Università degli Studi di Firenze

Università degli Studi di Firenze
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
ANNO ACCADEMICO 2005/2006
Master di I Livello in Coordinamento di Sperimentazione
Clinica
GLI ENTI COINVOLTI NELLA GESTIONE DI UNA
SPERIMENTAZIONE CLINICA:
COMPITI E COMPETENZE
Tutor Universitario
Prof. Pierangelo Geppetti
Candidate
Dott. Elisa Perfetti
Dott. Sonia Mammoliti
INDICE
INTRODUZIONE ................................................................................................................ 3
1. LA RICERCA…...……...…………………………………...…...…...…………………... 4
1.1 BUONA PRATICA CLINICA ................................................................................................. 4
1.2 LA SPERIMENTAZIONE CLINICA .......................................................................................... 5
1.3 TUTELA DEI SOGGETTI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA .................................................. 8
2. IL SISTEMA SANITARIO NAZIONALE.................................................................... 10
2.1. IL MINISTERO DELLA SALUTE ......................................................................................... 10
2.1.1 LE STRATEGIE DEL MINISTERO DELLA SALUTE ............................................................. 11
2.2 L’ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ (ISS) ......................................................................... 13
2.2.1 OBIETTIVI ED ATTIVITÀ ................................................................................................ 13
2.2.2. ISS E PROCEDURE AUTORIZZATIVE NELLA SPERIMENTAZIONE DI FASE I......................... 15
2.3. LE STRUTTURE AUTORIZZATE ......................................................................................... 16
2.3.1 LE AZIENDE SANITARIE LOCALI E LA RICERCA .............................................................. 17
2.4 AGENZIA NAZIONALE DEL FARMACO ............................................................................... 18
2.4.1 LE AREE DI INTERVENTO DELL'AGENZIA ....................................................................... 19
2.4.2 LE COMMISSIONI CHE OPERANO PRESSO L'AIFA ............................................................ 21
2.4.3 GLI STRUMENTI PER IL MONITORAGGIO ........................................................................ 22
2.5. L’OSSERVATORIO NAZIONALE SULLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI MEDICINALI ......... 23
3. LO SPERIMENTATORE.............................................................................................. 26
3.1. RESPONSABILITÀ DELLO SPERIMENTATORE ..................................................................... 26
3.2. LO SPERIMENTATORE E IL TEAM DI RICERCA .................................................................... 27
4. IL COMITATO ETICO................................................................................................. 30
4.2. COMPOSIZIONE............................................................................................................... 30
4.3. I COMPITI DEL COMITATO ETICO ...................................................................................... 31
5 LO SPONSOR ............................................................................................................... 36
5.1 COMPITI DELLO SPONSOR ............................................................................................... 36
5.2 LE SOCIETA’ SCIENTIFICHE ............................................................................................. 38
5.3 LE AZIENDE FARMACEUTICHE ........................................................................................ 40
APPENDICE
AGENZIA EUROPEA DEI MEDICAMENTI (EMEA) .................................................. 41
I. I PRINCIPI INFORMATORI DELL'AGENZIA EUROPEA [EMEA]............................................. 41
II. FUNZIONI DELL'EMEA................................................................................................... 42
III. STRUTTURA DELL'EMEA ............................................................................................... 43
IV. LE PROCEDURE DI REGISTRAZIONE .................................................................................. 44
V. GLI ESPERTI DEI COMITATI SCIENTIFICI ED IL CONFLITTO DI INTERESSI ............................ 46
VI. LA DICHIARAZIONE DI INTERESSI CON L'INDUSTRIA ......................................................... 47
VII. L'AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI ALLA LUCE DEL REGOLAMENTO 726/2004 ........... 48
BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................... 50
2
INTRODUZIONE
Gli studi clinici controllati sono esperimenti scientifici eseguiti secondo un protocollo
accurato che ne descrive tutte le condizioni di realizzazione: essi costituiscono un progresso
fondamentale nella storia dello sviluppo e della valutazione delle terapie.
E’ importante che qualsiasi trattamento potenzialmente innovativo sia sottoposto a
rigorosa valutazione che deve essere imparziale ed oggettiva ed attualmente lo studio clinico
randomizzato, condotto in maniera seria e onesta, è lo strumento più affidabile per avere
risultati di ottimo livello.
Negli ultimi anni una grande attenzione è stata posta sulla ricerca clinica sia dagli enti
regolatori che dagli sperimentatori e questo ha comportato un incremento esponenziale del
numero delle sperimentazioni cliniche, anche e soprattutto nella pratica clinica, e nel
contempo ha portato a notevoli miglioramenti nella qualità nel disegno, nella conduzione e
nella presentazione dei risultati. Ci sono quindi oggi studi ben disegnati e con una adeguata
potenza per rispondere ai quesiti che ci pone la medicina moderna; eppure, nonostante ciò,
ancora troppi studi non presentano standard accettabili.
Oggi quindi la ricerca clinica è parte della pratica clinica di diverse discipline mediche
e i risultati sono sempre più impiegati come base per le scelte cliniche, ma le conclusioni
finali di un grande studio clinico randomizzato non devono essere presi come
un’autorizzazione alla loro applicazione automatica ad un singolo paziente. Piuttosto
riflettono una conclusione emersa dall’analisi di un gruppo di dati, e i risultati devono essere
soppesati prima della loro applicazione con un giudizio clinico appropriato basato sulla
conoscenza delle caratteristiche individuali e delle condizioni del paziente1.
La maggior quantità e affidabilità degli studi clinici randomizzati comporta numerosi
benefici nei confronti della cura dei pazienti, ma implica anche un maggior controllo sul
processo che regola gli studi clinici così come sull’integrità e sull’etica degli sperimentatori e
degli sponsor.
E’ in quest’ottica che in questa tesi vogliamo descrivere i ruoli di tutti gli enti coinvolti
a vario titolo nella gestione di una sperimentazione clinica in Italia evidenziando le
caratteristiche, i compiti, le responsabilità, i limiti e gli eventuali controlli preposti.
3
1. LA RICERCA
La direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo del 4 aprile 2001 ha definito la
Sperimentazione Clinica “qualsiasi indagine effettuata su soggetti umani volta a scoprire o
verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o gli altri effetti farmacodinamici di uno o più
medicinali in fase di sperimentazione e/o a individuare qualsiasi tipo di reazione avversa nei
confronti di uno o più medicinali in fase di sperimentazione, e/o a studiarne l'assorbimento, la
distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione al fine di accertarne l'innocuità e/o l'efficacia.
Tale sperimentazione include la sperimentazione clinica effettuata in un unico sito o in più
siti, siano essi in un unico Stato membro o in più Stati membri”2.
1.1 BUONA PRATICA CLINICA
Ciò non basta: affinché una ricerca clinica possa essere ritenuta valida nelle sue
conclusioni deve essere condotta osservando delle precise regole etico-scientifiche e aver
seguito un iter burocratico-amministrativo definito dagli organi di controllo nazionale ed
internazionali.
La direttiva CE 20/2001 stabilisce che nella conduzione delle ricerche cliniche si
adottino principi di buona pratica clinica, cioè un insieme di requisiti in materia di qualità in
campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati in
tutte le fasi della sperimentazione clinica, dalla progettazione, conduzione, registrazione fino
alla comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica che comporta la partecipazione di
esseri umani. Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del
benessere dei soggetti e assicura la credibilità dei dati concernenti la stessa sperimentazione
clinica.
Con decreto del Ministro della Salute, che traspone nell'ordinamento nazionale i
principi di buona pratica clinica adottati dalla Commissione Europea, sono stabilite le linee
guida dettagliate conformi a tali principi che sono:
1. I diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti della sperimentazione devono
prevalere sugli interessi della scienza e della società.
2. Ciascuna persona che partecipi alla realizzazione dell’esperimento deve essere
qualificata, in base alla sua istruzione, formazione ed esperienza, ad eseguire i propri compiti.
4
3. Le sperimentazioni cliniche devono essere valide dal punto di vista scientifico e
guidate da principi etici in tutti i loro aspetti.
4. Devono essere osservate le procedure necessarie per assicurare la qualità di ogni
aspetto delle sperimentazioni.
Inoltre tutte le informazioni sulla sperimentazione clinica devono essere registrate,
trattate e conservate in modo tale da poter essere comunicate, interpretate e verificate in modo
preciso, proteggendo al tempo stesso la riservatezza dei dati relativi ai soggetti della
sperimentazione3.
Gli sponsor, gli sperimentatori e altri partecipanti devono tener conto di questi principi
riguardanti la qualità, la sicurezza e l’efficacia dei medicinali per uso umano per garantire la
sicurezza, la protezione dei diritti umani e la dignità dell’uomo per quanto riguarda le
applicazioni della biologia e della medicina, cui fa riferimento, ad esempio, la versione del
1996 della dichiarazione di Helsinki. La tutela dei soggetti sottoposti a sperimentazione
clinica è garantita da una valutazione dei rischi basata sui risultati di sperimentazioni
tossicologiche precedenti qualsiasi sperimentazione clinica, dal controllo dei comitati etici,
dalle autorità competenti degli Stati membri e dalle norme relative alla protezione dei dati
personali.
Per verificare l'osservanza delle norme di buona pratica clinica e di buona prassi di
fabbricazione, il Ministero della salute designa ispettori incaricati di ispezionare tutte le
strutture comunque coinvolte in qualsiasi fase di attività connessa alle sperimentazioni. Le
ispezioni, svolte in nome della Comunità, sono effettuate dal Ministero della Salute, che
informa l'Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali (EMEA) e i risultati sono
riconosciuti da tutti gli altri Stati membri4.
1.2 LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
La sperimentazione clinica è un'operazione complessa che generalmente dura uno o
più anni e implica quasi sempre la partecipazione di numerosi soggetti e di svariati
sperimentatori e centri spesso ubicati in Stati membri diversi.
Per giustificare l'impiego di soggetti umani nella sperimentazione clinica, è essenziale
verificare il rispetto delle norme di buona pratica clinica e sottoporre ad ispezione tutti i dati,
le informazioni e i documenti per attestare che siano stati ottenuti, registrati e riferiti in
maniera corretta.
5
È opportuno che il soggetto della sperimentazione consenta che le informazioni
personali che lo riguardano siano esaminate, in occasione delle ispezioni, dalle autorità
competenti e da persone autorizzate, a condizione che tali informazioni siano tenute
strettamente riservate e non siano rese pubbliche.
È altresì necessario adottare disposizioni per il controllo delle reazioni avverse che si
manifestano nel corso di una sperimentazione clinica, utilizzando le procedure comunitarie di
sorveglianza (farmacovigilanza) allo scopo di garantire l'immediata cessazione di qualsiasi
sperimentazione che presenti un grado inaccettabile di rischio.
Gli studi clinici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) sono studi
sperimentali che permettono di valutare l'efficacia di uno specifico trattamento in una
determinata popolazione. Con il termine trattamento si intendono convenzionalmente non solo
le terapie ma tutti gli interventi (diagnostici, di screening, di educazione sanitaria) o anche
l'assenza di intervento. Questo tipo di studio si caratterizza per essere:
1. Sperimentale (trial): le modalità di assegnazione dei soggetti alla popolazione da
studiare sono stabilite dallo sperimentatore. Una volta reclutata la popolazione, sulla base di
tutte le variabili di significato prognostico noto considerate dal ricercatore, si verifica l'effetto
di un trattamento (ad esempio, la somministrazione di un farmaco) confrontandolo con
l’effetto di un altro diverso trattamento (ad esempio, un altro farmaco, nessun farmaco o un
placebo);
2. Controllato (controlled): i soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in due o
più gruppi: quello sperimentale riceve il trattamento mentre controllo ne riceve uno diverso o
nessun trattamento. Se la sperimentazione è eseguita correttamente, i due gruppi risultano il
più possibile omogenei, almeno per tutte le variabili considerate, e quindi comparabili.
3. Randomizzato (randomized): l'assegnazione del trattamento ai soggetti deve
avvenire con un metodo casuale (random). La randomizzazione aumenta la probabilità che
altre variabili, non considerate nel disegno dello studio, si distribuiscano in maniera uniforme
nel gruppo sperimentale e in quello di controllo. In questo modo, le differenze eventualmente
osservate tra i due gruppi possono essere attribuite al trattamento. La randomizzazione da sola
non garantisce però che i gruppi così generati siano perfettamente identici e che le differenze
osservate non siano dovute a sbilanciamenti casuali tra i gruppi. L'analisi statistica tiene conto
di questa possibilità e la quantifica nella presentazione dei risultati. La randomizzazione può
essere eseguita con diverse modalità. Il metodo più rigoroso implica l'applicazione di
protocolli precisi, in modo che lo sperimentatore non possa prevedere il trattamento assegnato
6
a ciascun paziente. Quando possibile, né lo sperimentatore né i soggetti coinvolti sono a
conoscenza del trattamento assegnato (doppio cieco) per ridurre la probabilità che ne siano
influenzati. I pazienti potrebbero comportarsi in maniera diversa a seconda del gruppo al
quale appartengono e gli operatori sanitari potrebbero valutare diversamente le loro
condizioni.
Lo studio clinico controllato randomizzato è uno studio prospettico, quindi la
sperimentazione è condotta parallelamente nei due gruppi e i risultati ottenuti vengono
analizzati alla fine dello studio.
