della variabilità
della risposta.
Vi è, quindi, un’ampia discrepanza tra la prospettiva
dei medici e degli amministratori della salute da un
lato e le linee-guida basate sull’evidenza dall’altro.
Recenti risultati metodologici sugli SCR e gli studi
osservazionali potrebbero aiutare a colmare tale
discrepanza.
Colmare lo iato: gli studi osservazionali
L’argomento più valido a supporto degli SCR nei
confronti degli studi osservazionali, cioè che questi
ultimi andrebbero a sovrastimare l’efficacia degli
interventi e ad evidenziare i risultati positivi in tutti i
casi, potrebbe essere infondato.58,59 Una meta-analisi
degli studi osservazionali e degli SCR di 19 diversi
trattamenti (dalla terapia ormonale sostitutiva per la
densità ossea lombare, all’effetto sulla mortalità nei
reparti geriatrici rispetto a quelli medici) ha
dimostrato, infatti, che gli studi osservazionali
forniscono stime di efficacia quantitativamente e
qualitativamente simili a quelle degli SCR.58,59
Sebbene non siano disponibili studi che affrontino
direttamente questo problema per il trattamento con
inibitori dell’AChE nell’AD, una recente osservazione
suggerisce che ciò potrebbe valere anche in questo
caso. Greenberg e colleghi hanno recentemente
dimostrato che un gruppo non selezionato di 60
pazienti con AD probabile valutati in due centri clinici
(l’unità per i disturbi della memoria al Massachusetts
General Hospital e il Brigham and Women’s Hospital
a Boston) e trattati con donepezil aveva un
miglioramento della performance cognitiva pari a
quello riportato negli SCR.51 I criteri di arruolamento
erano simili a quelli che avrebbero portato al
trattamento con inibitori dell’AChE in uno studio
osservazionale, essendo limitati alla presenza di chiare
controindicazioni alla terapia o ad una elevata
probabilità di effetti collaterali.51
Gli studi osservazionali potrebbero completare i
risultati degli SCR e contribuire a definire con
maggiore precisione le applicazioni cliniche dei
trattamenti la cui efficacia è stata dimostrata dagli
SCR.60 Grazie al loro flessibile costrutto
metodologico, gli studi osservazionali potrebbero
rilevare un numero di fattori che influenzanola
decisione clinica più elevato di quello degli SCR, e
quindi catturare una maggiore proporzione della
variabilità della risposta al trattamento che si osserva
nella pratica clinica.60 In Centri Alzheimer esperti
potrebbero essere effettuati studi nei quali
l’allocazione dei pazienti a diversi trattamenti venga
decisa sulla base di protocolli chiaramente definiti,
permettendo di accumulare una grande quantità di dati
in relativamente poco tempo. E’ necessario
sottolineare che la metodologia più appropriata per
disegnare e portare avanti tali studi, così come per
analizzare i risultati, va ancora sviluppata. I problemi
che devono essere affrontati riguardano i paragoni
multipli tra diversi bracci di trattamento e la necessità
di utilizzare i risultati come rimando per rivedere la
versione originale delle linee-guida nell’usuale
processo di costruzione-validazione-costruzione.
L’approccio sopra delineato potrebbe portare allo
sviluppo di linee-guida più vicine al loro scopo ideale,
cioè al bisogno pratico di tradurre le conoscenze
disponibili in decisioni per il singolo paziente.61,62
Conclusioni
Gli inibitori dell’AChE attualmente disponibili non
saranno probabilmente sostituiti da farmaci più
efficaci o meglio tollerati nell’immediato futuro.
