Protocollo v1 - 15.06.2011

Protocollo di studio
Titolo: STUDIO OSSERVAZIONALE PROSPETTICO SU DONATORI DI
CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE IN AMBITO FAMILIARE
Coordinating Center:
Principal Investigator:
Daniele Laszlo
CENTRO DI RACCOLTA CSE
DIVISIONE DI EMATONCOLOGIA
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA
Co-Investigators:
Giovanna Andreola
DIVISIONE DI EMATONCOLOGIA
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA
Aleksandra Babic
CENTRO DI RACCOLTA CSE
DIVISIONE DI EMATONCOLOGIA
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA
Rocco Pastano
UNITA' TRAPIANTO ALLOGENICO
DIVISIONE DI EMATONCOLOGIA
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA
Giovanni Martinelli
DIVISIONE DI EMATONCOLOGIA
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA
Statistician:
Davide Radice
DIVISIONE DI BIOSTATISTICA
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA
Responsible Data Management:
Mara Negri
DIVISIONE DI EMATONCOLOGIA
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA
Responsible Research
Nurse:
Sarah Liptrott
DIVISIONE DI EMATONCOLOGIA
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA
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Protocollo di studio versione 1 – 15.06.2011
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SOMMARIO
1
BACKGROUND.......................................................................................................................3
2
OBIETTIVI DELLO STUDIO..................................................................................................4
3
DISEGNO DELLO STUDIO...................................................................................................4
Tipo di studio ..........................................................................................................................4
Numero di Pazienti ................................................................................................................5
4
POPOLAZIONE IN STUDIO..................................................................................................5
Criteri di inclusione...............................................................................................................5
5
CONDUZIONE DELLO STUDIO ..........................................................................................5
Tutela del donatore ...............................................................................................................5
6
SICUREZZA .............................................................................................................................5
7
STATISTICA.............................................................................................................................6
8
DATA MANAGEMENT...........................................................................................................6
9
PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI DELLO STUDIO.......................................................7
10
BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................................7
11
APPENDICI ..............................................................................................................................7
Allegato 1 .................................................................................................................................8
Elenco dei centri partecipanti ............................................................................................9
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1 BACKGROUND
Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (CSE) prevede la raccolta di cellule
staminali da un donatore istocompatibile e la loro infusione in un paziente
precedentemente sottoposto ad un regime di condizionamento. Nel corso degli ultimi 35
anni, il ruolo del trapianto di CSE è cambiato e da una procedura puramente sperimentale
per malati terminali è diventato un trattamento curativo vero e proprio. Altri importanti
cambiamenti sono stati osservati negli ultimi 5 anni: il passaggio dal midollo osseo al
sangue periferico come fonte di cellule staminali, il crescente numero di donatori alternativi
come donatori non familiari e donatori familiari parzialmente compatibili, lo sviluppo di
regimi di condizionamento non mieloablativi che hanno permesso di effettuare trapianti di
CSE in pazienti con età avanzata o con importanti comorbilità. Data la delicatezza del
settore, in aggiunta alla normativa di legge che regola la selezione del donatore di CSE,
sono stati redatti degli standard operativi internazionali da parte della Joint Accreditation
Committee EBMT-Euro ISHAGE (JACIE) che vengono periodicamente sottoposti a
revisione (vedi allegato n.1). L’uso delle CSE da sangue periferico è aumentato in maniera
esponenziale negli ultimi anni sia per motivi logistici ed organizzativi (non sono più
necessari il ricovero del donatore, l’anestesia e la sala operatoria), che per la possibilità di
ottenere un elevato numero di CSE con conseguente sviluppo di nuove tecniche trapianto
logiche (trapianto con regime di condizionamento ad intensità ridotta e trapianto
aploidentico). La procedura di raccolta di CSE da sangue periferico prevede la
somministrazione di un fattore di crescita, generalmente il G-CSF (Granulocyte-colony
stimulating factor) per via sottocutanea per 4-5 giorni, seguita da leucoaferesi di cellule
staminali mediante un separatore cellulare.