E' importante che l'analisi dei dati venga effettuata su tutti i soggetti inizialmente
reclutati e che nessun paziente sia escluso dallo studio. Esiste un generale consenso nei
confronti dell'analisi effettuata secondo il principio dell'intenzione al trattamento (intention to
treat), per cui i pazienti sono valutati in base al gruppo a cui erano stati originariamente
assegnati, indipendentemente dal completamento o meno del trattamento previsto (ciò che si
confronta è l'intenzione di trattare).
Questo principio permette di valutare l'efficacia del trattamento nelle condizioni reali,
nelle quali il paziente potrebbe non aderire al trattamento che gli è stato assegnato. L'analisi
dei dati in base al trattamento effettivamente ricevuto dai pazienti che hanno portato a termine
la sperimentazione (per protocol) valuta invece l'efficacia del trattamento in condizioni ideali
di compliance. In pratica: un trattamento potrebbe essere molto efficace, ma produrre anche
un elevato numero di abbandoni a causa degli effetti collaterali. L'analisi intention to treat
permette di rilevare e quantificare questo aspetto (che invece non emergerebbe nell'analisi per
protocol), ridimensionando l'efficacia complessiva e l'applicabilità del trattamento.
Esistono infine problemi connessi alle modalità di presentazione dei risultati degli
studi in letteratura. Una insufficiente quantità e qualità delle informazioni contenute negli
articoli può non consentire al lettore una valutazione critica della validità dello studio, anche
ai fini dell'applicabilità dei risultati alla pratica clinica. Le principali riviste scientifiche
obbligano gli autori ad una puntuale descrizione del disegno dello studio. Nel 1996 un gruppo
internazionale di epidemiologi clinici, statistici ed editori ha elaborato le raccomandazioni
racchiuse nel documento CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), allo scopo
di assistere gli autori nella presentazione dei loro studi clinici, ma anche di assicurare al
lettore le informazioni indispensabili per la valutazione e la interpretazione dei risultati. Il
documento CONSORT, ulteriormente revisionato nel 1999, comprende una check-list di 22
7
punti che, dal titolo alla discussione, definiscono i requisiti standard essenziali per la
presentazione di RCT.
La pubblicazione dei risultati delle ricerche cliniche in riviste di riconosciuta qualità
che adottano il processo di revisione tra pari (peer review) rappresenta il riferimento
fondamentale per la maggior parte delle decisioni terapeutiche. Il dibattito sulle evidenze
pubblicate riguardanti efficacia e sicurezza si basa sull’assunto che i dati dei trial clinici sono
stati raccolti e vengono pubblicati in maniera obiettiva e imparziale. Questa valutazione è
vitale per la pratica scientifica della medicina perché orienta le decisioni terapeutiche dei
medici e indirizza la politica sanitaria sia pubblica che privata.
I trial clinici sono strumenti potenti, e in quanto tali vanno usati con cautela. Essi
permettono ai ricercatori di testare ipotesi biologiche nei pazienti e hanno la capacità di
cambiare gli standard terapeutici. Le ricadute economiche di questi cambiamenti possono
essere sostanziose. Trial clinici ben fatti, pubblicati in riviste di alto profilo, possono essere
usati per immettere sul mercato farmaci e apparecchiature mediche, cosa che si può tradurre
in considerevoli guadagni per gli sponsor. Ma strumenti così potenti debbono essere usati con
cautela. I pazienti partecipano ai trial prevalentemente per motivi altruistici, ossia per far
progredire lo standard assistenziale. Alla luce di ciò, l’uso dei trial clinici principalmente per
ragioni di mercato svilisce la ricerca clinica.
1.3 TUTELA DEI SOGGETTI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA
La sperimentazione clinica può essere intrapresa esclusivamente a condizione che:
a) i rischi e gli inconvenienti prevedibili siano stati soppesati rispetto al vantaggio per
il soggetto incluso nella sperimentazione e per altri pazienti attuali e futuri. Una
sperimentazione clinica può essere avviata nel singolo centro solo se il comitato etico e, ove
previsto, le autorità competenti sono giunti alla conclusione che i benefici previsti, terapeutici
e in materia di sanità pubblica, giustificano i rischi e può essere proseguita solo se il rispetto
di tale requisito è costantemente verificato;
b) il soggetto che partecipa alla sperimentazione, o il suo rappresentante legale se il
soggetto non e' in grado di fornire il consenso informato, abbia avuto la possibilità, in un
colloquio preliminare con uno degli sperimentatori, di comprendere gli obiettivi, i rischi e gli
inconvenienti della sperimentazione, le condizioni in cui sarà realizzata, e inoltre sia stato
informato del suo diritto di ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento;
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c) sia rispettato il diritto all'integrità' fisica e mentale dei soggetti e alla riservatezza,
come pure alla protezione dei dati che li riguardano secondo le modalità di legge;
d) il soggetto che partecipa alla sperimentazione o, qualora la persona non sia in grado
di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legale, abbia dato il suo
consenso dopo essere stato informato della natura, dell'importanza, della portata e dei
rischi della sperimentazione clinica;
e) il soggetto possa rinunciare a partecipare alla sperimentazione clinica in qualsiasi
momento senza alcun pregiudizio, revocando il proprio consenso informato;
f) il promotore della sperimentazione provvede alla copertura assicurativa relativa al
risarcimento dei danni cagionati ai soggetti dall'attività' di sperimentazione, a copertura della
responsabilità civile dello sperimentatore e dei promotori della sperimentazione;
g) il centro di sperimentazione indichi ai soggetti in sperimentazione, o ai loro
rappresentanti legali, una persona di riferimento dalla quale sia possibile avere ulteriori
informazioni 4.
9
2. IL SISTEMA SANITARIO NAZIONALE
2.1. IL MINISTERO DELLA SALUTE
Il Ministero della Salute è coinvolto nell’analisi, nel controllo e nella verifica di tutte
le procedure che regolamentano la ricerca clinica dei medicinali; in alcuni casi ha la
responsabilità di autorizzarne direttamente l’avvio.
Lo scopo della politica di ricerca del Ministero della Salute, finanziata con il Fondo
Sanitario Nazionale, è quello di fornire, attraverso la promozione ed il finanziamento di una
ricerca scientifica in campo biomedico e sanitario di elevata qualità, una base scientifica per la
programmazione degli interventi mirati al miglioramento dello stato di salute della
popolazione.
E’ previsto che il Ministero della Salute sia costantemente informato sullo stato di
avanzamento della sperimentazione clinica a questo scopo è stato preposto un flusso dati
cartaceo e uno telematico. I dati trasmessi per via telematica confluiscono in un data base che
costituisce il supporto informativo dell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica
dei medicinali.
I riferimenti normativi sulle comunicazioni da trasmettere al Ministero della Salute
sono:
Decreto Ministeriale 18.3.19985
Circolare Ministeriale 5.10.20006
Decreto Dirigenziale 25.5.20007
Decreto Legislativo 211/20034
In quest’ultimo atto legislativo viene esplicitato il compito ispettivo del Ministero
della Salute. E’ descritto nell’Art. 15 che, per verificare l’osservanza delle norme di buona
pratica clinica, il Ministero della Salute, nell’ambito degli stanziamenti di bilancio ad essi
assegnati, designi ispettori incaricati di ispezionare i luoghi interessati da una sperimentazione
clinica, nonché le strutture coinvolte in qualsiasi fase di attività connessa alle sperimentazioni.
Le ispezioni sono effettuate dal Ministero della Salute, che informa l’EMEA (Agenzia
Europea dei Medicamenti); esse sono svolte a nome della Comunità Europea infatti i risultati
di tali controlli vengono riconosciuti da tutti gli stati membri.
10
Dopo l’ispezione viene elaborata una relazione che viene comunicata al promotore
della sperimentazione e ai centri interessati, a seguito della quale il competente ufficio del
Ministero della Salute dispone le eventuali prescrizioni da seguire per rendere la
sperimentazione conforme alle norme di buona pratica clinica.
Si prevede inoltre che, con Decreto del Ministero della Salute, siano trasposte nella
normativa nazionale le indicazioni dettagliate pubblicate dalla Commissione Europea, inerenti
la documentazione relativa alla sperimentazione clinica, che costituisce il fascicolo
permanente della sperimentazione, nonché linee guida sull’archiviazione, sull’idoneità degli
ispettori e sulle procedure di ispezione per la verifica della conformità delle sperimentazioni
alle disposizioni di legge.
2.1.1 LE STRATEGIE DEL MINISTERO DELLA SALUTE
Il Ministero della Salute, ed in particolare la direzione Generale della Ricerca
Scientifica e Tecnologica, è impegnata da anni nel finanziamento della ricerca.
Gli strumenti utilizzati corrispondono al finanziamento di:
Ricerca corrente: attività di ricerca scientifica diretta a sviluppare la conoscenza
nell’ambito della biomedicina e della sanità pubblica
Ricerca finalizzata biomedica: attività di ricerca scientifica attuata attraverso
specifici progetti e diretta al raggiungimento dei particolari e prioritari obiettivi biomedici e
sanitari individuati dal Piano Sanitario Nazionale
Ricerca finalizzata al miglioramento dei servizi sanitari: ricerca organizzativa
gestionale, un tempo svolta prevalentemente dalle Regioni.
A decorrere dall’anno 2000, ai sensi del D.Lgs 229/1999, art. 12/bis comma 6, la
ricerca organizzativa gestionale è stata compresa nella ricerca finalizzata.
I soggetti interessati al finanziamento della Ricerca Corrente sono gli Istituti di
Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS), enti riconosciuti dal Ministero della Salute
e, attualmente, oggetto di una specifica norma di riorganizzazione che permetta la
trasformazione in fondazioni di diritto privato con finalità pubbliche. Attualmente
(aggiornamento al febbraio 2007) gli IRCCS sono 41 di cui 7 a indirizzo oncologico.
Il Ministero, pur in un contesto di difficoltà economiche generali, ha garantito a tali
istituti un consistente finanziamento: nel 2005 l’impegno economico è stato di circa 220
11
milioni di euro8. La suddivisione del fondo avviene attraverso l’utilizzo di parametri che
evidenzino produttività scientifica, qualità dell’assistenza, traslazione della ricerca e impegno
nel tenere aggiornato il proprio personale. In altre parole, la suddivisione dell’ammontare
avviene tramite un confronto-scontro tra istituti.
Per incentivare la capacità degli istituti di competere a livello europeo, di brevettare le
proprie scoperte, di richiamare finanziamenti privati, di ottenere un’immediata ricaduta a
livello assistenziale, il Ministero, con Decreto Ministeriale 22 aprile 20029, ha introdotto dei
correttivi ai fini della ripartizione delle risorse; inoltre è stata introdotta una riserva pari al
2,8% del fondo annuale della ricerca corrente per finanziare progetti di cooperazione degli
istituti con l’obiettivo di armonizzare le linee di ricerca ed ottenere l’ottimizzazione delle
risorse disponibili.
Il tentativo è quello di rendere più “concreta” l’attività di ricerca dando più spazio alle
ricadute pratiche sul malato tramite finanziamenti di progetti specifici, aprendosi al canale
privato cioè permettendo co-finanziamenti e forum-partnering, aprendosi all’autosufficienza
economica (brevetti), favorendo la competitività a livello europeo e con l’integrazione delle
risorse tramite la costituzione di reti di ricerca.
Per quanto riguarda la ricerca finalizzata, ad inizio anno, un bando pubblico richiede ai
soggetti interessati la presentazione di un progetto di ricerca. Consultabile sul sito del
ministero10.
Esistono poi dei “Fondi Speciali”: nel 2006 per esempio lo Stato ha destinato risorse
aggiuntive per un programma straordinario a carattere nazionale allo scopo di favorire la
ricerca oncologica finalizzata alla prevenzione, diagnosi, cura e riabilitazione. Il Ministro
della salute con il decreto del 21 luglio 200611, sul quale ha espresso parere favorevole la
Conferenza Stato-Regioni, ha destinato 100 milioni di euro ai progetti di ricerca relativi
all'oncologia e alle patologie oggetto di interventi riabilitativi complessi. Il decreto stabilisce
nuove modalità di accesso ai finanziamenti attraverso appositi bandi pubblici cui possono
partecipare enti e istituti di ricerca pubblici e privati. Dei 100 milioni stanziati 30 sono
destinati all'Alleanza contro il Cancro.
Alleanza contro il Cancro è la rete oncologica italiana d’interconnessione tra gli Istituti
di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) oncologici, costituita per iniziativa del
Ministero della Salute e coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità. Attraverso “Alleanza
contro il Cancro”, il Ministero della Salute ha inteso potenziare la ricerca traslazionale e
l’interazione e la collaborazione nell'ambito di ricerca nazionale e internazionale.
12
2.2 L’ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ (ISS)
L’Istituto Superiore di Sanità, principale organo tecnico-scientifico del Servizio
Sanitario Nazionale, è un ente pubblico che coniuga l’attività di ricerca e quella di
consulenza, formazione e controllo applicate alla tutela della salute pubblica.
Dal 2003 è articolato in 7 Dipartimenti: Ambiente e Connessa Prevenzione Primaria;
Biologia Cellulare e Neuroscienze; Ematologia, Oncologia e Medicina Molecolare; Farmaco;
Malattie Infettive, Parassitarie ed Immunomediate; Sanità Alimentare ed Animale; Tecnologie
e Salute - e due Centri nazionali - Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute;
Qualità degli Alimenti e Rischi Alimentari.