Nonostante eccitanti risultati della ricerca (si pensi al
vaccino per l’AD) nei prossimi anni, donepezil,
rivastigmina e galantamina saranno ancora i farmaci
specifici per l’AD di cui il medico potrà disporre per
fronteggiare la crescente domanda da parte dei
pazienti e della società. Se è, infatti, vero che un
trattamento a pioggia con inibitori dell’AChE per tutti
i pazienti con AD ha probabilmente un limitato
beneficio sia per i pazienti, sia per la società, allo
stesso modo un approccio restrittivo sarà nel corso del
tempo sempre più difficile da seguire nella pratica
medica. E’ urgente la necessità di sviluppare LG che
affrontino i problemi clinicamente rilevanti sulla base
dell’evidenza attualmente disponibile, sebbene talvolta
sia di modesto supporto. Quindi, saranno definiti degli
standard la cui efficacia potrebbe essere rapidamente
testata con un approccio osservazionale nei centri
esperti.
In un’epoca nella quale la società ha una crescente
domanda e numerose aspettative nei confronti della
medicina, i medici devono certamente restare fedeli
all’evidenza e al rigore metodologico, ma dovrebbero
considerare la possibilità di esplorare nuove strade di
ricerca, teoriche e pratiche, per arrivare a fornire
risposte più significative.
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Verlag, Darmstadt, Germany.
 5 
HANNO CONTRIBUITO
Orazio Zanetti, Primario, Unità Operativa Alzheimer e
Responsabile Scientifico della Ricerca Finalizzata
"Criteri diagnostici, strumenti di assessment, scelta
degli outcomes e dei servizi più appropriati
(àmbiti/setting) per la diagnosi e terapia delle
demenze"
Giuliano Binetti, Aiuto Unità Operativa Alzheimer e
Responsabile Laboratorio di Neurobiologia
Cristina Geroldi, Unità Operativa Alzheimer e
Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging
IRCCS San Giovanni di Dio - FBF, via Pilastroni 4,
25125 - Brescia, Italy
RINGRAZIAMENTI
Una serie di UVA (Gruppo Italiano di Studio per
l’Uso dell’Imaging Diagnostico nei Disturbi
Cognitivi) ha attivamente collaborato nella rilevazione
delle pratiche di utilizzo dell’imaging diagnostico.
L'elenco è disponibile su www.centroAlzhemer.it.
Il capitolo 3 è basato su una lettura effettuata il 28
aprile 2000 al Centro Alzheimer del University
Medical Center di Kansas City, direttore Charles
DeCarli. Il lavoro è stato in parte finanziato dal
Ministero della Sanità (Ricerca Finalizzata
“Neurodegenerazione,
invecchiamento
cerebrale
fisiologico e demenza: approccio integrato per una
diagnosi precoce, per predittori di evoluzione, per
trattamenti innovativi, per organizzazione di
assistenza avanzata - Marcatori predittivi di invalidità
nella demenza e nel mild cognitive impairment” - ICS
030, 13/RF 99.70).
Gran parte degli argomenti trattati sono stati discussi
con il Prof. Marco Trabucchi. Mikko Laakso
dell’Università di Kuopio, Finlandia, ha dato utili e
generosi commenti. Sono grato a Alberto Beltramello,
mio primo maestro nel mondo affascinante della
tecnologia di neuroimmagine. Sono inoltre grato a
Roberto Raschetti e Francesca Ravaioli, Segreteria
Scientifica Progetto CRONOS, Ufficio VI –
Farmacovigilanza, Ministero della Sanità, Direzione
Generale per la Valutazione dei Medicinali e la
Farmacovigilanza.
Il presente volume non sarebbe stato possibile senza il
lavoro intelligente e dedicato di Samantha Galluzzi,
Cristina Testa, Marina Boccardi, Maurizio Facchini,
Cristina Geroldi, Gloria Massironi, Roberta Riello,
Carmen Rinaldi, Roberta Rossi, Francesca Sabattoli,
Andrea Zorzan, Federica Aleotti, Lorena Bresciani,
Laura Cimaschi, Luisa Colosio e Junmei Miao a vario
titolo collaboratori del Laboratorio di Epidemiologia e
Neuroimaging.