La mobilizzazione e la raccolta mediante leucaferesi di cellule staminali allogeniche in
ambito familiare è procedura generalmente considerata come sicura e sostanzialmente
priva di effetti collaterali severi sia immediati che tardivi. Recenti studi retrospettivi
(Haematologica 2009; 94: 94-101) riportano tuttavia la comparsa di eventi avversi severi
(richiedenti ospedalizzazione) in 1 su 1500 donatori e l'
incidenza di complicanze fatali pari
ad 1 su 10000 donatori. L'
incidenza di neoplasie ematologiche secondarie alla terapia di
mobilizzazione nei donatori familiari è riportata attorno a 1 su 3000. Un limitato numero di
donatori familiari viene avviato alla raccolta di cellule emopoietiche tramite espianto di
midollo osseo con complicanze legate essenzialmente alla procedura anestesiologica.
La stima di complicanze occorrenti nei donatori familiari, risulta più elevata rispetto alle
casistiche dei donatori da registro (IBMDR) per i quali esistono criteri più restrittivi per la
valutazione dell'
idoneità ed una gestione del follow-up a 10 anni dalla donazione codificata
tramite registro (Blood 2009; 114:3757-3763)
Negli ultimi 10 anni si è assistito ad un progressivo costante innalzamento dell'
età media
dei donatori di familiari di CSE, anche conseguentemente all'
impiego di regimi non
mieloablativi per i riceventi, che potrebbe modificare l'
incidenza di complicazioni legate alla
donazione di CSE allogeniche.
Nuovi agenti favorenti la mobilizzazione sono già impiegati nei donatori autologhi di CSE
ed il loro impiego è prevedibile anche nei donatori familiari; non vi sono dati disponibili
sugli effetti a distanza correlati all'
utilizzo di questi farmaci.
Il Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo (GITMO) in collaborazione con la Società
Italiana di Emaferesi e Manipolazione Cellulare (SidEM) hanno proposto uno studio
retrospettivo sui donatori di CSE in ambito familiare per valutare i criteri di idoneità alla
donazione e l’incidenza degli eventi avversi a breve termine in ambito nazionale (P.
Coluccia et al, EBMT 2011).
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Non è disponibile ad oggi uno studio prospettico che valuti congiuntamente (Centri
Trasfusionali e Centri Trapianti) i criteri di selezione adottati per la scelta del donatore di
CSE in ambito familiare e l'
incidenza di eventi avversi severi precoci e tardivi in questo
contesto, riportando un puntuale follow-up dei donatori stessi; ciò è legato in parte alla
difficoltà di raccogliere in un data base unico le informazioni cliniche dei donatori di CSE
che vengono congiuntamente seguiti dai Centri Trapianto e dai Centri Trasfusionali. Il
programma Trapianto dell'
Istituto Europeo di Oncologia si svolge interamente presso la
Divisione di Ematoncologia rendendo potenzialmente più agevole la raccolta di tutte le
informazioni mediche che precedono la donazione di CSE ed il follow-up del donatore.
2 OBIETTIVI DELLO STUDIO
Lo studio si propone la raccolta dei dati clinici relativi alla selezione, mobilizzazione e
raccolta di CSE mediante aferesi in donatori allogenici familiari seguendone il follow-up.
Obiettivo generale dello studio è quello di verificare quali criteri vengano definiti per la
valutazione dell'
idoneità del donatore nei centri italiani partecipanti (normativa di legge in
materia di donazione di sangue vs criteri IBMDR), la presenza o meno di procedure scritte,
le eventuali differenze metodologiche tra centri accreditati Jacie e non, le cause ritenute
significative di non idoneità alla donazione di CSE, la scelta dei parametri di sicurezza per
avviare il donatore alla procedura aferetica, la sicurezza della donazione di CSE
periferiche mediante un follow-up sistemico e prolungato.