2.2.1 OBIETTIVI ED ATTIVITÀ
La missione del Dipartimento del Farmaco (DdF) è centrata sulla valutazione di
qualità, sicurezza, efficacia e appropriatezza d'uso dei medicinali e delle terapie disponibili;
con il suo intervento vuole sviluppare la ricerca sui nuovi farmaci e le nuove terapie per le
malattie che colpiscono l'uomo e attivare la ricerca nei settori più innovativi della
farmacologia sperimentale; intende, tra i suoi obiettivi, realizzare e coordinare iniziative
orientate a potenziare la ricerca farmacologica e clinica di tipo pubblico per favorire altresì
l'integrazione di entrambe in rapporto al comune obiettivo di curare e prevenire le malattie.
Prioritario diviene quindi lo sviluppo delle collaborazioni con i centri di ricerca nazionali ed
internazionali più attivi e qualificati.
Con le attività di controllo, il DdF, in collaborazione con le Istituzioni Pubbliche,
nazionali e internazionali sviluppa programmi atti alla valutazione delle caratteristiche
chimiche e della purezza dei medicinali (incluse le specialità, i prodotti generici, i medicinali
magistrali e officinali e quelli derivati dalle piante medicinali), dei prodotti di erboristeria, dei
presidi medico-chirurgici e dei prodotti cosmetici; svolge il monitoraggio delle
sperimentazioni cliniche sull'uomo con prodotti di nuova istituzione; è attivo nel settore della
farmacovigilanza e della farmacosorveglianza sui medicinali dopo la loro immissione in
commercio. Comprende gli accertamenti sperimentali per la verifica della qualità dei
medicinali e quelli conseguenti a segnalazioni di difetti e di reazioni avverse e quelli ispettivi
sull'osservanza delle norme di buona pratica di laboratorio (GLP) e di fabbricazione(GMP).
Le attività di consulenza sono di natura prettamente tecnico-scientifica e sono rivolte
al Ministero della Salute, all'Agenzia del Farmaco e per l'Agenzia europea di registrazione dei
13
farmaci (EMEA). Con i suoi esperti il Dipartimento del Farmaco esegue la valutazione dei
dossier registrativi per quanto attiene qualità, sicurezza d'uso ed efficacia dei medicinali in
relazione alle procedure centralizzate europee ed alle norme di mutuo riconoscimento; rilascia
l'autorizzazione delle sperimentazioni cliniche sull'uomo con farmaci di nuova istituzione e
terapie innovative e le autorizzazioni delle sperimentazioni animali12 .
Tra le attività istituzionali, Il Dipartimento del Farmaco provvede al coordinamento
del Segretariato della Farmacopea Ufficiale Italiana che, in quanto Ente deputato alla
definizione degli standard di qualità dei prodotti medicinali e delle sostanze usate nella loro
fabbricazione, è anche punto di riferimento nazionale per il Segretariato della Farmacopea
Europea. Il DdF partecipa con l'attività dei propri esperti ai lavori di organismi nazionali ed
internazionali, compresi quelli relativi ai piani di intervento e alle iniziative socio-sanitarie per
facilitare l'accesso a farmaci e alle terapie nei paesi del sud del mondo.
Attraverso i Progetti di Dipartimento uno degli obiettivi specifici sarà quello di
sviluppare, in accordo con gli organi istituzionali dell'ISS, con il Ministero della Salute, con
l'Agenzia del Farmaco e con le Autorità Sanitarie Regionali, attività di ricerca clinica su
terapie innovative e strategie terapeutiche a grande impatto di sanità pubblica. Questa attività
verrà svolta in collaborazione con gli altri Dipartimenti e Centri dell'ISS e con i più avanzati
centri di ricerca clinica e farmacologica nazionali (IRCCS, università, aziende sanitarie e
ospedali, società scientifiche, enti di ricerca pubblici e privati) e internazionali in modo da
creare reti clinico-terapeutiche e dipartimenti funzionali ai quali l'Istituto potrà fornire servizi
di supporto e coordinamento. Per sostenere questa attività, il Dipartimento si avvarrà di un
Comitato tecnico-scientifico di consulenza composto da esperti di diverse discipline cliniche e
farmacologiche.
Per incrementare la ricerca clinica nazionale pubblica il DdF si propone di potenziare
la ricerca clinico-farmacologica in Italia fin dalle fasi precoci di sviluppo di una nuova
molecola e di sviluppare piani di ricerca autonomi, non condizionati da logiche
esclusivamente di mercato.
Per raggiungere questi obiettivi il Dipartimento opererà attraverso il Reparto di
Ricerca Clinica e Farmacologia Sperimentale che lavorerà coordinandosi con gli altri gruppi
di lavoro.
Il reparto di Ricerca clinica e farmacologia sperimentale ha la finalità di sviluppare, in
collaborazione con gli altri dipartimenti e centri dell'ISS e con i più avanzati centri di ricerca
clinica e farmacologica nazionali ed internazionali, attività di ricerca clinica su terapie
14
innovative e strategie terapeutiche a grande impatto di sanità pubblica e di creare e sviluppare
reti clinico-terapeutiche e dipartimenti funzionali ai quali fornire servizi di supporto e di
coordinamento13.
Le attività di ricerca vertono :
progettazione di studi clinici multicentrici,
gestione delle fasi preliminari della ricerca;
coordinamento delle attività di monitoraggio;
gestione degli adempimenti relativi alla farmacovigilanza;
gestione del flusso dei dati e supporto per il data entry;
supporto per l'esecuzione di analisi intermedie e finali sui dati
Le attività di controllo comprendono:
gestione delle procedure relative al Quality Control e Quality Assurance degli
studi clinici;
sviluppo di progetti nazionali di formazione agli operatori coinvolti nelle
sperimentazioni cliniche dei farmaci;
supporto per l'applicazione degli standard internazionali per la sperimentazione
clinica.
2.2.2. ISS E PROCEDURE AUTORIZZATIVE NELLA SPERIMENTAZIONE DI FASE I
Le linee guida ICH-GCP, recepite dal Decreto Ministeriale 15 luglio 199714 e ribadite
dal Decreto Legislativo 211/20034, stabiliscono che nessun promotore o sponsor può
cominciare una sperimentazione clinica senza le opportune autorizzazioni dell’autorità
competente.
Nel caso di sperimentazioni cliniche di fase I, i cosiddetti studi orientati sul farmaco
che si eseguono su soggetti (volontari sani o, in oncologia, su ammalati privi di opzioni
terapeutiche), alla ricerca della dose massima tollerabile e della tossicità che limita l’ulteriore
aumento della dose15, il richiedente deve indirizzare la domanda di autorizzazione e la
documentazione previste dal Decreto del Presidente della Repubblica 439/200116 alla
Commissione per gli accertamenti dei prodotti di nuova istituzione operante presso l’Istituto
Superiore di Sanità; copia della domanda deve inoltre essere inviata al Ministero della Salute.
15
L’ISS provvede agli accertamenti preliminari su qualità, efficacia e sicurezza del
medicinale e ha facoltà di richiedere supplementi di documentazione, colloqui con esperti
designati dallo sponsor o di proporre controlli di qualità su campioni del prodotto di nuova
istituzione. Dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio, ipotizzabile sulla base dei
risultati sperimentali preclinici, l’ISS rilascia un parere sulla ricerca. L’ISS si pronuncia entro
60 giorni dall’acquisizione della domanda del richiedente; per prodotti farmaceutici proposti
per il trattamento di malattie a prognosi grave o infausta, per il trattamento delle malattie rare,
per farmaci innovativi o preparati con tecnologie innovative, i termini del rilascio del parere
sono ridotti a 30 giorni. In caso di richieste di modifiche in corso di sperimentazioni di fase I,
l’ISS comunica le proprie decisioni allo sponsor rispettivamente entro 30 e 15 giorni17.
2.3. LE STRUTTURE AUTORIZZATE
Le sperimentazioni cliniche (di qualsiasi fase) possono essere condotte negli ospedali
pubblici o in strutture private ad essi equiparati, nonché negli enti di ricerca, nelle università e
negli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) pubblici e privati18 19 20.
Le sperimentazioni di fase II, cioè gli studi clinici orientati ad uno stadio di malattia e
le sperimentazioni di fase III, cioè gli studi di efficacia del trattamento15, si possono svolgere
anche nelle strutture non ospedaliere delle Aziende Sanitarie Locali (ASL) purché tali
strutture siano ritenute idonee nella direzione sanitaria dell’ASL e conformi ai requisiti
minimi per l’esercizio delle attività sanitarie21. In tal caso è il Direttore Generale dell’ASL che
comunica al Ministero della Salute l’effettuazione della sperimentazione.
La sperimentazione clinica di fase I su volontari sani, nonché gli studi di
bioequivalenza e biodisponibilità, è consentita nelle strutture pubbliche o private riconosciute
idonee. L’idoneità è riconosciuta dall’ASL competente sul territorio a seguito di verifica
ispettiva (di regola ogni tre anni). Una volta riconosciuta l’idoneità della struttura privata, il
responsabile presenta domanda di riconoscimento al Ministero della Salute. I dati generali dei
centri privati riconosciuti dal Ministero sono consultabili pubblicamente sul sito
dell’Osservatorio.
Le sperimentazioni di fase III e IV, in funzione dell’importanza della patologia,
dell’intervento terapeutico e della dimensione campionaria, possono essere condotte anche
presso i medici di medicina generale e i pediatri che hanno fatto domanda all’ASL di
appartenenza e che sono stati ritenuti idonei. Esiste un registro apposito con tutti i medici
idonei iscritti, aggiornato semestralmente dall’ASL.
16
2.3.1 LE AZIENDE SANITARIE LOCALI E LA RICERCA
Le Aziende Sanitarie Locali (ASL), estrensicazione sul territorio del sistema sanitario
nazionale, vengono coinvolte a vari livelli nel complesso processo della sperimentazione
clinica. Anche le ASL non sede di università hanno il compito di sviluppare la ricerca, un tipo
di ricerca non fine a se stessa ma applicata alla clinica quale la sperimentazione di farmaci.
La ricerca biomedica e sanitaria rappresenta quindi una precisa finalità del sistema
sanitario nazionale e quindi delle sue strutture in quanto il rapporto che lega ricerca clinica ed
assistenza si esplicita secondo binari obbligati.
Nello specifico le ASL sono coinvolte per gli aspetti che riguardano il comitato etico,
lo sperimentatore, la struttura, il contratto con lo sponsor e la gestione dei farmaci.
Un aspetto da sottolineare è che solo i comitati etici di strutture pubbliche possono
approvare un protocollo di ricerca.
Ogni ASL e ogni Azienda Ospedaliera (AO) devono essere dotate di un solo comitato
etico.
Questa commissione è costituita con atto deliberativo presentando particolare
attenzione perché i componenti presentino qualifiche e esperienza per valutare gli studi in
esame secondo le normative vigenti
Il direttore sanitario dell’ASL o dell’AO o un suo delegato, è un componente ex
officio del comitato etico.
La struttura sanitaria inoltre garantisce la segreteria organizzativa e la presenza di
personale appartenente alla struttura stessa.
Lo sperimentatore è il medico responsabile dell’esecuzione della sperimentazione e
dell’integrità e della salute e benessere dei soggetti arruolati. L’organizzazione garantisce che,
in quanto suo dipendente, egli sia qualificato ad assumersi la responsabilità di un’adeguata
conduzione dello studio. Ha l’obbligo morale e legale di richiedere ad un soggetto il consenso
a partecipare ad uno studio clinico dopo aver fornito adeguate e corrette informazioni in
merito allo stesso. Questo concetto è stato espresso la prima volta nel 1949 dal Codice di
Norimberga e discende dalla sentenza emessa dal Tribunale Internazionale del processo di
Norimberga. L’organizzazione mondiale della sanità ha in seguito adottato questo principio
esplicitandolo nella dichiarazione di Helsinki che rappresenta il codice deontologico del
ricercatore. Le Norme di Buona Pratica Clinica (Good Clinical Practice) sanciscono l’obbligo
di esecuzione di tutti gli studi clinici secondo le linee guida indicate e l’organizzazione
17
sanitaria si fa garante che il consenso venga acquisito in forma scritta, datata e firmata dopo
esaustiva informazione in merito allo studio.
Lo sperimentatore opera inoltre in una struttura sanitaria, corrispondente alle aziende
sanitarie del SSN, individuata dal Ministero della Salute come sede idonea di
sperimentazione.
Il direttore generale della ASL stipula il contratto con il promotore della
sperimentazione in merito ad eventuali importi e alle modalità di retribuzione eventualmente
previste per la struttura sede di sperimentazione. L’entrata in vigore di tale contratto, in
genere stipulato entro 60 giorni dalla richiesta di autorizzazione del promotore dello studio
alla ASL, è comunque subordinata all’acquisizione del parere favorevole del Comitato Etico.
Nel contratto si va ad analizzare l’attività svolta dallo sperimentatore (quantificata in base ad
ogni paziente arruolato), la numerosità dei test diagnostici e/o delle pratiche sanitarie
eventualmente eseguiti al di fuori della normale pratica clinica, la attività del comitato etico
aziendale o interaziendale.
La gestione dei farmaci avviene in genere attraverso il servizio di farmacia
ospedaliera. Lo sponsor della sperimentazione, che in molti casi è la ditta produttrice, invia i
campioni al Servizio che provvederà al controllo della bolla per la corrispondenza di quanto
inviato, alla valutazione dell’integrità dei farmaci, il confezionamento e l’inoltro allo
sperimentatore dei prodotti farmaceutici e alla conservazione dei certificati di analisi del
farmaco e di tutta la registrazione relativa alla gestione dei campioni farmaceutici fino al
cinque anni dal termine della sperimentazione.
2.4 AGENZIA NAZIONALE DEL FARMACO
L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (www.agenziafarmaco.it) opera a tutela del
diritto alla salute garantito dall'articolo 32 della Costituzione per:
garantire l'unitarietà nazionale del sistema farmaceutico d'intesa con le Regioni,
facilitare l'accesso ai farmaci innovativi, ai farmaci orfani e per le malattie rare,
promuovere l'impiego sicuro ed appropriato dei medicinali,
favorire gli investimenti in ricerca e sviluppo nel settore farmaceutico in Italia,
rafforzare i rapporti con le Agenzie degli altri Paesi, con l'Agenzia europea per la
valutazione dei medicinali e con gli altri organismi internazionali.
18
L'AIFA è organismo di diritto pubblico che opera sulla base degli indirizzi e della
vigilanza del Ministero della Salute, in autonomia, trasparenza ed economicità, in raccordo
con le Regioni, l'Istituto Superiore di Sanità, gli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere
Scientifico, le Associazioni dei pazienti, i Medici e le Società Scientifiche, il mondo
produttivo e distributivo.
Istituita con la Finanziaria 2004, assolve a numerosi compiti:
riunisce competenze un tempo disperse a vari livelli e quindi unifica la problematica
del farmaco e coloro che se ne occupano. In particolare, comprende anche l'attività della
Commissione Unica del Farmaco, cioè l’organismo scientifico che ha cura di valutare i
farmaci proposti per la registrazione;
assicura un’informazione indipendente alla cittadinanza, in modo che tutta
l'informazione che riguarda il farmaco sia basata su solidi criteri scientifici e che quindi possa
prescindere dalla attività promozionale che le aziende fanno per sostenere il loro farmaco;
costituisce un fondo per le malattie rare;
attiverà gli strumenti di sicurezza sul farmaco con una vigilanza continua e
sistematica sugli effetti collaterali mediante la partecipazione di centri regionali di alta
specialità oltre che dei medici di medicina generale;
confronta i farmaci attualmente in uso con i farmaci che vengono proposti come
innovativi, rapportando il loro effetto clinico con quello dei medicinali già esistenti;
garantisce il controllo della sponsorizzazione da parte delle aziende farmaceutiche
dei congressi medici.
2.4.1 LE AREE DI INTERVENTO DELL'AGENZIA
Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC): l'AIFA autorizza la
commercializzazione dei farmaci con procedura nazionale o europea secondo criteri di
qualità, sicurezza ed efficacia previsti dalla normativa comunitaria
Farmacovigilanza: l'AIFA opera un monitoraggio continuo delle reazioni avverse e
del profilo di beneficio - rischio dei farmaci, attraverso la rete nazionale di Farmacovigilanza
che collega tutti i responsabili di farmacovigilanza delle ASL, delle Aziende Ospedaliere,
degli IRCSS, delle Regioni e delle Industrie Farmaceutiche; l'AIFA mantiene ed aggiorna il
data-base nazionale delle segnalazioni delle reazioni avverse e dei dati di consumo, che si
19
collega e si integra con la banca dati europea (EUDRA vigilance); promuove inoltre
programmi e studi di farmacovigilanza attiva di intesa con le Regioni e secondo piani di
formazione e ricerca con i Medici di medicina generale, i Pediatri di libera scelta, le società
scientifiche e le strutture universitarie
Sperimentazione Clinica: l'AIFA cura la applicazione delle direttive europee e
delle normative nazionali sulla Sperimentazione Clinica, favorisce la ricerca traslazionale,
promuove la rete informatica e culturale dei Comitati Etici locali, garantisce il funzionamento
dell'Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche (OsSC) per verificare il grado di
innovatività e le aree della ricerca pubblica e privata in Italia
Ispezioni: l'AIFA vigila e controlla le Officine di Produzione delle Aziende
farmaceutiche per garantire la qualità della produzione dei farmaci e delle materie prime
(GMP); verifica la applicazione delle leggi nazionali ed europee riguardanti la distribuzione,
la importazione, la esportazione e il corretto funzionamento delle procedure di allerta rapido e
di gestione delle emergenze; vigila e controlla l'applicazione delle norme di Buona Pratica
Clinica (GCP) nella conduzione delle Sperimentazioni Cliniche; assicura l'equivalenza del
sistema ispettivo italiano con quello dei paesi della Comunità Europea e nell'ambito degli
accordi di mutuo riconoscimento con il Canada e gli Stati Uniti
Informazione: l'AIFA fornisce una informazione pubblica e indipendente, al fine di
favorire un corretto uso dei farmaci, di orientare il processo delle scelte terapeutiche, di
promuovere l'appropriatezza delle prescrizioni, nonché l'aggiornamento degli operatori
sanitari attraverso le attività editoriali, lo svolgimento come provider di programmi di
formazione a distanza (FAD) e la gestione del proprio sito internet
Promozione della ricerca: l'AIFA promuove sperimentazioni cliniche no-profit di
tipo comparativo atte a dimostrare il valore terapeutico aggiunto dei nuovi farmaci rispetto a
quelli disponibili, utilizzando un fondo apposito istituito per norma (5% delle spese sostenute
dalle Aziende per le attività promozionali)
Governo della spesa farmaceutica: L'AIFA è responsabile del rispetto del tetto di
spesa farmaceutica programmato, attraverso meccanismi di ripiano automatico degli
sfondamenti, di revisione periodica del Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN) e di
negoziazione dei prezzi; tramite l'Osservatorio nazionale sull'impiego dei Medicinali
(OsMED), l'AIFA garantisce il monitoraggio e la congruenza della spesa e dei consumi a
livello nazionale, regionale e locale e trasmette mensilmente i dati alle singole Regioni
20
Amministrazione e funzionamento: l'AIFA assicura la efficienza e la trasparenza
di tutte le procedure amministrative attraverso un meccanismo verificabile di "tracking" di
ogni singola procedura.
2.4.2 LE COMMISSIONI CHE OPERANO PRESSO L'AIFA
L'autorevolezza e l'autonomia scientifica dell'AIFA è supportata dalla attività di 4
Commissioni tecnico-scientifiche composte da esperti di comprovata e documentata
esperienza nel settore:
Commissione Tecnico Scientifica (CTS): valuta ed esprime parere consultivo sulle
domande di registrazione nazionali e comunitarie e classifica i medicinali ai fini della
rimborsabilità; la CTS assorbe le funzioni già attribuite alla Commissione Unica del Farmaco
(CUF);
Comitato Prezzi e Rimborso (CPR): svolge la attività di negoziazione con le
Aziende farmaceutiche per la definizione del prezzo dei farmaci rimborsati dal SSN, secondo
tempi, modalità e procedure trasparenti fissati dalla delibera CIPE - 1° febbraio 2001;
Centro di collegamento Agenzia-Regioni: assicura una stretta collaborazione tra
AIFA e Regioni; in particolare, analizza l'andamento e i determinanti della spesa farmaceutica
a livello nazionale e regionale, raccorda i flussi informativi sui farmaci, promuove i generici e
definisce proposte per l'informazione e la pubblicità sui farmaci, la Farmacovigilanza e la
Sperimentazione clinica;
Commissione per la promozione della Ricerca e Sviluppo (R&S): promuove la
ricerca scientifica a carattere pubblico e traslazionale nei settori strategici dell'assistenza,
favorisce gli investimenti di soggetti privati sul territorio nazionale, propone criteri per il
riconoscimento di un premio di prezzo dei farmaci innovativi, promuove la integrazione dei
diversi organismi e dei differenti progetti di ricerca clinica a livello nazionale.
L'AIFA si avvale inoltre di una lista di esperti di documentata competenza per le
attività delle Sottocommissioni, dei Gruppi di Lavoro, per le funzioni di assessement delle
procedure registrative europee e per assicurare una presenza qualificata negli organismi
dell'Agenzia Europea dei Medicinali (AMA) e a livello internazionale.
Tra le attività che qualificano l'AIFA all'interno delle Agenzie Regolatorie europee
particolare attenzione riveste la promozione di una ricerca clinica non ai fini commerciali.
21
Attraverso differenti programmi, infatti, l'AIFA effettua non solo il monitoraggio e la
verifica sulla correttezza della sperimentazione clinica pubblica e privata e sull'attività di
promozione sui farmaci svolta dalle aziende farmaceutiche, ma coordina e supporta con
proprie risorse sia progetti di ricerca utili al Servizio Sanitario Nazionale sia programmi di
(in)formazione per gli operatori sanitari e i Comitati Etici locali.
Tali attività sono caratterizzate da un elevato rigore metodologico e dalla necessità di
trasparenza di processo nei confronti di tutti i cittadini, e sono finalizzate ad accertare che i
prodotti medicinali in fase di sviluppo siano sicuri per la popolazione ed efficaci nei confronti
delle patologie che devono contrastare22.
La promozione della ricerca indipendente è finalizzata a promuovere la produzione di
conoscenze in grado di fornire risposte in aree rilevanti dell'assistenza che sono di scarso
interesse commerciale e pertanto destinate a rimanere marginali.
Il processo di "revisione tra pari" che utilizza revisori esterni qualificati,
l'individuazione di due livelli di valutazione e l'utilizzo di criteri predefiniti, garantisce la
trasparenza della procedura e la selezione delle proposte di ricerca più adeguate per rilevanza
dei temi e qualità metodologica.
2.4.3 GLI STRUMENTI PER IL MONITORAGGIO
Gli Osservatori e le banche-dati sono gli strumenti essenziali con i quali l'AIFA
controlla ed analizza il consumo dei farmaci a livello nazionale, regionale e locale, opera il
monitoraggio delle sperimentazioni cliniche approvate dai comitati etici locali ed integra le
informazioni derivanti dalla rete nazionale di Farmacovigilanza.
•
Osservatorio Nazionale di Farmacovigilanza: Attraverso la rete nazionale di
farmacovigilanza raccoglie tutte le segnalazioni delle reazioni avverse e sorveglia sul profilo
di beneficio-rischio dei farmaci; si integra con la Banca dati europea EUDRA vigilance,
pubblica il rapporto annuale sulla Farmacovigilanza in Italia
•
Osservatorio Nazionale sull'Impiego dei Medicinali (OsMED): Attua il
monitoraggio di tutti i farmaci prescritti a carico del SSN e trasmette mensilmente dati alle
Regioni secondo indicatori predefiniti di consumo e di spesa; pubblica il rapporto annuale
sull'impiego dei medicinali in Italia
•
Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica (OsSC): assicura il
monitoraggio di tutte le sperimentazioni cliniche condotte in Italia e approvate dai Comitati
22
Etici locali; tale osservatorio, unico in Europa, è aperto e accessibile tutti; pubblica il rapporto
annuale sulla Sperimentazione Clinica in Italia.
2.5. L’OSSERVATORIO
NAZIONALE
SULLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
DEI
MEDICINALI
Il Ministero della Salute ha istituito nel 1998, tramite la Direzione Generale dei
Farmaci e dei Dispositivi Medici, l’Osservatorio Nazionale Sulla Sperimentazione Clinica dei
Medicinali (OsSC) (https://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it): è un sistema che prevede la
registrazione ed il controllo di tutti i flussi informativi che riguardano l’intero processo delle
sperimentazioni cliniche sui farmaci a livello nazionale, con la finalità di garantire la
sorveglianza epidemiologica sulla ricerca condotta in Italia.
Oggi l'Osservatorio è lo strumento che raccoglie tutte le informazioni e il workflow
documentale sulle sperimentazioni cliniche in atto in Italia direttamente via web dai
Promotori e dai Comitati Etici con il controllo centrale dell'Unità Sperimentazione e Ricerca
dell'AIFA.
L'Osservatorio Nazionale fornisce ai Comitati Etici locali il supporto informativo per
creare una rete culturale e operativa: infatti ogni Comitato Etico può avere, in tempo reale, la
percezione dello stato di avanzamento dei progetti di ricerca in cui è coinvolto, la possibilità
di dialogare e conoscere le decisioni degli altri Comitati su sperimentazioni condivise,
l'accesso ai risultati dei trials multicentrici a cui ha partecipato.
Per gli Sponsor, l'Osservatorio costituisce un mezzo rapido per contattare i Comitati
etici, è possibile sottoporre ai Comitati la versione elettronica dei protocolli sperimentali e
tutte le informazioni necessarie alla valutazione dei progetti di ricerca e conoscere in tempi
brevi le decisioni prese.
Il supporto informativo dell'Osservatorio è costituito dai registri informatizzati,
predisposti in modo da essere compilati e consultati per via telematica. I registri costituiscono
la banca dati delle sperimentazioni cliniche alla quale potranno accedere, ciascuno per quanto
di competenza, l'Agenzia Italiana del Farmaco, i Comitati Etici, gli Sponsor, le Regioni e le
Province autonome. Attualmente i registri informatizzati sono quattro:
Registro dei Comitati etici;
Registro dei giudizi di notorietà;
Registro delle sperimentazioni cliniche;
23
Registro dei centri privati.