Gli obiettivi specifici dello studio sono i seguenti:
1. Analisi dell’incidenza degli eventi avversi precoci e tardivi correlati alla
mobilizzazione e alla raccolta mediante leucaferesi di CSE da sangue periferico in
donatori familiari HLA identici o aploidentici
2. Valutazione dell’incidenza e tipologia delle complicanze precoci
3. Valutazione dell'
incidenza delle complicanze tardive mediante sistematico e
prolungato follow-up dei donatori
4. Survey mirata per i donatori familiari giudicati “non completamente idonei” ma
avviati a mobilizzazione e raccolta
5. Survey mirata per donatori familiari oltre il 55° anno di età (limite di età per donatori
da registro)
6. Valutazione dei criteri di scelta per avviare il donatore all’espianto di midollo osseo
anziché alla mobilizzazione e raccolta di CSE mediante leucaferesi
7. Analisi delle cause di esclusione dalla donazione dei donatori familiari HLA identici
o aploidentici
3 DISEGNO DELLO STUDIO
Tipo di studio
Osservazionale prospettico, multicentrico.
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Numero di Pazienti
Saranno inclusi tutti i donatori familiari HLA identici ed aploidentici proposti dai Centri
Trapianto per valutazione di idoneità alla donazione di CSE per un periodo di 24 mesi.
4 POPOLAZIONE IN STUDIO
Criteri di inclusione
•
•
•
•
Donatori adulti 18 anni HLA compatibili od aploidentici candidati alla donazione di
CSE da sangue periferico o da midollo osseo
Firma del consenso informato
Tipizzazione HLA eseguita in Laboratorio EFI accreditato
Rintracciabilità scritta (cartella clinica del ricevente, verbali di riunione) della
indicazione relativa alla valutazione di idoneità del donatore
5 CONDUZIONE DELLO STUDIO
Dal momento dell’apertura dello studio, tutti i potenziali donatori familiari HLA identici od
aploidentici segnalati ai Centri di Raccolta dei centri partecipanti saranno valutati per
idoneità alla donazione secondo la normativa vigente (L.219/2005 e D.Lgs. 25 gennaio
2010 in tema di donazione, approvvigionamento e controllo di tessuti e cellule umane) ed i
donatori ritenuti idonei e quindi avviati alla mobilizzazione e raccolta di CSE allogeniche da
sangue periferico o tramite espianto di midollo osseo, saranno seguiti per un follow-up di
10 anni con interim analysis a 3 anni.
Il follow-up del donatore prevederà l'
esecuzione di un emocromo 7 giorni dopo la
donazione di CSE ed una visita medica con esami 1 mese dopo la donazione. Per i 10
anni successivi la donazione, il donatore effettuerà una visita medica con esami una volta
l'
anno.
Tutela del donatore
Il Medico Responsabile del Centro di Raccolta assicura che la conduzione delle attività
dello studio sarà effettuato in ottemperanza alla dichiarazione di Helsinki e alla
legislazione vigente in Italia. Il protocollo è stato formulato e il Registro sarà istituito e
condotto in accordo alle linee guida ICH di Good Clinical Practice, redatte dell’Unione
Europea. Una copia del consenso informato del donatore e del modulo informativo per il
donatore dovrà essere sottomessa per approvazione unitamente al protocollo del Registro
al Comitato di Bioetica locale.
6 SICUREZZA
La segnalazione dei SAE / AE/ ADR reporting/ SUSAR dovrà essere effettuata secondo i
criteri ICH-GCP. In particolare le definizioni di JACIE e della Commissione Europea in
merito alla segnalazione di eventi o reazioni avverse nei donatori indicano come:
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Evento avverso grave: un evento collegato con la mobilizzazione o la raccolta di CSE
che possa provocare la trasmissione di patologie, la morte o condizioni di pericolo di vita,
invalidità o incapacità del donatore o ne possa produrre o prolungare l’ospedalizzazione.