Il sistema informativo dell'Osservatorio è caratterizzato da:
Massima affidabilità e tempestività del sistema e delle comunicazioni, compresa la
possibilità di evidenziazione automatica nel caso di inserimento di dati riguardanti procedure
difformi dalla normativa vigente;
Adozione di livelli di sicurezza sulle informazioni e sull'accesso al sistema, a
garanzia della riservatezza delle informazioni trattate;
Circolarità delle informazioni sulle sperimentazioni, limitatamente ai Comitati etici
coinvolti.
Obiettivi dell'Osservatorio sono:
agevolare il dialogo e la collaborazione tra tutti gli attori del settore (Agenzia
Italiana del Farmaco, comitati etici, amministrazioni, industria farmaceutica, associazioni
scientifiche);
modernizzare il sistema italiano di produzione di ricerca applicata nel settore
sanitario;
favorire l'uniformità e l'armonizzazione delle procedure autorizzative locali;
prevenire la duplicazione dei progetti di ricerca e favorire la collaborazione
nazionale ed internazionale;
fornire garanzie a cittadini e pazienti migliorando la trasparenza, la credibilità e
l'accesso alla ricerca clinica.
Le attività editoriali collegate all’osservatorio costituiscono il mezzo per la diffusione
dell’informazione della banca dati. Sono pubblicati un rapporto annuale e aggiornamenti
semestrali in italiano ed inglese, chiamati bollettini.
Sul sito internet dell’Osservatorio sono disponibili le pubblicazioni degli atti delle
attività di formazione svolte dal ministero, l’accesso alla normativa nazionale ed
internazionale e la consultazione delle maggiori riviste scientifiche.
L'Osservatorio si configura quindi come una proposta istituzionale innovativa a livello
europeo, concepita nell'ottica di armonizzare il difficile rapporto tra regole e cultura, e di
fornire al contempo risposte a fondamentali esigenze del sapere biomedico23.
24
L’OsSc è uno strumento per la verifica dell’applicazione delle norme di GCP: è
utilizzato anche a sostegno dell’attività degli ispettori GCP del Ministero della Salute e per
Infine, l’OsSc promuove e sostiene progetti specifici di ricerca.
In prospettiva l’Osservatorio sarà l’interfaccia italiana con la banca dati europea delle
sperimentazioni cliniche e raccoglierà tutte le reazioni avverse inattese verificatesi nel corso
delle sperimentazioni cliniche dei medicinali.
La banca dati delle reazioni avverse (SUSAR) sarà a disposizione dell’agenzia
Europea dei Medicinali(EMEA) degli stati membri e della commissione Europea.
Sono previsti due diversi livelli di accesso all’Osservatorio:
la parte pubblica in cui l’informazione è a disposizione di tutti i cittadini, per
esempio la parte riguardante la normativa sulle sperimentazioni.
la parte privata riservata agli utenti abilitati all’utilizzo dell’osservatorio, per esempio
il registro delle sperimentazioni, il registro delle delibazioni, a cui si accede con User ID e
Password.
Il registro delle sperimentazioni contiene i dati relativi ai trias clinici come: titolo, data
di attivazione e di inserimento del primo paziente di ciascun centro, data di chiusura del
centro, etc..e viene compilato dallo sponsor o promotore della sperimentazione. Il registro
delle delibazioni raccoglie i pareri espressi dai comitati etici e da costoro è compilato.
25
3. LO SPERIMENTATORE
Lo sperimentatore è definito come il medico o la persona che esercita una professione
riconosciuta nello Stato membro ai fini della ricerca in virtù delle conoscenze scientifiche e
dell’esperienza in materia di trattamento dei pazienti.
3.1. RESPONSABILITÀ DELLO SPERIMENTATORE
Lo sperimentatore è il responsabile della conduzione dello studio clinico presso un
centro di sperimentazione (Art. 1.34 GCP).
Secondo le GCP lo Sperimentatore deve possedere alcuni requisiti per poter essere
coinvolto in tale ruolo all’interno di una sperimentazione clinica:
deve essere qualificato per istruzione, formazione ed esperienza ad assumersi la
responsabilità di una adeguata conduzione dello studio, deve soddisfare tutti i requisiti
specificati dalle disposizioni normative applicabili e deve fornire la prova della sussistenza di
detti requisiti tramite un curriculum vitae aggiornato e/o altra documentazione;
deve essere pienamente a conoscenza dell’impiego appropriato del prodotto in
sperimentazione, come descritto nel protocollo, nel dossier per lo sperimentatore aggiornato,
nelle informazioni sul prodotto ed in altre fonti di informazione fornite dallo sponsor;
deve conoscere le GCP ed operare in accordo con le stesse e con le disposizioni
normative applicabili;
deve permettere il monitoraggio e la verifica da parte dello sponsor e l’ispezione
da parte delle autorità regolatorie competenti.
Essendo a contatto diretto con il soggetto/paziente, lo sperimentatore ha più di
chiunque altro il compito di vigilare sull’integrità personale dello stesso. Deve essere in grado
di riconoscere le variazioni clinicamente significative e prendere decisioni di tipo medico fino
a interrompere la terapia sperimentale, se necessario, per la sicurezza del paziente/soggetto.
Per questo motivo deve essere un medico qualificato e specializzato in quel campo
terapeutico e le sue competenze devono essere giudicate idonee sulla base del suo curriculum
vitae sia da parte del comitato etico sia da parte dello sponsor.
Se si fa assistere da collaboratori medici o da altri addetti sanitari, costoro devono
essere edotti sul protocollo, sulle regole GCP e sulle disposizioni normative in vigore.
26
È responsabile che il paziente abbia compreso quanto descritto nel testo di consenso
informato e deve essere in grado di offrire una terapia alternativa nel caso in cui costui decida
di rivedere la propri decisione di aderire allo studio anche una volta iniziata la terapia
sperimentale.
Deve attenersi scrupolosamente a quanto è descritto nel protocollo ameno che sia per
evitare pericoli immediati al paziente, in qual caso deve avvisare il comitato etico e lo
sponsor. In caso di eventi avversi vanno sempre segnalati, qualora si tratti di eventi avversi
seri la segnalazione, deve essere inviata non solo allo sponsor ma anche a comitato etico e alle
autorità competenti dando tutti i dettagli per descrivere il caso.
Annualmente lo sperimentatore deve fornire report della situazione dello studio al
comitato etico e, alla chiusura della sperimentazione deve inviare alla struttura di
appartenenza, al comitato etico e, se richiesto, alle autorità regolatorie, un riassunto dell’esito
dello studio.
3.2.LO SPERIMENTATORE E IL TEAM DI RICERCA
La maggior parte delle sperimentazioni sono oggi di carattere policentrico cioè gli
studi si svolgono in differenti sedi coinvolgendo più unità di ricerca (ospedali, istituti di
ricerca, cliniche private, etc…), a livello nazionale e/o a livello internazionale.
Questo per rispondere all’esigenza di reclutare un elevato numero di pazienti nelle
sperimentazioni al fine di stabilire se i benefici effetti di un trattamento siano statisticamente e
clinicamente significativi.
La possibilità di incorporare più velocemente nella pratica clinica terapie innovative e
proficue si traduce nella necessità di ridurre i tempi per arrivare alla conclusione dello studio.
D’altro canto, l’ampliarsi delle aree di reclutamento ha portato ad un sistema più macchinoso,
che necessita di un costante ed efficiente coordinamento.
La metodologia delle sperimentazioni cliniche è andata così trasformandosi
diventando sempre più complessa ma con l’indubbio vantaggio di garantire che, sebbene
condotti da più ricercatori, gli studi mantengano una solida conformità agli stessi dettagli
operativi.
Una prima standardizzazione delle procedure è stata raggiunta in seguito
all’introduzione a livello europeo, nel 1987, delle Good Clinical Practice (GCP)4 che
27
costituiscono un modello internazionale di etica e qualità scientifica da applicare per la
progettazione e la conduzione di studi di ricerca che coinvolgessero soggetti umani.
Sebbene contribuisca ad aumentare la complessità degli studi clinici, la legislazione è,
volta ad assicurare il rispetto dei diritti del paziente cosi come a evitare grossolani errori di
conduzione.
Il documento CPMP/ICH/135/1995 è stato integralmente recepito dalla normativa
nazionale col D.M. del 15 luglio 199714 e rappresenta il risultato della convergenza in sede
dell’International Conference of Harmonization (ICH) delle prassi di Buona Pratica Clinica
seguite dagli Stati Uniti dal Giappone e nei Paesi dell’Unione Europea. Da allora l’attività del
legislatore è continuata incessantemente e numerosi sono stati gli atti legislativi emanati a
livello europeo e nazionale miranti a codificare e regolamentare sempre più in dettaglio la
conduzione di uno studio clinico.
Il recente D.L. 211 del 24 giugno 20034 ha apportato sostanziali modifiche al modus
operandi in ambito di procedure di ricerca clinica imponendo, dal 1 gennaio 2004,
l’applicazione della Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 4 aprile
2001: “Ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli
Stati membri relative all’applicazione della Buona Pratica Clinica nell’esecuzione della
Sperimentazione Clinica di medicinali ad uso umano”.
L’imposizione di norme rigorose ha sicuramente recato beneficio: l’aderenza alle GCP
- per definizione - garantisce pubblicamente la tutela dei diritti e della sicurezza e del
benessere dei soggetti partecipanti allo studio in conformità con i principi stabiliti dalla
Dichiarazione di Helsinki nonché accuratezza e attendibilità dei risultati ottenuti dallo studio
clinico.
D’altro canto, ha imposto al ricercatore un continuo e costante aggiornamento sulla
normativa vigente.
Al di là dei progressi che la scienza di base e quella farmacologica hanno certamente
fatto e del loro ruolo importante nel raggiungimento di obiettivi fino a pochi decenni fa
considerati difficilmente raggiungibili, una parte non trascurabile del merito spetta proprio
alla metodologia della ricerca clinica che in oncologia, più che in altre branche della
medicina, ha influenzato il modo di pensare e di agire dei clinici inducendo quei
comportamenti, coerenti con le GCP abitualmente adottati nei trial clinici, anche nella pratica
clinica quotidiana.
28
Da qui il concetto per cui per riuscire ad erogare una buona assistenza è assolutamente
indispensabile che l’equipe sia preparata a fare della ricerca clinica. La ricerca quindi non è
più solo uno strumento per apportare miglioramenti nel sistema sanitario ma diventa mezzo di
crescita continuo per gli operatori: l’abitudine alla ricerca clinica fa sì che diventi regola di
tutti i giorni il confronto delle idee, la verifica critica dei risultati ottenuti, il dibattito sulle
regole e sulle metodologie diagnostiche e terapeutiche, in ultima analisi un modo di affrontare
i problemi clinici molto più razionale, più codificato e, alla fine di tutto, anche più economico
in quanto clinicamente più appropriato e sicuramente meno autoreferenziale24.
Certo questa modalità d’azione ha avuto come esito l’intensificazione dell’attività
dello sperimentatore provocando un enorme impatto sul suo carico di lavoro.
E’ sorta quindi l’esigenza di poter disporre di maggiori risorse economiche e umane,
mediante un team di collaboratori specificatamente preparati, con chiarezza di mansioni e
compiti.
In altre parole, la ricerca clinica richiede un approccio multidisciplinare25.
Ne consegue che il successo nella conduzione di un trial clinico è il risultato
dell’interazione tra differenti professionalità coinvolte: medici, infermieri, biostatistici,
farmacisti e data manager.
Lo sperimentatore quindi delega, pur rimanendo il responsabile ultimo dello studio
clinico, alcune attività ai suoi collaboratori: per esempio al Data Manager le pratiche di
richiesta autorizzazione al comitato etico, al medico referente l’acquisizione del consenso
informato, all’infermiere la gestione dei questionari di qualità di vita, al farmacista la
distruzione del farmaco etc. etc.
Quando lo studio viene condotto da un team di ricerca, lo sperimentatore responsabile
del gruppo può essere chiamato “Sperimentatore Principale” o PI (Principal Investigator).
29
4. IL COMITATO ETICO
Il Comitato Etico (C.E.) è una struttura indipendente (una commissione o un comitato
di revisione dell’istituzione, interaziendale, regionale, nazionale e sopranazionale) costituita
da differenti professionisti con la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza
e del benessere dei soggetti coinvolti in uno studi clinico e di fornire pubblica garanzia di tale
protezione. Tale struttura ha un ruolo centrale al fine di assicurare la liceità di una
sperimentazione,
l’accuratezza
del
protocollo
sperimentale
riguardo
il
disegno
dell’esperimento, l’idoneità degli sperimentatori, delle strutture, dei metodi e del materiale da
impiegare per ottenere e documentare il consenso informato dei partecipanti allo studio
clinico, la registrazione degli avventi avversi e, infine, le raccolta e la validità dei dati
ottenuti26 27.
Il comitato etico svolge i propri compiti ed opera in conformità alle norme di buona
pratica clinica 14 e secondo le modalità previste dal decreto legislativo n. 211 del 2003 4.
4.2. COMPOSIZIONE
Il recente decreto D.M.S. 12 maggio 200628 stabilisce l’organizzazione, la
composizione e funzionamento dei comitati etici.
La finalità è quella di garantire le qualifiche e l’esperienza necessarie alla valutazione
degli aspetti etici e scientifico-metodologici degli studi proposti. I componenti dei comitati
etici debbono avere una documentata conoscenza e/o esperienza nelle sperimentazioni
cliniche dei medicinali e nelle altre materie di competenza del comitato etico.
I comitati etici devono comprendere:
due clinici
un medici di medicina generale territoriale o un pediatra di libera scelta
un biostatistico
un farmacologo
un farmacista
il direttore sanitario o scientifico dell’istituzione sede della sperimentazione
un esperto di materia giuridica
un esperto di bioetica
30
un rappresentante del settore infermieristico
un rappresentante del volontariato per l’assistenza e/o associazionismo di tutela dei
pazienti.
L’indipendenza della sopra descritta commissione consultiva è requisito fondamentale
e imprescindibile. Essa è garantita da:
assenza di subordinazione gerarchica del comitato nei confronti della struttura ove
opera
assenza di rapporti gerarchici tra i diversi comitati etici
presenza di personale non dipendente dalla struttura dove opera il CE
mancanza di conflitti di interessi dei votanti rispetto alla sperimentazione proposta
mancanza di co-interesse di tipo economico tra i membri del comitato e le aziende
farmaceutiche.
Circa l’organizzazione, l’articolo 428 specifica che il comitato etico deve rendere
pubblicamente disponibili la propria composizione, il proprio regolamento, i tempi che
prevede per la valutazione delle sperimentazioni proposte fermo restando i tempi massimi
previsti dal decreto 2114 e gli oneri previsti a carico dei promotori della sperimentazione per
la valutazione della stessa.
4.3. I COMPITI DEL COMITATO ETICO
Tra le responsabilità del comitato etico è la valutazione dell’eticità di un protocollo di
ricerca.
L’articolo 6 della Direttiva Europea
4
stabilisce che il C.E. deve emettere il proprio
parere prima dell’inizio di qualsiasi sperimentazione clinica in merito alla quale è stato
interpellato.
I requisiti etici di uno studio sperimentale riguardano in primis:
la tutela dei soggetti che ricevono il trattamento sperimentale e la qualità di vita
globale del paziente, identificabile con il mantenimento della funzionalità fisica, del benessere
psicologico e delle relazioni sociali
il valore scientifico dello studio che deve proporre ipotesi sufficientemente valide
ad un disegno appropriato che ne giustifichi lo svolgimento e la probabilità di successo. Tale
31
valore si basa sulla presenza di un adeguato razionale scientifico e risponde ad una logica di
sviluppo consequenziale di ipotesi scientifiche fondate. Una volta verificato che l’ipotesi di
partenza sia solida e rigorosa, vanno garantite la validità interna data da una corretta
randomizzazione e da un follow-up confrontabile e la validità esterna garantita da criteri di
eleggibilità, selezione dei pazienti e appropriata educazione dello staff di ricerca29.
Nel caso di sperimentazioni monocentriche il Comitato Etico dispone di un termine di
60 giorni a decorrere dalla data di ricevimento della domanda di presentazione nella forma
prescritta, per comunicare allo stesso, al Ministero della Salute e all’autorità competente il
proprio parere motivato.
Nel caso di sperimentazioni multicentriche (condotte in Italia o in Italia e in altri
Paesi) il parere motivato sulla sperimentazione è espresso dal Comitato Etico della struttura
italiana a quale afferisce lo sperimentatore coordinatore per l’Italia, entro 30 giorni a
decorrere dalla data di ricevimento della domanda presentata dal promotore della
sperimentazione.
Tale
comitato
deve
darne
comunicazione
al
promotore
della
sperimentazione, agli altri comitati etici interessati e al Ministero della Salute.
I Comitati Etici interessati, su segnalazione diretta del Comitato Etico del centro
coordinatore, possono accettare o rifiutare detto parere del centro coordinatore, detto “Parere
Unico”, nei 30 giorni successivi all’acquisizione di tale documento30. Durante il periodo di
esame della domanda, il Comitato Etico del centro coordinatore può una sola volta chiedere
informazioni integrative al promotore della sperimentazione.
I comitati etici dei centri satelliti possono invece accettare o rifiutare in toto la
sperimentazione e chiedere modifiche al centro satellite del solo modulo di informazione per
il paziente e consenso informato.
32
Il flusso informativo tra comitati etici è descritto nel grafico seguente:
Per la valutazione dei protocolli di ricerca il Comitato Etico deve ricevere i suddetti
documenti:
protocollo di studio ed emendamenti
modulo di consenso informato scritto e modulo informativo per il paziente
dossier dello sperimentatore
disposizioni/informazioni disponibili sulla sicurezza
disposizioni/informazioni previste in materia di risarcimento o indennizzo in caso di
danno o decesso dei pazienti imputabile alla sperimentazione
33
assicurazioni o indennità a copertura della responsabilità dello sperimentatore e dello
sponsor
importi o altre eventuali modalità di retribuzione o risarcimento dei ricercatori e dei
soggetti della sperimentazione e gli elementi pertinenti del contratto tra lo sponsor e
il sito di sperimentazione.
qualsiasi altro documento ciascun comitato etico ritenga necessario per adempiere
alle proprie responsabilità
Particolare attenzione viene data al consenso informato che, come indicato dal
Comitato Nazionale di Bioetica, deve soddisfare quattro condizioni fondamentali:
la qualità dell’informazione
la comprensione dell’informazione
la libertà decisionale del paziente
la capacità decisionale del paziente
L’informazione dei soggetti partecipanti a protocolli clinici è fondamentale e si attua
attraverso un consenso libero, possibilmente scritto, ottenuto dopo un’informazione accurata.
Ogni soggetto deve poter dare e rifiutare il consenso ad una terapia medica e tanto più alla
partecipazione ad una sperimentazione clinica. Tale principio implica che il consenso possa
essere ritirato dal soggetto in ogni momento dello studio. Sperimentazioni cliniche difettose
per il grado di informazione offerto ai soggetti invitati a partecipare non possono essere
approvate, compresi i casi di pazienti oncologici terminali che, pur comprendendo la natura
sperimentale del trattamento, sperando comunque di trarne giovamento.
Ogni soggetto deve ottenere informazioni sufficienti, in termini adeguati, circa la
natura e lo scopo dello studio, i farmaci o le procedure terapeutiche utilizzate, gli esami clinici
e strumentali, i rischi che esso può comportare, il disagio che ne può derivare e soprattutto le
possibili alternative in modo tale che il soggetto sia messo nella condizione di esprimere un
giudizio autonomo circa la propria partecipazione, anche in presenza di benefici personali
limitati come, per esempio, una limitata probabilità di risposta.
Vige la regola che i soggetti coinvolti a qualunque titolo nella sperimentazione non
possono essere sottoposti ad indagini o terapie non necessarie per la loro patologia, se tali
indagini o terapie arrechino danno o sofferenza o espongano a dei rischi elevati 24.
34
Per quanto riguarda l’uso di un placebo, nel testo di un consenso informato è
necessario esplicitare l’indicazione della possibilità di un placebo.
Altri compiti del comitato etico sono la valutazione dei rapporti sull’avanzamento
della sperimentazione e gli eventi avversi. Sulla base infatti di eventuali eventi gravi
verificatisi in corso di sperimentazione o di un inadeguato avanzamento della
sperimentazione, il CE può rivedere il giudizio precedentemente espresso.
Il Comitato Etico deve inoltre dotarsi di un ufficio di segreteria tecnico-scientifica
qualificata: detta segreteria deve essere in possesso delle necessarie infrastrutture per
assicurare il collegamento con l’osservatorio, per l’inserimento nelle banche dati nazionale ed
europea dei seguenti dati:
domanda di autorizzazione dello sponsor
eventuali modifiche del protocollo
parere favorevole del comitato etico
dichiarazione di cessazione della sperimentazione
indicazione delle ispezioni effettuate sulla conformità alla buona pratica clinica
E’ importante che l’attività del comitato etico sia documentata attraverso il verbale
delle riunioni, deve inoltre operare secondo procedure operative scritte che devono descrivere
la frequenza delle riunioni, la frequenza delle revisioni periodiche, le regole per giudicare
eventuali emendamenti dei protocolli, la tipologia la frequenza e le modalità per le
comunicazioni dallo sperimentatore e dallo sponsor, il tipo di documentazione da conservare
per il periodo richiesto di tre anni.
35
5 LO SPONSOR
L’attuale normativa vigente in tema di sperimentazione clinica sui farmaci 14 prevede
che uno studio clinico possa avere come “Sponsor” ovvero “un individuo, una Società,
un’Istituzione, oppure un’organizzazione che, sotto la propria responsabilità, dà inizio,
gestisce e/o finanzia uno studio clinico”. Quindi, oltre all’Azienda farmaceutica, anche un
Ente o una Società Scientifica o lo Sperimentatore stesso possono fungere da Sponsor di una
sperimentazione clinica; la stessa normativa prevede infatti che lo Sperimentatore che dà
inizio e conduce, da solo o con altri, uno studio clinico e che sotto la propria responsabilità
somministra e distribuisce ai soggetti il prodotto sperimentale è uno Sperimentatore-Sponsor
e come tale deve assumersi anche tutti gli obblighi di uno Sponsor.
5.1 COMPITI DELLO SPONSOR
Secondo le GCP lo sponsor ha la responsabilità di adottare e mantenere sistemi di
assicurazione della qualità e di controllo di qualità per mezzo di Procedure Operative
Standard (SOP) scritte, al fine di garantire che le sperimentazioni siano condotte ed i dati
vengano prodotti, documentati (registrati) e riportati conformemente a quanto stabilito dal
protocollo, dalla GCP e dalle disposizioni normative applicabili. Il controllo di qualità deve
essere effettuato durante ogni fase della gestione dati al fine di garantire l’attendibilità e la
corretta elaborazione degli stessi. Lo sponsor ha la responsabilità di assicurare il rispetto degli
accordi sottoscritti con tutte le parti interessate, al fine di garantire l’accesso diretto in tutte le
sedi della sperimentazione ai dati/documenti originali ed ai rapporti dello studio, allo scopo di
consentire la funzione di monitoraggio e di verifica da parte dello sponsor stesso e l’ispezione
da parte delle autorità regolatorie nazionali ed estere.
I compiti dello sponsor vertono:
autorizzazioni e accordi
il farmaco sperimentale
la gestione di dati e documenti
assicurazione e controllo qualità: monitoraggio e ispezioni
la sicurezza
Prima di dare inizio ad uno studio clinico, lo sponsor deve espletare tutte le formalità
burocratiche inerenti la sperimentazione.
36
La richiesta di approvazione per l’inizio dello studio deve essere sottoposta all’attività
regolatoria, al Comitato Etico e con l’istituzione sanitaria presso la quale si svolge lo studio
devono stabilire gli obblighi reciproci relativi a aspetti finanziari e assicurativi, la
conservazione dei documenti e l’accettazione da parte dell’istituzione di attività di
monitoraggio e verifica anche da autorità regolatorie.
Lo sponsor deve garantire che siano disponibili sufficienti dati di sicurezza ed
efficacia ottenuti dagli studi non clinici e/o da sperimentazioni cliniche che possano sostenere
l’idoneità del prodotto alla somministrazione a soggetti umani. Qualora nuove e rilevanti
informazioni si rendano disponibili, lo sponsor deve provvedere ad aggiornare il dossier dello
sperimentatore (Investigator Brochure).
Il prodotto in sperimentazione deve essere prodotto e confezionato secondo le norme
di buona fabbricazione, opportunamente codificato ed etichettato. Le procedure che
riguardano la gestione, la conservazione, la distribuzione del prodotto in sperimentazione
devono essere scritte ed è compito dello sponsor assicurarsi che contengano le istruzioni a cui
lo sperimentatore e/o la sua istituzione si debbono attenere.
Lo sponsor deve accertarsi di conservare tutti i documenti essenziali per almeno due
anni dalla formale interruzione dello studio o per almeno due anni dopo l’ultima approvazione
di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.
Della durata di conservazione dei documenti dello studio, lo sponsor deve anche
informare lo sperimentatore, che deve, analogamente, provvedere a conservare i documenti
della sperimentazione presso il centro.
Se i dati della sperimentazione verranno registrati su supporto informatico e se lo
sponsor intende avvalersi di sistemi elettronici per l’elaborazione dei dati e/o sistemi di
inserimento a distanza per la gestione dei dati relativi alla sperimentazione, allora deve essere
in grado di garantire e documentare che il sistema elettronico per l’elaborazione dei dati sia
conforme ai requisiti di completezza, precisione, affidabilità prefissati. Questo si traduce in
una validazione del metodo utilizzato.
Per qualsiasi trasferimento di proprietà del dato, lo sponsor deve darne notifica alle
autorità competenti secondo eventuali disposizioni normative applicabili.
Responsabilità primaria dello sponsor è adottare e mantenere sistemi di assicurazione
della qualità. Tramite le cosiddette SOP, acronimo per Standard Operative Procedure, cioè
procedure operative standard scritte e controlli di qualità periodici (attività di monitoraggio e
37
di audit) va verificato che la sperimentazione e i dati da questa prodotti siano prodotti,
documentati e riportati conformemente al protocollo, alle regole di buona pratica clinica e
dalle disposizioni normative vigenti. Le finalità del monitoraggio di uno studio è verificare
che i diritti ed il benessere dei soggetti siano tutelati, verificare che la conduzione della
sperimentazione sia conforme a quanto stabilito dal protocollo, dalle GCP e dalla normativa
applicabile e che i dati riguardanti la sperimentazione siano completi e verificabili attraverso
documento originali.