Reazione avversa grave: una risposta non voluta nel donatore o nel ricevente, compresa
una malattia trasmissibile, connessa con la mobilizzazione o la raccolta di CSE, che
provochi la morte, metta in pericolo di vita, di invalidità o incapacità dell’interessato o ne
produca o prolunghi l’ospedalizzazione e lo stato di malattia.
7 STATISTICA
Lo studio non prevede un'
analisi statistica essendo uno studio descrittivo. Il numero di
donatori arruolati nello studio nel periodo di osservazione (24 mesi) è stimato nell'
ordine di
150 soggetti.
8 DATA MANAGEMENT
Tutti i pazienti eleggibili per lo studio andranno annunciati, prima di procedere alla raccolta
delle cellule staminali, all’ufficio di Data Management del centro coordinatore (Istituto
Europeo di Oncologia).
Dopo l’ottenimento del consenso informato da parte del soggetto, la form di eleggibilità
debitamente compilata e firmata andrà inviata via fax al seguente numero:
Ufficio Data Management – Divisione di Ematoncologia
FAX: +39 02 94379219
I soggetti che soddisferanno tutti criteri di eleggibilità saranno registrati presso il centro
coordinatore ed una notifica dell’avvenuta registrazione contenente il numero identificativo
assegnato al soggetto all’interno dello studio sarà inviata al centro che ha arruolato il
paziente.
I dati relativi al centro partecipante ed ai singoli pazienti arruolati dovranno essere raccolti
sulle apposite CRF disegnate per lo studio. Lo sperimentatore principale di ogni centro è
responsabile della corretta compilazione delle schede raccolta dati e dovrà conservare
presso il proprio centro copia di tali schede. Le copie originali andranno spedite al
seguente indirizzo:
Ufficio Data Management – Divisione di Ematoncologia
Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 – 20141 Milano
Tel. 02 57489536 – Fax 02 94379219
E-mail: [email protected] oppure [email protected]
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Tutti i dati raccolti saranno registrati in un database ed analizzati centralmente presso il
centro coordinatore.
9 PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI DELLO STUDIO
Il presente protocollo di studio così come ogni informazione da esso derivante è proprietà
del promotore ed è da considerarsi strettamente confidenziale. I risultati dello studio
saranno presentati a congressi scientifici e saranno oggetto di pubblicazione su riviste
mediche.
Tra gli autori del manoscritto verranno inclusi lo sperimentatore principale di ogni centro e
sperimentatori aggiuntivi dei centri che avranno contribuito con un maggior numero di
pazienti.
Una bozza del manoscritto verrà fornito per revisione a tutti i co-autori almeno due
settimane prima della sottomissione ad un editore per pubblicazione.
10 BIBLIOGRAFIA
- Haematologica 2009; 94: 94-101
- Blood 2009; 114:3757-3763
- Standards C7 Jacie
11 APPENDICI
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Allegato 1
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Elenco dei centri partecipanti:
- Struttura clinica: Centro Trapianti Midollo Osseo – AO Bianchi-Melocrino-Morelli - Reggio
Calabria - PI: Dr Massimo Martino
- Struttura clinica: Azienda Ospedaliero Universitaria Ospedali Riuniti – Ancona
PI: Dr.ssa Scortechini Ilaria
- Struttura clinica: Policlinico Universitario Agostino Gemelli – Roma
PI: Dr.ssa Chiusolo Patrizia
- Struttura clinica: Centro trapianti CSE –ASO SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo – Alessandria
PI: Dr Dallavalle Franco
- Struttura clinica: Centro Raccolta Cellule Staminali Periferiche - AO S. Camillo Forlanini – Roma
PI: Dr Michele Vacca
- Struttura clinica: AO Ospedale Infantile Regina Margherita (OIRM) - S. Anna - Torino
PI: Dr Guerrasio Angelo
- Struttura clinica: SIMT – Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia
PI: Dr Ferremi Leali Pierino
- Struttura clinica: Policlinico Santa Maria Le Scotte – Siena
PI: Dr Marotta Giuseppe
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