Lo sponsor deve continuamente provvedere alla valutazione della sicurezza del
prodotto in sperimentazione, pertanto deve informare tempestivamente tutti gli sperimentatori,
le istituzioni, i comitati etici interessati ed eventualmente le attività regolatorie di tutte le
reazioni avverse serie ed inattese (Adverse Drug Reaction) tramite aggiornamenti e rapporti
periodici.
Qualora si dovesse scoprire qualcosa che potrebbe pregiudicare la sicurezza dei
pazienti o potrebbe avere risvolti negativi sulla conduzione della sperimentazione o indurre il
Comitato Etico a mutare la propria opinione favorevole riguardo alla continuazione della
sperimentazione, è compito dello sponsor darne informazione con tempestività.
Secondo i dati del V° Rapporto Nazionale sulla sperimentazione forniti
dall’Osservatorio del Ministero della Salute, indicano che il 73.7% degli studi condotti in
Italia hanno come sponsor l’Azienda Farmaceutica mentre il restante 26.3 % è coordinato da
172 Promotori indipendenti non a fini industriali: ASL, Aziende Ospedaliere, IRCCS,
università, etc..31.
5.2 LE SOCIETA’ SCIENTIFICHE
Il piano sanitario 2003/2005, approvato con DPR 23/05/2003, riconosce alle società
scientifiche il ruolo di garanti non solo della solidità delle basi scientifiche degli eventi
formativi, ma anche della qualità pedagogica e della loro efficacia e il ruolo di “organismi di
garanzia della aderenza della formazione agli standard europei ed internazionali”32.
Le società scientifiche hanno il prevalente scopo di promuovere il costante
aggiornamento degli associati e devono, quindi, svolgere attività finalizzate ad adeguare le
conoscenze professionali ed a migliorare le competenze e le abilità cliniche, tecniche e
manageriali e i comportamenti degli associati stessi al progresso scientifico e tecnologico con
38
l’obiettivo di garantire efficacia, appropriatezza, sicurezza ed efficacia alle prestazioni
sanitarie erogate.
Nel nostro sistema sanitario le società scientifiche sono chiamate a svolgere anche
attività di collaborazione con il Ministero della Salute, le Regioni e le istituzioni sanitarie
pubbliche per la elaborazione, diffusione e adozione delle linee guida e dei relativi percorsi
diagnostici-terapeutici e la promozione dell’innovazione e della qualità dell’assistenza.
Il Decreto ministeriale del 31 maggio 200433 ha decretato che le società scientifiche
per essere riconosciute dal Ministero della Sanità devono possedere alcuni requisiti:
rilevanza di carattere nazionale, con organizzazione presente in almeno 12 regioni,
anche mediante associazione con altre società o Associazione della stessa professione,
specialità o disciplina;
rappresentatività di almeno il 30% dei professionisti attivi nella specializzazione o
disciplina o specifica area o settore di esercizio professionale;
atto costitutivo e Statuto redatti per atto pubblico.
Le società scientifiche costituiscono il fulcro della medicina scientifica nel nostro
paese. Esse producono centinaia di riviste mediche, formazione, congressi nazionale ed
internazionali, e sono a loro volta associate alle società specialistiche internazionali di
riferimento.
Le società scientifiche associano più di un terzo dei medici italiani e costituiscono il
maggiore elemento associativo della medicina nel nostro paese. Offrono il più alto livello di
formazione, ricerca e promozione nel nostro Paese e promuovono il dibattito su temi e
argomenti di maggiore interesse per la medicina.
La direttiva europea del 20014 esprime un grande interesse nei confronti delle
sperimentazioni cliniche non commerciali ovvero eseguite dai ricercatori senza la
partecipazione dell’Industria Farmaceutica, poiché tali studi sono ritenuti di grande utilità per
pazienti.
In genere, gli studi clinici che possono fornire la maggiore messe di risultati riguardo a
nuovi farmaci e protocolli di trattamento, possono essere suddivisi in studi pilota e studi
randomizzati controllati.
Questi ultimi originano generalmente dai risultati ottenuti dagli studi pilota tesi alla
fattibilità e sicurezza dei nuovi protocolli. Lo studio spontaneo, invece, rappresenta una
39
tipologia di studio che abbraccia entrambi i precedenti essendo promosso dallo sperimentatore
o da una società scientifica senza fini di lucro e finanziato con i fondi della ricerca.
Infatti lo studio spontaneo non è finanziato dalle aziende farmaceutiche, a meno che il
sostegno economico e materiale alla conduzione dello studio stesso venga offerto a scopo
liberale e senza alcun diritto sui risultati della ricerca. I risultati infatti ottenuti dalla
sperimentazione non possono, nel casi di studi spontanei, essere di proprietà di un’azienda
farmaceutica.
Questi studi sono importanti perché possono correggere eventuali errori di sovrastima
dell’efficacia di nuovi farmaci o schemi di trattamento.
5.3 LE AZIENDE FARMACEUTICHE
Quando lo sponsor è un’azienda farmaceutica questa funge da promotore e
finanziatore della ricerca e il suo compito principale è quello di assistere e facilitare lo
sperimentatore nella conduzione dello studio.
L’Azienda Farmaceutica è stata, e spesso continua ad essere, una fonte
importantissima per finanziare la realizzazione di studi clinici finalizzati a mettere a punto
nuovi preparati.
Tuttavia, considerare l’azienda come un semplice erogatore di fondi è una visione
decisamente riduttiva e limitante del ruolo di queste istituzioni nell’evoluzione dello sviluppo
clinico di un farmaco. Le aziende hanno infatti contribuito allo sviluppo di una metodologia
della ricerca, finalizzata a rendere ineccepibile la qualità del dato raccolto e a garantire
l’attendibilità del risultato ottenuto. La qualità di una ricerca da una parte è strettamente
correlata agli aspetti scientifici di un piano di sviluppo clinico, dall’altra vi è una qualità
procedurale, legata alle modalità di pianificazione, gestione e valutazione dei risultati di uno
studio. E’ innegabile che una buona qualità dei contenuti di un piano di ricerca siano
direttamente proporzionali alla capacità dell’azienda di interagire con gli specialisti e le
società scientifiche di riferimento, il tutto nel rispetto delle indicazioni fornite dalle autorità
regolatorie.
40
APPENDICE
AGENZIA EUROPEA DEI MEDICAMENTI (EMEA)
Dal gennaio 1995 il Settore Farmaceutico Europeo é regolato da una Agenzia
Europea, Struttura operativa dell'European Medicines Evaluation Agency [EMEA] simile alla
Food & Drug Administration (F.D.A.) degli Stati Uniti.
Nessuna specialità medicinale può essere messa in commercio in uno Stato Membro
della Comunità Europea senza aver ottenuto un’autorizzazione da parte delle autorità
competenti di quello Stato, oppure, un’autorizzazione comunitaria ai sensi del Regolamento
2309/93/CEE.
Dal 1° gennaio 1995 è diventato operativo il nuovo sistema di autorizzazione dei
prodotti medicinali nell'area europea. Questo sistema è il frutto di molti anni di collaborazione
fra la Commissione, il Parlamento Europeo, il Comitato Economico e Sociale e le Autorità
Registrative Nazionali dell'Unione Europea [UE]. Il 14 giugno 1993 il Consiglio dei Ministri
dell'UE ha dato corso a tre Direttive basilari (93/39/EEC, 93/40/EEC, 93/41/EEC); inoltre, il
22 luglio 1993 lo stesso Consiglio ha formalizzato il Regolamento 2309/93/EEC.
Questi quattro documenti formano la base legale sia del nuovo sistema di autorizzazione dei
medicinali in ambito comunitario, sia dell'European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products (EMEA), la cui sede è stata posta a Londra a seguito della decisione presa il 29
ottobre 1993 da parte dei Capi di Stato e di Governo europei32.
I. I PRINCIPI INFORMATORI DELL'AGENZIA EUROPEA [EMEA]
Sul piano industriale, le normative comunitarie mirano a salvaguardare e potenziare le
condizioni di competitività dell'offerta in Europa che si caratterizza per un'alta qualità, ma che
deve trarre ampi vantaggi dal coordinamento e dal rilancio della ricerca scientifica. Gli
obiettivi di sostegno dell'industria farmaceutica europea sono perseguibili anche attraverso
l'armonizzazione delle procedure di autorizzazione.
Non possono, tuttavia, essere ignorate sia la dimensione sociale che riveste tutto il
settore farmaceutico, sia la necessità di assicurare il massimo di trasparenza delle procedure.
41
Al centro del problema vi sono, quindi, le esigenze del malato al cui beneficio deve essere
finalizzata la produzione farmaceutica. Sia i consumatori passivi (ossia, i pazienti) che i
consumatori attivi (ossia, i medici) sono avvantaggiati da un rapido ingresso nel mercato di
prodotti medicinali di alta qualità innovativa, garantita da una critica valutazione scientifica.
Una chiara informazione delle caratteristiche di qualità, efficacia e sicurezza é messa a
disposizione dei medici, dei farmacisti e dei pazienti attraverso illustrazioni uguali in tutta la
comunità.
Inoltre, la sorveglianza post-marketing é attuata da parte dell'Agenzia attraverso un
sistema
di
coordinamento
della
farmacovigilanza
dei
singoli
Stati
Membri.
Infine, il dialogo diretto tra l'industria farmaceutica e l'Agenzia rende più facile le procedure
di autorizzazione, in particolare nel pre-submission stage, durante il quale l'industria potrà
beneficiare di suggerimenti scientifici da parte dell'Agenzia.
II. FUNZIONI DELL'EMEA
L'Emea svolge funzioni relative a:
Valutazione scientifica dei Dossier di Registrazione per la Procedura Centralizzata :
deve garantire che i nuovi farmaci soddisfino i requisiti di “Quality, Safety ed Efficacy”
necessari per la registrazione
Arbitrato per le procedure decentralizzate
Elaborazione ed emanazione di Lineeguida e altri documenti determinanti per lo
sviluppo dei farmaci
Sorveglianza post-marketing attraverso un apposito organismo (Working Gruop on
Pharmacovigilance) e come componente della Rete di Farmacovigilanza Europea
Assunzione di decisioni in ordine alle sospensioni o ai ritiri, o alle modifiche da
apportare agli stampati di prodotti che pongano un rischio per la salute.
“Advice” preliminare sulla conduzione dei test pre-clinici e clinici
Considerazioni conclusive relative al ruolo dell'Italia
42
III. STRUTTURA DELL'EMEA
Come indicato nella Tabella I, l'European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products è composta: (a) dal Management Board, che è l'organo di governo dell'Agenzia ed
ha la responsabilità primaria sia per gli aspetti budgetari che per il coordinamento delle
attività nazionali degli Stati Membri; (b) dall'Executive Director, che é eletto dal Board come
il rappresentante legale dell'Agenzia; (c) dal Committee for Proprietary Medicinal Products
(CPMP) e dal Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP), incaricati di elaborare i
pareri dell'Agenzia sui problemi riguardanti la valutazione dei medicinali per uso umano e
veterinario, rispettivamente, avvalendosi di oltre 1.800 esperti proposti dai singoli Stati
Membri che si assumono la responsabilità nel garantirne la perfetta idoneità a ricoprire
l'incarico; (d) dal Permanent Secretariat, coordinato dall'Executive Director ed incaricato di
fornire assistenza tecnica ed amministrativa e costituito da uno staff di più di 200 persone .
Tabella I
Struttura
dell'Agenzia
Europea
per
i
Medicamenti
EMEA = European Medicines Evaluation Agency
L'Agenzia è composta:
dal Management Board, organo di governo dell'Agenzia con responsabilità
per gli aspetti normativi, tecnici e finanziari, e per il coordinamento delle
attività dei vari Stati Membri;
dall'Executive Director, eletto dal Management Board come rappresentante
legale dell'Agenzia;
dal Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) e dal Committee
for Veterinary Medicinal Products (CVMP), incaricati della valutazione dei
medicinali per uso umano e veterinario, con la cooperazione di oltre 1.600
esperti;
dal Permanent Secretariat, coordinato dall'Executive Director, ed incaricato
di fornire assistenza legale, tecnica ed amministrativa.
43
IV. LE PROCEDURE DI REGISTRAZIONE
Dal 1° gennaio 1995 le procedure previste sono:
1.la procedura nazionale;
2.le procedure comunitarie:
2a decentralizzata (o di mutuo riconoscimento)
2b centralizzata.
1. La procedura nazionale può essere usata per l'autorizzazione di farmaci a stretta
vocazione nazionale, per i quali non si desidera l'estensione dell'autorizzazione stessa al di
fuori dello Stato Membro in cui viene presentata la domanda.
2a . La procedura comunitaria decentrata nasce in sostituzione della vecchia procedura
multistato, è basata sul riconoscimento reciproco da parte dei diversi Stati Membri (SM) di
una prima autorizzazione nazionale e si attua mediante la successiva estensione
dell'autorizzazione dal primo Stato autorizzante agli altri.
In altre parole la procedura di mutuo riconoscimento è un processo regolatorio tramite
il quale gli Stati Membri riconoscono, entro 90 gg dal deposito della domanda, l’AIC
rilasciata da un primo Stato Membro detto Stato Membro di Riferimento (o RMS).
Presupposto fondamentale di tale processo è che la AIC sia rilasciata a seguito della
conclusione di una Procedura Nazionale di AIC nel Paese di Riferimento
La scelta di accedere al Mutuo Riconoscimento spetta all’Azienda/Sponsor e deve
essere effettuata all’atto della domanda.
Una AIC nazionale non può essere trasformata successivamente in un MR.
A differenza della AIC nazionale l’AIC che segue il MR ha tempi certi, assessment
scientifico approfondito e accesso all’EMEA in caso di controversie (Procedura di Arbitrato)
La procedura di Mutuo Riconoscimento mantiene inalterato il potere decisionale dei
singoli Stati, ma introduce il ruolo arbitrale dell'Agenzia, le cui decisioni acquistano un valore
vincolante per tutti gli Stati Membri. Pertanto, se l'Agenzia riconosce come valida la
44
opposizione di uno Stato ad una autorizzazione decentralizzata concessa dal primo Stato
autorizzante, l'autorizzazione stessa viene revocata nell'intera area comunitaria.
Delegati di tutti gli SM hanno costituito il “Mutual Recognition Facilitation Group”
(MRFG) attivo su tutti gli aspetti della procedura di Mutuo Riconoscimento.
2b. La procedura centralizzata nasce dalla vecchia procedura di concertazione, è basata
sull'acquisizione di una autorizzazione valida immediatamente per tutti gli Stati e fa
convergere tutto il potere decisionale sull'Agenzia europea. Le domande di autorizzazione
sono sottoposte direttamente all'Agenzia di Londra e, entro 210 giorni, alla conclusione
dell'iter di valutazione scientifica, le opinioni del Committee sono trasmesse all'industria, alla
Commissione ed ai vari Stati membri.
Per le specialità di uso umano, la procedura centralizzata é:
(a)obbligatoria per i farmaci derivati da alcuni procedimenti biotecnologici (tecnologie
del DNA ricombinante; espressione controllata di geni portatori di codici per proteine
biologicamente attive nei procarioti e negli eucarioti, comprese cellule trasformate di
mammiferi; metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali);
(b) facoltativa per i medicinali derivati da altri procedimenti biotecnologici o per i
medicinali ad alto contenuto innovativo tecnologico e/o terapeutico.
(c)dal 2004 è obbligatoria anche per i farmaci orfani e i farmaci oncologici.
La procedura centralizzata presenta tre vantaggi pratici:
1)immediata disponibilità per tutti i malati della Comunità delle specialità medicinali
di comprovate caratteristiche terapeutiche;
2)ottimale utilizzazione delle competenze specialistiche degli Esperti, evitando di far
esaminare da 15 gruppi quello che può essere valutato con estrema ponderazione da un solo
gruppo di Esperti ad alta ed indiscussa qualificazione internazionale;
3)garanzia a priori che le industrie richiedono la registrazione solo per farmaci a reale
ed ampiamente comprovato carattere innovativo.
45
V. GLI ESPERTI DEI COMITATI SCIENTIFICI ED IL CONFLITTO DI INTERESSI
La struttura centrale dell'Agenzia garantisce l'indipendenza scientifica e l'imparzialità
degli Esperti, evitando interferenze delle industrie interessate ed interventi delle
amministrazioni nazionali incompatibili con i compiti di valutazione assegnati.
Gli Esperti europei hanno una specifica formazione bio-medica, con specializzazioni
nelle varie discipline farmaco-tossicologiche, clinico-terapeutiche, diagnostiche, ecc.; essi
giocano un ruolo fondamentale nel programma tecnico-legislativo che riguarda la
registrazione dei farmaci nell'ambito europeo. La lista degli Esperti é pubblicata a cura
dell'EMEA e risulta consultabile in un libro che include un breve curriculum, con
l'indicazione sia delle competenze scientifiche che della "Dichiarazione di Interessi".
Purtroppo
in
fase
iniziale
non
sempre
pervengono
in
tempo
I Membri del Board, i Membri del CPMP e del CVMP, e gli Esperti non devono avere
nell'industria farmaceutica degli interessi economici o di altro tipo che possano infirmare la
loro imparzialità. In questo senso esistono degli interessi diretti che precludono stabilmente al
soggetto la possibilità di essere Membro od Esperto del CPMP/CVMP, mentre devono essere
dichiarati quegli interessi indiretti che, pur ritenendosi compatibili con la funzione di Membro
od Esperto del CPMP/CVMP, devono essere dichiarati pubblicamente dal soggetto. Tutti gli
interessi indiretti attinenti all'industria farmaceutica devono essere indicati in un registro
tenuto dall'Agenzia e di pubblica consultazione. Si ritiene, quindi, che il fattore in causa più
importante sia quello della "trasparenza", dando per scontato che un soggetto é "esperto" nel
settore dei medicamenti se con essi ha sperimentato, curato o, comunque, lavorato a
diversificati livelli.
Per quanto concerne la registrazione centralizzata, l'obbligo o la possibilità per le
industrie farmaceutiche di rivolgersi ad un solo organo giudicante europeo (l'EMEA), senza
dover sottostare ai giudizi delle singole Autorità nazionali, suscita in tutti i paesi molti
interrogativi “nazionalistici”. Come possono i singoli paesi reggere la competitività
dell'Agenzia Europea di Londra la cui autorizzazione é a basso costo, ad alta qualificazione
biomedica
e
subito
valida
per
tutti
e
quindici
gli
attuali
Stati
Membri?
A questa domanda molti Stati hanno dato una risposta attrezzandosi per favorire la
registrazione decentralizzata. Alcuni Stati membri della UE (Inghilterra, Francia, Portogallo,
Danimarca, ecc.) hanno infatti dato corso all'istituzione di una propria Agenzia nazionale, che
deve rispondere a criteri di alta credibilità dato che può essere impugnata da un altro Stato
46
membro, con intervento arbitrale dell'EMEA il cui verdetto potrebbe far revocare
l'autorizzazione, anche laddove ottenuta.
Questo implica, ed è interesse della comunità scientifica partecipare a pieno a questo
processo, che anche in Italia le tradizionali strutture Ministeriali evolvano assumendo funzioni
e strttura di “Agenzia” in modo da essere in grado di reggere la competitività dell'EMEA o
delle Agenzie europee "forti" che vantano anni di grande rinomanza (vedi Inghilterra) o che
sono dotate di consistenti organici specialistici (vedi Francia con 450 addetti).
VI. LA DICHIARAZIONE DI INTERESSI CON L'INDUSTRIA
L'articolo 54 del Regolamento 2309/93/EEC stabilisce che i Membri del Board, i
Membri del CPMP/CVMP e gli Esperti non devono avere con l'industria farmaceutica degli
interessi diretti che possano infirmare la loro imparzialità. Inoltre, tutti gli interessi indiretti
devono essere indicati in un registro tenuto dall'Agenzia e di pubblica consultazione.
Vi sono interessi diretti che precludono la possibilità di essere Membro dei Comitati di
valutazione: ad esempio l'aver fatto parte nei due anni precedenti del personale o di un organo
decisionale di un'industria farmaceutica, o l'avere interessi finanziari nel capitale
dell'industria;
che, nel momento della valutazione di uno specifico medicinale, precludono la
funzione di Esperto dei Comitati di valutazione: ad es., il far parte del personale o di organo
decisionale dell'industria che produce lo specifico prodotto da valutare, o l'avere interessi
finanziari nel capitale della suddetta industria.
Vi sono interessi indiretti che, pur ritenendosi compatibili con la funzione di Membro
dei Comitati di valutazione, devono essere dichiarati: ad es., il fatto che parenti stretti abbiano
interessi economici o professionali in un'industria farmaceutica, o il fatto che il soggetto, negli
otto anni antecedenti i due anni dalla cessazione, abbia fatto parte del personale o di uno
organo decisionale di un'industria farmaceutica;
che, pur ritenendosi compatibili con la funzione di Esperto dei Comitati di valutazione,
devono essere pubblicamente dichiarati: ad es., l'avere fatto nel quinquennio ricerche per
un'industria farmaceutica, o l'aver ricevuto dei finanziamenti a titolo personale o per
l'istituzione in cui opera da parte dell'industria farmaceutica, o l'avere parenti stretti con
interessi economici oppure professionali in un'industria farmaceutica.
47
VII. L'AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI ALLA LUCE DEL REGOLAMENTO 726/2004
La normativa pubblicata in Gazzetta Ufficiale dell’UE il 30 aprile 2004 (Regolamento
726/2004 e Direttiva 2004/27/CE)35 prevede, oltre al cambiamento del nome dell'Agenzia che
è mutato da EMEA a EMA (European Medicines Agency), quanto segue:
- Il processo registrativo, con l’estensione dell’obbligo di procedura centralizzata ai
medicinali orfani e a quelli contenenti un nuovo principio attivo per il cancro, l’AIDS, il
diabete e i disordini neurodegenerativi. A partire dal maggio 2008 è prevista la possibilità che
tale obbligo sia esteso ai farmaci con un nuovo principio attivo per le malattie virali, quelle
autoimmuni e le altre disfunzioni immunitarie. Il doppio canale registrativo rimarrebbe
disponibile, anche per tali patologie, per tutti i generici, indipendentemente dalla tipologia di
AIC del medicinale di riferimento.
- L’accesso ai farmaci con richiesta di commercializzazione entro tre anni dall’AIC,
pena la decadenza della stessa, tranne nei casi di circostanze eccezionali e per motivi di salute
pubblica.
- La copertura dei dati relativi alla R&S dei farmaci (test preclinici e sperimentazioni
cliniche), che è stata armonizzata a 8 anni. La protezione commerciale di tali dati viene invece
fissata a 10 anni, eventualmente estesa per un anno in caso di autorizzazione di nuove
indicazioni terapeutiche che abbiano evidenziato un significativo beneficio clinico in
relazione a terapie esistenti, e sempre di un anno in caso di switch da farmaco etico (ovvero
con obbligo di prescrizione) a farmaco da banco. Di fatto viene quindi prevista la possibilità,
da parte delle imprese – inizialmente esclusa per i farmaci a registrazione centralizzata
obbligatoria, ma successivamente estesa a tutti i medicinali – di accedere ai dati due anni
prima della scadenza della protezione commerciale, garantendo così il lancio del prodotto nel
giorno immediatamente successivo alla scadenza del brevetto (applicazione della clausola
Roche-Bolar del Waxman- HAtch Act statunitense, introdotto nel 1984).
- Un solo rinnovo dell’AIC dopo 5 anni (basato sulla valutazione del rapporto
rischio-benefici):
- Un rafforzamento del ruolo dell’Agenzia sull’attività di farmacovigilanza sia in
termini di raccolta delle informazioni che di coordinamento delle azioni dei Paesi Membri
- La costituzione da parte dell’Agenzia di una banca dati sui medicinali accessibile
al pubblico (contenente il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e
le informazioni riportate sull’etichettatura).
48
- La previsione che la commissione raccolga informazioni su come gli Stati nazionali
valutano il valore terapeutico aggiunto, analisi generalmente finalizzata alle decisioni in
merito alla rimborsabilità dei farmaci. Tale previsione, conseguenza di una sempre maggiore
attenzione della Commissione al tema dell’efficacia relativa, non dovrebbe portare
all’inclusione della stessa come criterio per la registrazione, che si baserà come sempre sul
rapporto rischio-benefici assoluto, ovvero senza un confronto con alternative terapeutiche
disponibili. Le informazioni raccolte potrebbero però essere utilizzate, anche se la normativa
non lo esplicita, per fornire un indirizzo di carattere generale e non vincolante agli Stati sul
tema della rimborsabilità, pur lasciando completa autonomia su tale ambito regolatorio.
- La definizione di “generico”, che di fatto include tutti i medicinali con la stessa
composizione quali-quantitativa di principi attivi e la stessa forma farmaceutica del
medicinale di riferimento. Non si specifica invece la denominazione, in considerazione delle
diverse tipologie di generici presenti sul mercato europeo: “unbranded”, commercializzati con
il solo nome del principio attivo (Regno Unito); “semi-branded”, con il nome del principio
attivo seguito dal nome dell’impresa titolare dell’AIC (Italia); “branded”, con un nome di
fantasia (Germania).
- La struttura organizzativa dell’EMA, i cui organi saranno:
1. il Consiglio di Amministrazione composto da un rappresentante per Paese
Membro e da due rappresentanti della Commissione e del Parlamento Europei,
da due rappresentanti delle Associazioni dei pazienti (con un conseguente
maggiore coinvolgimento indiretto degli stessi come richiesto dal G10), uno
dei medici e uno dei veterinari, con esclusione di ogni rappresentanza
dell’industria. I componenti non istituzionali saranno nominati dal Consiglio,
sulla base di un elenco stilato dalla Commissione in consultazione con il
Parlamento, mentre il mandato di tutti i componenti del CdA è triennale e
rinnovabile.
2. Il direttore esecutivo, nominato dal CdA su proposta della commissione, per 5
anni con incarico rinnovabile una sola volta;
3. Quattro comitati di supporto relativamente ai medicinali di uso umano,
veterinari, orfani, a base di piante. In particolare il comitato per i farmaci di
uso umano sarà formato da n membro nominato da ogni stato, con mandato di
tre anni rinnovabile36 37.
49
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